Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée PROTONIX sont indiqués pour:
Traitement à court terme de l'œsophagite érosive associée à la maladie gastro-œsophagienne du reflux (RGO)
PROTONIX est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de cinq ans et plus pour le traitement à court terme (jusqu'à 8 semaines) dans la guérison et le soulagement symptomatique de l'œsophagite érosive (EE). Pour les patients adultes qui n'ont pas guéri après 8 semaines de traitement, un cours supplémentaire de 8 semaines de PROTONIX peut être envisagé. La sécurité du traitement au-delà de 8 semaines chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
Entretien de la guérison de l'œsophagite érosive
PROTONIX est indiqué pour le maintien de la guérison de l'EE et la réduction des taux de rechute des symptômes de brûlures d'estomac de jour et de nuit chez les patients adultes atteints de RGO. Les études contrôlées ne se sont pas prolongées au-delà de 12 mois.
Conditions hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison
PROTONIX est indiqué pour le traitement à long terme des affections hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison.
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Calendrier de dosage recommandé
PROTONIX est fourni sous forme de granulés à libération retardée dans des paquets pour la préparation de suspensions orales ou sous forme de comprimés à libération retardée. Les doses recommandées sont décrites dans le tableau 1.
Tableau 1: Calendrier de dosage recommandé pour PROTONIX
Indication | Fréquence de dose |
Traitement à court terme de l'œsophagite érosive associée au RGO | |
Adultes | 40 mg Une fois par jour jusqu'à 8 semaines * |
Enfants (5 ans et plus) | |
≥ 15 kg à <40 kg | 20 mg Une fois par jour jusqu'à 8 semaines |
≥ 40 kg | 40 mg |
Maintien de la guérison de l'œsophagite érosive | |
Adultes | 40 mg une fois par jour *** |
Conditions hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison | |
Adultes | 40 mg Deux fois par jour ** |
* Pour les patients adultes qui n'ont pas guéri après 8 semaines de traitement, un cours supplémentaire de 8 semaines de PROTONIX peut être envisagé. ** Les schémas posologiques doivent être ajustés aux besoins individuels des patients et doivent se poursuivre aussi longtemps que cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu'à 240 mg par jour ont été administrées. *** Les études contrôlées ne se sont pas prolongées au-delà de 12 mois |
Instructions d'administration
Les instructions pour la méthode d'administration de chaque forme posologique sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Instructions d'administration
Formulation | Route | Instructions* |
Comprimés à libération retardée | Oral | Entièrement avalé, avec ou sans nourriture |
Pour la suspension buvable à libération retardée | Oral | Administré dans 1 cuillère à café de compote de pommes ou de jus de pomme environ 30 minutes avant un repas |
Pour la suspension buvable à libération retardée | Tube nasogastrique | Voir les instructions ci-dessous |
* Les patients doivent être avertis que les comprimés à libération retardée PROTONIX et PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée ne doivent pas être divisés, mâchés ou écrasés. |
Comprimés à libération retardée PROTONIX
Les comprimés à libération retardée PROTONIX doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac. Si les patients sont incapables d'avaler un comprimé à 40 mg, deux comprimés à 20 mg peuvent être pris. L'administration concomitante d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération retardée PROTONIX.
PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée
PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée ne doit être administré que 30 minutes avant un repas par administration orale dans du jus de pomme ou de la compote de pommes ou du tube nasogastrique dans du jus de pomme uniquement. Étant donné qu'un pH approprié est nécessaire pour la stabilité, n'administrez pas PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée dans des liquides autres que le jus de pomme ou des aliments autres que la compote de pommes.
Ne divisez pas le paquet de 40 mg PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée afin de créer une posologie de 20 mg pour les patients pédiatriques qui sont incapables de prendre la formulation du comprimé.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration orale dans Applesauce
- Ouvrez le paquet.
- Saupoudrer de granulés sur une cuillère à café de compote de pommes. N'UTILISEZ PAS D'AUTRES ALIMENTS, CROISEZ OU METTRE EN PLACE LES GRANULES
- Prendre moins de 10 minutes de préparation.
- Prenez des gorgées d'eau pour vous assurer que les granules sont lavés dans l'estomac. Répétez les gorgées d'eau si nécessaire.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration orale dans le jus de pomme
- Ouvrez le paquet.
- Videz les granulés dans une petite tasse ou cuillère à café contenant une cuillère à café de jus de pomme.
- Remuer pendant 5 secondes (les granules ne se dissolvent pas) et avaler immédiatement.
- Pour vous assurer que la dose entière est prise, rincez le récipient une ou deux fois avec du jus de pomme pour éliminer les granulés restants. Avalez immédiatement.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration du tube nasogastrique (NG) ou du tube de gastrostomie
Pour les patients qui ont un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie en place, PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée peut être administré comme suit:
- Retirez le piston du canon d'une seringue à pointe de cathéter de 2 onces (60 ml). Jetez le piston.
- Connectez l'embout du cathéter de la seringue à un tube de 16 français (ou plus).
- Tenez la seringue attachée au tube aussi haut que possible tout en donnant PROTONIX Pour une suspension buvable à libération retardée pour éviter toute flexion du tube.
- Videz le contenu de l'emballage dans le canon de la seringue.
- Ajouter 10 ml (2 cuillères à café) de jus de pomme et taper doucement et / ou secouer le canon de la seringue pour aider à rincer la seringue et le tube. Répétez au moins deux fois de plus en utilisant la même quantité de jus de pomme (10 ml ou 2 cuillères à café) à chaque fois. Aucun granulé ne doit rester dans la seringue.
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- PROTONIX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de la formulation ou à tout benzimidazole substitué. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure l'anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'œdème de Quincke, le bronchospasme, la néphrite interstitielle aiguë et l'urticaire.
- Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris PROTONIX, sont contre-indiqués chez les patients recevant des produits contenant de la rilpivirine.
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WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Presence Of Gastric Malignancy
In adults, symptomatic response to therapy with PROTONIX does not preclude the presence of gastric malignancy. Consider additional follow-up and diagnostic testing in adult patients who have a suboptimal response or an early symptomatic relapse after completing treatment with a PPI. In older patients, also consider an endoscopy.
Acute Interstitial Nephritis
Acute interstitial nephritis has been observed in patients taking PPIs including PROTONIX. Acute interstitial nephritis may occur at any point during PPI therapy and is generally attributed to an idiopathic hypersensitivity reaction. Discontinue PROTONIX if acute interstitial nephritis develops.
Clostridium Difficile-Associated Diarrhea
Published observational studies suggest that PPI therapy like PROTONIX may be associated with an increased risk of Clostridium difficile associated diarrhea, especially in hospitalized patients. This diagnosis should be considered for diarrhea that does not improve.
Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated.
Bone Fracture
Several published observational studies suggest that PPI therapy may be associated with an increased risk for osteoporosis-related fractures of the hip, wrist, or spine. The risk of fracture was increased in patients who received high-dose, defined as multiple daily doses, and longterm PPI therapy (a year or longer). Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated. Patients at risk for osteoporosis-related fractures should be managed according to established treatment guidelines.
Cutaneous And Systemic Lupus Erythematosus
Cutaneous lupus erythematosus (CLE) and systemic lupus erythematosus (SLE) have been reported in patients taking PPIs, including pantoprazole sodium. These events have occurred as both new onset and an exacerbation of existing autoimmune disease. The majority of PPIinduced lupus erythematous cases were CLE.
The most common form of CLE reported in patients treated with PPIs was subacute CLE (SCLE) and occurred within weeks to years after continuous drug therapy in patients ranging from infants to the elderly. Generally, histological findings were observed without organ involvement.
Systemic lupus erythematosus (SLE) is less commonly reported than CLE in patients receiving PPIs. PPI associated SLE is usually milder than non-drug induced SLE. Onset of SLE typically occurred within days to years after initiating treatment primarily in patients ranging from young adults to the elderly. The majority of patients presented with rash; however, arthralgia and cytopenia were also reported.
Avoid administration of PPIs for longer than medically indicated. If signs or symptoms consistent with CLE or SLE are noted in patients receiving PROTONIX, discontinue the drug and refer the patient to the appropriate specialist for evaluation. Most patients improve with discontinuation of the PPI alone in 4 to 12 weeks. Serological testing (e.g. ANA) may be positive and elevated serological test results may take longer to resolve than clinical manifestations.
Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Deficiency
Generally, daily treatment with any acid-suppressing medications over a long period of time (e.g., longer than 3 years) may lead to malabsorption of cyanocobalamin (Vitamin B-12) caused by hypo- or achlorhydria. Rare reports of cyanocobalamin deficiency occurring with acid-suppressing therapy have been reported in the literature. This diagnosis should be considered if clinical symptoms consistent with cyanocobalamin deficiency are observed.
Hypomagnesemia
Hypomagnesemia, symptomatic and asymptomatic, has been reported rarely in patients treated with PPIs for at least three months, in most cases after a year of therapy. Serious adverse events include tetany, arrhythmias, and seizures. In most patients, treatment of hypomagnesemia required magnesium replacement and discontinuation of the PPI.
For patients expected to be on prolonged treatment or who take PPIs with medications such as digoxin or drugs that may cause hypomagnesemia (e.g., diuretics), health care professionals may consider monitoring magnesium levels prior to initiation of PPI treatment and periodically.
Tumorigenicity
Due to the chronic nature of GERD, there may be a potential for prolonged administration of PROTONIX. In long-term rodent studies, pantoprazole was carcinogenic and caused rare types of gastrointestinal tumors. The relevance of these findings to tumor development in humans is unknown.
Interference With Urine Screen For THC
There have been reports of false positive urine screening tests for tetrahydrocannabinol (THC) in patients receiving PPIs, including PROTONIX.
Concomitant Use Of PROTONIX With Methotrexate
Literature suggests that concomitant use of PPIs with methotrexate (primarily at high dose; see methotrexate prescribing information) may elevate and prolong serum levels of methotrexate and/or its metabolite, possibly leading to methotrexate toxicities. In high-dose methotrexate administration, a temporary withdrawal of the PPI may be considered in some patients .
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Adverse Reactions
- Hypersensitivity Reactions
- Acute Interstitial Nephritis
- Clostridium difficile-Associated Diarrhea
- Bone Fracture
- Cutaneous and Systemic Lupus Erythematosus
- Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Deficiency
- Hypomagnesemia
Drug Interactions
Instruct patients to inform their healthcare provider of any other medications they are currently taking, including rilpivirine-containing products , high dose methotrexate and over-the-counter medications.
Pregnancy
Inform female patients of reproductive potential that PROTONIX may cause fetal harm and to inform their prescriber of a known or suspected pregnancy.
Administration
- Caution patients that PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension and PROTONIX Delayed-Release Tablets should not be split, crushed, or chewed.
- PROTONIX oral suspension packet is a fixed dose and cannot be divided to make a smaller dose.
- Tell patients that PROTONIX Delayed-Release Tablets should be swallowed whole, with or without food in the stomach.
- Let patients know that concomitant administration of antacids does not affect the absorption of PROTONIX Delayed-Release Tablets.
- Advise patients to take PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension approximately 30 minutes before a meal.
- Advise patients that PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension should only be administered in apple juice or applesauce, not in water, other liquids, or foods.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
In a 24-month carcinogenicity study, Sprague-Dawley rats were treated orally with pantoprazole doses of 0.5 to 200 mg/kg/day, about 0.1 to 40 times the exposure on a body surface area basis of a 50 kg person dosed with 40 mg/day. In the gastric fundus, treatment at 0.5 to 200 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors in a dose-related manner. In the forestomach, treatment with 50 and 200 mg/kg/day (about 10 and 40 times the recommended human dose on a body surface area basis) produced benign squamous cell papillomas and malignant squamous cell carcinomas. Rare gastrointestinal tumors associated with pantoprazole treatment included an adenocarcinoma of the duodenum with 50 mg/kg/day and benign polyps and adenocarcinomas of the gastric fundus with 200 mg/kg/day. In the liver, treatment at 0.5 to 200 mg/kg/day produced dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. In the thyroid gland, treatment with 200 mg/kg/day produced increased incidences of follicular cell adenomas and carcinomas for both male and female rats.
In a 24-month carcinogenicity study, Fischer 344 rats were treated orally with doses of 5 to 50 mg/kg/day of pantoprazole, approximately 1 to 10 times the recommended human dose based on body surface area. In the gastric fundus, treatment with 5 to 50 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors. Dose selection for this study may not have been adequate to comprehensively evaluate the carcinogenic potential of pantoprazole.
In a 24-month carcinogenicity study, B6C3F1 mice were treated orally with doses of 5 to 150 mg/kg/day of pantoprazole, 0.5 to 15 times the recommended human dose based on body surface area. In the liver, treatment with 150 mg/kg/day produced increased incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas in female mice. Treatment with 5 to 150 mg/kg/day also produced gastric-fundic ECL cell hyperplasia.
A 26-week p53 +/- transgenic mouse carcinogenicity study was not positive.
Pantoprazole was positive in the in vitro human lymphocyte chromosomal aberration assays, in one of two mouse micronucleus tests for clastogenic effects, and in the in vitro Chinese hamster ovarian cell/HGPRT forward mutation assay for mutagenic effects. Equivocal results were observed in the in vivo rat liver DNA covalent binding assay. Pantoprazole was negative in the in vitro Ames mutation assay, the in vitro unscheduled DNA synthesis (UDS) assay with rat hepatocytes, the in vitro AS52/GPT mammalian cell-forward gene mutation assay, the in vitro thymidine kinase mutation test with mouse lymphoma L5178Y cells, and the in vivo rat bone marrow cell chromosomal aberration assay.
There were no effects on fertility or reproductive performance when pantoprazole was given at oral doses up to 500 mg/kg/day in male rats (98 times the recommended human dose based on body surface area) and 450 mg/kg/day in female rats (88 times the recommended human dose based on body surface area).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category C
Reproduction studies have been performed in rats at oral pantoprazole doses up to 450 mg/kg/day (about 88 times the recommended human dose based on body surface area) and in rabbits at oral doses up to 40 mg/kg/day (about 16 times the recommended human dose based on body surface area) with administration of pantoprazole sodium during organogenesis in pregnant animals. The studies have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to pantoprazole.
A pre- and postnatal development toxicity study in rats with additional endpoints to evaluate the effect on bone development was performed with pantoprazole sodium. Oral pantoprazole doses of 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 3, and 6 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis) were administered to pregnant females from gestation day (GD) 6 through lactation day (LD) 21. On postnatal day (PND 4) through PND 21, the pups were administered oral doses at 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 2.3, and 3.2 times the exposure (AUC) in humans at a dose of 40 mg). There were no drug-related findings in maternal animals. During the preweaning dosing phase (PND 4 to 21) of the pups, there were increased mortality and/or moribundity and decreased body weight and body weight gain at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans receiving the 40 mg dose) and higher doses. On PND 21, decreased mean femur length and weight and changes in femur bone mass and geometry were observed in the offspring at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans at the 40 mg dose) and higher doses. The femur findings included lower total area, bone mineral content and density, periosteal and endosteal circumference, and cross-sectional moment of inertia. There were no microscopic changes in the distal femur, proximal tibia, or stifle joints. Changes in bone parameters were partially reversible following a recovery period, with findings on PND 70 limited to lower femur metaphysis cortical/subcortical bone mineral density in female pups at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans at the 40 mg dose) and higher doses.
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Advise pregnant women of the potential risk of fetal harm. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Nursing Mothers
Pantoprazole and its metabolites are excreted in the milk of rats. Pantoprazole excretion in human milk has been detected in a study of a single nursing mother after a single 40 mg oral dose of pantoprazole sodium. The clinical relevance of this finding is not known. Many drugs which are excreted in human milk have a potential for serious adverse reactions in nursing infants. Based on the potential for tumorigenicity shown for pantoprazole sodium in rodent carcinogenicity studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the benefit of the drug to the mother.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of PROTONIX for short-term treatment (up to eight weeks) of erosive esophagitis (EE) associated with GERD have been established in pediatric patients 1 year through 16 years of age. Effectiveness for EE has not been demonstrated in patients less than 1 year of age. In addition, for patients less than 5 years of age, there is no appropriate dosage strength in an age-appropriate formulation available. Therefore, PROTONIX is indicated for the short-term treatment of EE associated with GERD for patients 5 years and older. The safety and effectiveness of PROTONIX for pediatric uses other than EE have not been established.
1 Year Through 16 Years Of Age
Use of PROTONIX in pediatric patients 1 year through 16 years of age for short-term treatment (up to eight weeks) of EE associated with GERD is supported by: a) extrapolation of results from adequate and well-controlled studies that supported the approval of PROTONIX for treatment of EE associated with GERD in adults, and b) safety, effectiveness, and pharmacokinetic studies performed in pediatric patients.
Safety of PROTONIX in the treatment of EE associated with GERD in pediatric patients 1 through 16 years of age was evaluated in three multicenter, randomized, double-blind, parallel-treatment studies, involving 249 pediatric patients, including 8 with EE (4 patients ages 1 year to 5 years and 4 patients 5 years to 11 years). The children ages 1 year to 5 years with endoscopically diagnosed EE (defined as an endoscopic Hetzel-Dent score ≥ 2) were treated once daily for 8 weeks with one of two dose levels of PROTONIX (approximating 0.6 mg/kg or 1.2 mg/kg). All 4 of these patients with EE were healed (Hetzel-Dent score of 0 or 1) at 8 weeks. Because EE is uncommon in the pediatric population, predominantly pediatric patients with endoscopically-proven or symptomatic GERD were also included in these studies.
Patients were treated with a range of doses of PROTONIX once daily for 8 weeks. For safety findings see ADVERSE REACTIONS. Because these pediatric trials had no placebo, active comparator, or evidence of a dose response, the trials were inconclusive regarding the clinical benefit of PROTONIX for symptomatic GERD in the pediatric population. The effectiveness of PROTONIX for treating symptomatic GERD in pediatric patients has not been established.
Although the data from the clinical trials support use of PROTONIX for the short-term treatment of EE associated with GERD in pediatric patients 1 year through 5 years, there is no commercially available dosage formulation appropriate for patients less than 5 years of age.
In a population pharmacokinetic analysis, clearance values in the children 1 to 5 years old with endoscopically proven GERD had a median value of 2.4 L/h. Following a 1.2 mg/kg equivalent dose (15 mg for. 12.5 kg and 20 mg for > 12.5 to < 25 kg), the plasma concentrations of pantoprazole were highly variable and the median time to peak plasma concentration was 3 to 6 hours. The estimated AUC for patients 1 to 5 years old was 37% higher than for adults receiving a single 40 mg tablet, with a geometric mean AUC value of 6.8 μg•hr/mL.
Neonates To Less Than One Year Of Age
PROTONIX was not found to be effective in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, treatment-withdrawal study of 129 pediatric patients 1 through 11 months of age. Patients were enrolled if they had symptomatic GERD based on medical history and had not responded to non-pharmacologic interventions for GERD for two weeks. Patients received PROTONIX daily for four weeks in an open-label phase, then patients were randomized in equal proportion to receive PROTONIX treatment or placebo for the subsequent four weeks in a double-blind manner. Efficacy was assessed by observing the time from randomization to study discontinuation due to symptom worsening during the four-week treatment-withdrawal phase. There was no statistically significant difference between PROTONIX and placebo in the rate of discontinuation.
In this trial, the adverse reactions that were reported more commonly (difference of ≥ 4%) in the treated population compared to the placebo population were elevated CK, otitis media, rhinitis, and laryngitis.
In a population pharmacokinetic analysis, the systemic exposure was higher in patients less than 1 year of age with GERD compared to adults who received a single 40 mg dose (geometric mean AUC was 103% higher in preterm infants and neonates receiving single dose of 2.5 mg of PROTONIX, and 23% higher in infants 1 through 11 months of age receiving a single dose of approximately 1.2 mg/kg). In these patients, the apparent clearance (CL/F) increased with age (median clearance: 0.6 L/hr, range: 0.03 to 3.2 L/hr).
These doses resulted in pharmacodynamic effects on gastric but not esophageal pH. Following once daily dosing of 2.5 mg of PROTONIX in preterm infants and neonates, there was an increase in the mean gastric pH (from 4.3 at baseline to 5.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 60% at baseline to 80% at steady-state). Following once daily dosing of approximately 1.2 mg/kg of PROTONIX in infants 1 through 11 months of age, there was an increase in the mean gastric pH (from 3.1 at baseline to 4.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 32% at baseline to 60% at steady-state). However, no significant changes were observed in mean intraesophageal pH or % time that esophageal pH was < 4 in either age group.
Because PROTONIX was not shown to be effective in the randomized, placebo-controlled study in this age group, the use of PROTONIX for treatment of symptomatic GERD in infants less than 1 year of age is not indicated.
Animal Toxicity Data
In a pre- and post-natal development study in rats, the pups were administered oral doses of pantoprazole at 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 2.3, and 3.2 times the exposure (AUC) in children aged 6 to 11 years at a dose of 40 mg) on postnatal day (PND 4) through PND 21, in addition to lactational exposure through milk. On PND 21, decreased mean femur length and weight and changes in femur bone mass and geometry were observed in the offspring at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in children aged 6 to 11 years at the 40 mg dose) and higher doses. Changes in bone parameters were partially reversible following a recovery period.
Geriatric Use
In short-term US clinical trials, erosive esophagitis healing rates in the 107 elderly patients (≥ 65 years old) treated with PROTONIX were similar to those found in patients under the age of 65. The incidence rates of adverse reactions and laboratory abnormalities in patients aged 65 years and older were similar to those associated with patients younger than 65 years of age.
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Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Néphrite interstitielle aiguë
- Clostridium difficile-Diarrhée associée
- Fracture osseuse
- Lupus érythémateux cutané et systémique
- Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
- Hypomagnésémie
Expérience des essais cliniques
Les profils d'effets indésirables de PROTONIX (pantoprazole sodique) pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée PROTONIX (pantoprazole sodique) sont similaires.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Adultes
L'innocuité dans neuf essais cliniques comparatifs randomisés aux États-Unis chez des patients atteints de RGO comprenait 1 473 patients sous PROTONIX oral (20 mg ou 40 mg), 299 patients sous H2-antagoniste des récepteurs, 46 patients sous un autre PPI et 82 patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont répertoriés dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables signalés dans les essais cliniques de patients adultes atteints de RGO à une fréquence> 2%
PROTONIX (n = 1473) % | Comparateurs (n = 345) % | Placebo (n = 82) % | |
Maux de tête | 12.2 | 12.8 | 8.5 |
Diarrhée | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
Nausées | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
Douleur abdominale | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
Vomissements | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
Flatulence | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
Vertiges | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
Arthralgie | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
Les effets indésirables supplémentaires signalés pour PROTONIX dans les essais cliniques avec une fréquence ≤ 2% sont répertoriés ci-dessous par système corporel :
Corps dans son ensemble : réaction allergique, pyrexie, réaction de photosensibilité, œdème facial
Gastro-intestinal: constipation, bouche sèche, hépatite
Hématologique: leucopénie, thrombocytopénie
Métabolique / Nutritionnel: CK élevée (créatine kinase), œdème généralisé, triglycérides élevés, enzymes hépatiques élevées
Musculo-squelettique: myalgie
Nerveux: dépression, vertige
Peau et appendices: urticaire, éruption cutanée, prurit
Sens spéciaux: vision floue
Patients pédiatriques
La sécurité de PROTONIX dans le traitement de l'œsophagite érosive (EE) associée au RGO a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans dans trois essais cliniques. Les essais de sécurité ont impliqué des patients pédiatriques atteints d'EE; cependant, comme l'EE est rare dans la population pédiatrique, 249 patients pédiatriques atteints de RGO endoscopique ou symptomatique ont également été évalués. Tous les effets indésirables chez l'adulte de PROTONIX sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques. Chez les patients âgés de 1 an à 16 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 4%) comprennent: URI, maux de tête, fièvre, diarrhée, vomissements, éruption cutanée et douleurs abdominales.
Pour des informations de sécurité chez les patients de moins d'un an, voir Utilisation dans des populations spécifiques Les effets indésirables supplémentaires signalés pour PROTONIX chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques avec une fréquence ≤ 4% sont répertoriés ci-dessous par système corporel:.
Corps dans son ensemble : réaction allergique, œdème facial
Gastro-intestinal: constipation, flatulences, nausées
Métabolique / Nutritionnel: triglycérides élevés, enzymes hépatiques élevées, CK élevée (créatine kinase)
Musculo-squelettique: arthralgie, myalgie
Nerveux: étourdissements, vertiges
Peau et appendices: urticaire
Les effets indésirables suivants observés chez l'adulte dans les essais cliniques n'ont pas été rapportés chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques, mais sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques: réaction de photosensibilité, bouche sèche, hépatite, thrombocytopénie, œdème généralisé, dépression, prurit, leucopénie et vision trouble.
Syndrome de Zollinger-Ellison
Dans les études cliniques sur le syndrome de Zollinger-Ellison, les effets indésirables rapportés chez 35 patients prenant PROTONIX 80 mg / jour à 240 mg / jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans étaient similaires à ceux rapportés chez les patients adultes atteints de RGO
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de PROTONIX. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Ces effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par système corporel:
Troubles généraux et conditions administratives: asthénie, fatigue, malaise
Hématologique: pancytopénie, agranulocytose
Troubles hépatobiliaires: lésions hépatocellulaires entraînant une jaunisse et une insuffisance hépatique
Troubles du système immunitaire: anaphylaxie (y compris choc anaphylactique), lupus érythémateux disséminé
Infections et infestations: Clostridium difficile diarrhée associée
Enquêtes: changements de poids
Métabolisme et troubles nutritionnels: hyponatrémie, hypomagnésémie
Troubles musculo-squelettiques: rhabdomyolyse, fracture osseuse
Nerveux: ageusie, dysgueusie
Troubles psychiatriques: hallucinations, confusion, insomnie, somnolence
Troubles rénaux et urinaires: néphrite interstitielle
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: réactions dermatologiques sévères (certaines mortelles), y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (RTE, certaines mortelles), œdème de Quincke (œdème de Quincke) et lupus érythémateux cutané
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L'expérience chez les patients prenant des doses très élevées de PROTONIX (supérieures à 240 mg) est limitée. Les rapports spontanés de surdosage post-commercialisation se situent généralement dans le profil de sécurité connu de PROTONIX
Le pantoprazole n'est pas éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Des doses orales uniques de pantoprazole à 709 mg / kg, 798 mg / kg et 887 mg / kg étaient mortelles pour les souris, les rats et les chiens, respectivement. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient l'hypoactivité, l'ataxie, la position assise voûtée, le glissement des membres, la position latérale, la ségrégation, l'absence de réflexe auditif et les tremblements.
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PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée, Il a été démontré que 40 mg sont comparables aux comprimés à libération retardée PROTONIX pour supprimer le MAO stimulé par la pentagastrine chez les patients (n = 49) avec GERD et une histoire d'EE. Dans ce multicentre, étude de croisement pharmacodynamique, une dose orale de 40 mg de PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée administrée dans une cuillère à café de compote de pommes a été comparée à une dose orale de 40 mg de comprimés à libération retardée PROTONIX après l'administration de chaque formulation une fois par jour pendant 7 jours. Les deux médicaments ont été administrés trente minutes avant le petit déjeuner. La pentagastrine stimulée (MAO) a été évaluée de l'heure 23 à 24 à l'état d'équilibre.
Activité antisécrétoire
Dans des conditions de stimulation de l'acide maximal utilisant la pentagastrine, une diminution dose-dépendante du débit d'acide gastrique se produit après une dose unique de par voie orale (20-80 mg) ou une dose unique de pantoprazole intraveineux (20-120 mg) chez des sujets sains. Le pantoprazole administré une fois par jour entraîne une inhibition croissante de la sécrétion d'acide gastrique. Après la dose orale initiale de 40 mg de pantoprazole, une inhibition moyenne de 51% a été atteinte en 2,5 heures. Avec une posologie une fois par jour pendant 7 jours, l'inhibition moyenne a été augmentée à 85%. Pantoprazole a supprimé la sécrétion d'acide de plus de 95% dans la moitié des sujets. La sécrétion d'acide était revenue à la normale dans la semaine suivant la dernière dose de pantoprazole; il n'y avait aucune preuve d'hypersécrétion de rebond.
Dans une série d'études dose-réponse, le pantoprazole, à des doses orales allant de 20 à 120 mg, a provoqué une augmentation liée à la dose du pH gastrique basal médian et du pourcentage du pH gastrique temporel était> 3 et> 4. Le traitement par 40 mg de pantoprazole a entraîné des augmentations significativement plus importantes du pH gastrique que la dose de 20 mg. Des doses supérieures à 40 mg (60, 80, 120 mg) n'ont pas entraîné d'augmentation significative supplémentaire du pH gastrique médian. Les effets du pantoprazole sur le pH médian d'une étude croisée en double aveugle sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Effet des doses quotidiennes uniques de pantoprazole oral sur le pH intragastrique
Temps | pH médian au jour 7 | |||
Placebo | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
8 h. - 8 h. (24 heures) | 1.3 | 2,9 * | 3,8 * # | 3,9 * # |
8 h. - 22 h. (Jour) | 1.6 | 3.2 * | 4.4 * # | 4,8 * # |
22 h. - 8 h. (Heure de nuit) | 1.2 | 2.1 * | 3.0 * | 2,6 * |
* Significativement différent du placebo # Significativement différent de 20 mg |
Effets de la gastrine sérique
Les taux de gastrine sérique de jeûne ont été évalués dans deux études en double aveugle sur la cicatrisation aiguë de l'œsophagite érosive (EE) dans lesquelles 682 patients atteints de reflux gastro-œsophagien (RGO) ont reçu 10, 20 ou 40 mg de PROTONIX pendant 8 semaines maximum. À 4 semaines de traitement, il y a eu une augmentation des taux moyens de gastrine de 7%, 35% et 72% par rapport aux valeurs de prétraitement dans les groupes de traitement de 10, 20 et 40 mg, respectivement. Une augmentation similaire des taux sériques de gastrine a été notée lors de la visite de 8 semaines avec des augmentations moyennes de 3%, 26% et 84% pour les trois groupes de doses de pantoprazole. Les taux de gastrine sérique médiane sont restés dans les limites normales pendant le traitement d'entretien avec les comprimés à libération retardée PROTONIX.
Dans des études internationales à long terme impliquant plus de 800 patients, une augmentation moyenne de 2 à 3 fois par rapport au taux de gastrine sérique à jeun avant traitement a été observée au cours des premiers mois de traitement par le pantoprazole à des doses de 40 mg par jour au cours des études d'entretien du RGO et de 40 mg ou plus par jour chez les patients atteints de RGO réfractaire. Gastrine sérique à jeûne les niveaux sont généralement restés à environ 2 à 3 fois la ligne de base pendant jusqu'à 4 ans de suivi périodique dans les essais cliniques.
Après un traitement à court terme avec PROTONIX, les taux élevés de gastrine reviennent à la normale d'au moins 3 mois.
Effets cellulaires de type entérochromaffine (ECL)
Chez 39 patients traités par pantoprazole oral de 40 mg à 240 mg par jour (majorité recevant 40 mg à 80 mg) pendant une période allant jusqu'à 5 ans, il y a eu une augmentation modérée de la densité des cellules ECL, à partir de la première année d'utilisation, qui est apparue au plateau après 4 ans.
Dans une étude non clinique chez des rats Sprague-Dawley, l'exposition à vie (24 mois) au pantoprazole à des doses de 0,5 à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation liée à la dose de la prolifération des cellules ECL gastriques et des tumeurs gastriques neuroendocrines (NE). Les tumeurs gastriques des cellules NE chez le rat peuvent résulter d'une élévation chronique des concentrations sériques de gastrine. La forte densité de cellules ECL dans l'estomac du rat rend cette espèce très sensible aux effets prolifératifs des concentrations élevées de gastrine produites par les IPP. Cependant, aucune élévation de la gastrine sérique n'a été observée après l'administration de pantoprazole à une dose de 0,5 mg / kg / jour. Dans une étude distincte, une tumeur gastrique des cellules NE sans modifications prolifératives concomitantes des cellules ECL a été observée chez 1 rat femelle après 12 mois d'administration de pantoprazole à 5 mg / kg / jour et une récupération hors dose de 9 mois.
Effets endocriniens
Dans une étude de pharmacologie clinique, PROTONIX 40 mg administrés une fois par jour pendant 2 semaines n'ont eu aucun effet sur les niveaux des hormones suivantes: cortisol, testostérone, triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), hormone stimulant la thyroïde, protéine liant la thyronine, hormone parathyroïdienne, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, prolactine et hormone de croissance.
Dans une étude d'un an sur des patients atteints de RGO traités par PROTONIX 40 mg ou 20 mg, il n'y a eu aucun changement par rapport à la valeur initiale des niveaux globaux de T3, T4, et TSH .
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Les comprimés à libération retardée PROTONIX sont préparés sous forme de comprimés à enrobage entérique de sorte que l'absorption du pantoprazole ne commence qu'après que le comprimé a quitté l'estomac. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration sérique (ASC) augmentent d'une manière proportionnelle aux doses orales et intraveineuses de 10 mg à 80 mg. Le pantoprazole ne s'accumule pas et sa pharmacocinétique n'est pas modifiée avec plusieurs doses quotidiennes. Après administration orale ou intraveineuse, la concentration sérique de pantoprazole diminue de façon biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ une heure.
Dans les métaboliseurs extensifs dont la fonction hépatique est normale, recevoir une dose orale du comprimé de pantoprazole à enrobage entérique de 40 mg, la concentration maximale (Cmax) est de 2,5 μg / ml; le temps d'atteindre la concentration maximale (tmax) est de 2,5 h, et la surface totale moyenne sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle (AUC) est de 4,8 μg • h / ml (plage de 1,4 à 13,3 μg • h / ml). Après administration intraveineuse de pantoprazole à des métaboliseurs extensifs, sa clairance totale est de 7,6 à 14,0 L / h et son volume de distribution apparent est de 11,0 à 23,6 L
Une dose orale unique de PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée, 40 mg, s'est révélé bioéquivalent lorsqu'il est administré à des sujets sains (N = 22) comme des granules saupoudrés sur une cuillère à café de compote de pommes, sous forme de granulés mélangés avec du jus de pomme, ou mélangé avec du jus de pomme suivi d'une administration à travers un tube nasogastrique. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques d'une étude croisée chez des sujets sains sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres de pharmacocinétique (moyenne ± ET) de PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée à 40 mg
Paramètres pharmacocinétiques | Granulés dans Applesauce | Granulés dans du jus de pomme | Granulés dans le tube nasogastrique |
AUC (μg • h / mL) | 4,0 ± 1,5 | 4,0 ± 1,5 | 4,1 ± 1,7 |
Cmax (μg / mL) | 2,0 ± 0,7 | 1,9 ± 0,5 | 2,2 ± 0,7 |
Tmax (h)a | 2.0 | 2.5 | 2.0 |
a Les valeurs médianes sont rapportées pour Tmax. |
Absorption
Après administration d'une ou de plusieurs doses orales de 40 mg de comprimés à libération retardée PROTONIX, la concentration plasmatique maximale de pantoprazole a été atteinte en environ 2,5 heures et la Cmax était de 2,5 μg / ml. Le pantoprazole subit peu de métabolisme de premier passage, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue d'environ 77%. L'absorption du pantoprazole n'est pas affectée par l'administration concomitante d'antiacides.
L'administration de comprimés à libération retardée PROTONIX avec des aliments peut retarder son absorption jusqu'à 2 heures ou plus; cependant, la Cmax et l'étendue de l'absorption du pantoprazole (ASC) ne sont pas modifiées. Ainsi, les comprimés à libération retardée PROTONIX peuvent être pris sans tenir compte du moment des repas.
L'administration de granules de pantoprazole, 40 mg, avec un repas riche en graisses a retardé le temps médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale de 2 heures. Avec un repas concomitant riche en graisses, la Cmax et l'ASC des granules de pantoprazole, 40 mg, saupoudrés de compote de pommes ont diminué de 51% et 29%, respectivement. Ainsi, PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée doit être pris environ 30 minutes avant un repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du pantoprazole est d'environ 11,0-23,6 L, se distribuant principalement dans le liquide extracellulaire. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98%, principalement à l'albumine.
Élimination
Métabolisme
Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP). Le métabolisme du pantoprazole est indépendant de la voie d'administration (intraveineuse ou orale). La principale voie métabolique est la déméthylation, par le CYP2C19, avec une sulfation ultérieure; d'autres voies métaboliques incluent l'oxydation par le CYP3A4. Rien n'indique que l'un des métabolites du pantoprazole ait une activité pharmacologique importante.
Excrétion
Après une dose orale ou intraveineuse unique de 14Pantoprazole marqué au C chez des sujets métaboliseurs sains et normaux, environ 71% de la dose a été excrétée dans l'urine, 18% étant excrétée dans les fèces par excrétion biliaire. Il n'y a pas eu d'excrétion rénale de pantoprazole inchangé.
However, we will provide data for each active ingredient