Zanamivir - Simcere Pharm

Traitement de la grippe

Zanamivir - Simcere Pharm est indiqué pour le traitement de la grippe A et B chez les adultes et les enfants (> 5 ans) qui présentent des symptômes typiques de la grippe lorsque la grippe circule dans la communauté.

Prévention de la grippe

Zanamivir - Simcere Pharm est indiqué pour la prophylaxie post-exposition de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (> 5 ans) après un contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans un ménage (voir rubrique 5.1 pour les enfants âgés de 5 à 11 ans). Dans des circonstances exceptionnelles, Zanamivir - Simcere Pharm peut être envisagé pour une prophylaxie saisonnière de la grippe A et B lors d'une éclosion communautaire (par ex. en cas d'inadéquation entre les souches circulantes et vaccinales et une situation pandémique).

Zanamivir - Simcere Pharm ne remplace pas la vaccination antigrippale. L'utilisation appropriée de Zanamivir - Simcere Pharm pour la prévention de la grippe doit être déterminée au cas par cas en fonction des circonstances et de la population nécessitant une protection.

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prévention de la grippe devrait tenir compte des recommandations officielles, de la variabilité de l'épidémiologie et de l'impact de la maladie dans différentes zones géographiques et populations de patients.

Médicaments inhalés, par ex. des médicaments contre l'asthme doivent être administrés avant l'administration de Zanamivir - Simcere Pharm.

Traitement de la grippe

Le traitement doit commencer dès que possible, dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes pour les adultes et dans les 36 heures suivant l'apparition des symptômes pour les enfants.

Zanamivir - Simcere Pharm est destiné à être administré aux voies respiratoires par inhalation orale uniquement, à l'aide du dispositif de diskhalation fourni. Une ampoule doit être utilisée pour chaque inhalation.

La dose recommandée de Zanamivir - Simcere Pharm pour le traitement de la grippe chez les adultes et les enfants à partir de 5 ans est de deux inhalations (2 x 5 mg) deux fois par jour pendant cinq jours, fournissant une dose quotidienne totale inhalée de 20 mg.

Prévention de la grippe

Prophylaxie post-exposition

La dose recommandée de Zanamivir - Simcere Pharm pour la prévention de la grippe, après un contact étroit avec un individu, est de deux inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 10 jours. Le traitement doit commencer dès que possible et dans les 36 heures suivant l'exposition à une personne infectée.

Prophylaxie saisonnière

La dose recommandée de Zanamivir - Simcere Pharm pour la prévention de la grippe lors d'une épidémie communautaire est de 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 28 jours maximum.

Fonction rénale ou hépatique altérée: Aucune modification de dose n'est requise..

Patients plus âgés: Aucune modification de dose n'est requise..

En raison du nombre limité de patients souffrant d'asthme sévère ou d'autres maladies respiratoires chroniques, de patients atteints de maladies chroniques instables ou de patients immunodéprimés qui ont été traités, il n'a pas été possible de démontrer l'efficacité et l'innocuité de Zanamivir - Simcere Pharm dans ces groupes. En raison de données limitées et non concluantes, l'efficacité de Zanamivir - Simcere Pharm dans la prévention de la grippe dans le cadre d'une maison de retraite n'a pas été démontrée. L'efficacité du zanamivir pour le traitement des patients âgés> 65 ans n'a pas non plus été établie.

Il y a eu de très rares rapports de patients traités par Zanamivir - Simcere Pharm qui ont connu un bronchospasme et / ou un déclin de la fonction respiratoire qui peut être aigu et / ou grave. Certains de ces patients n'avaient aucun antécédent de maladie respiratoire. Tout patient présentant de telles réactions doit interrompre Zanamivir - Simcere Pharm et consulter immédiatement un médecin.

En raison de l'expérience limitée, les patients souffrant d'asthme sévère nécessitent un examen attentif du risque par rapport au bénéfice attendu, et Zanamivir - Simcere Pharm ne doit pas être administré à moins qu'une surveillance médicale étroite et des installations cliniques appropriées ne soient disponibles en cas de bronchoconstriction. Chez les patients souffrant d'asthme persistant ou de MPOC sévère, la prise en charge de la maladie sous-jacente doit être optimisée pendant le traitement par Zanamivir - Simcere Pharm.

Si le zanamivir est considéré comme approprié pour les patients souffrant d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive chronique, le patient doit être informé du risque potentiel de bronchospasme avec Zanamivir - Simcere Pharm et doit disposer d'un bronchodilatateur à action rapide. Les patients sous traitement bronchodilatant inhalé doivent être avisés d'utiliser leurs bronchodilatateurs avant de prendre Zanamivir - Simcere Pharm.

La poudre pour inhalation de zanamivir ne doit pas être transformée en solution extemporanée pour administration par nébulisation ou ventilation mécanique. Des cas de patients hospitalisés atteints de grippe ont été signalés qui ont reçu une solution à base de poudre pour inhalation de zanamivir administrée par nébulisation ou ventilation mécanique, y compris un cas mortel où il a été signalé que le lactose dans cette formulation entravait le bon fonctionnement de l'équipement. La poudre pour inhalation de zanamivir ne doit être administrée qu'à l'aide de l'appareil fourni.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Zanamivir - Simcere Pharm ne remplace pas la vaccination antigrippale et l'utilisation de Zanamivir - Simcere Pharm ne doit pas affecter l'évaluation des individus pour la vaccination annuelle. La protection contre la grippe ne dure que tant que Zanamivir - Simcere Pharm est administré. Zanamivir - Simcere Pharm ne doit être utilisé pour le traitement et la prévention de la grippe que lorsque des données épidémiologiques fiables indiquent que la grippe circule dans la communauté.

Zanamivir - Simcere Pharm n'est efficace que contre les maladies causées par les virus de la grippe. Il n'y a aucune preuve de l'efficacité de Zanamivir - Simcere Pharm dans toute maladie causée par des agents autres que les virus de la grippe.

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés lors de l'administration de Zanamivir - Simcere Pharm chez des patients atteints de grippe, en particulier chez des enfants et des adolescents. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour les changements de comportement et les avantages et les risques de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués pour chaque patient.

Zanamivir n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il y a eu de rares rapports de patients ayant déjà eu des antécédents de maladie respiratoire (asthme, MPOC) et de très rares rapports de patients sans antécédents de maladie respiratoire, qui ont connu un bronchospasme aigu et / ou un déclin grave de la fonction respiratoire après l'utilisation de Zanamivir - Simcere Pharm .

Les événements indésirables considérés comme pouvant être liés au traitement sont énumérés ci-dessous par système corporel, classe d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), fréquentes (> 1/100, <1/10), peu fréquentes> 1/1000, <1/100), rares (> 1/10 000, <1 / 1000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles des systèmes nerveux

Peu fréquent: des réactions de type vasovagal ont été rapportées chez des patients présentant des symptômes grippaux, tels que fièvre et déshydratation, peu de temps après l'inhalation de zanamivir.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Peu fréquent: bronchospasme, dyspnée, oppression ou constriction de la gorge

Affections du système psychiatrique et nerveux:

Des convulsions et des événements psychiatriques tels que le niveau de conscience déprimé, un comportement anormal, des hallucinations et du délire ont été rapportés pendant l'administration de Zanamivir - Simcere Pharm chez des patients atteints de grippe. Les symptômes ont été principalement signalés chez les enfants et les adolescents. Des convulsions et des symptômes psychiatriques ont également été rapportés chez des patients atteints de grippe ne prenant pas Zanamivir - Simcere Pharm.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Un surdosage accidentel est peu probable en raison des limites physiques de la présentation, de la voie d'administration et de la mauvaise biodisponibilité orale (2 à 3%) du zanamivir. Des doses d'une solution aqueuse expérimentale (sans lactose) de zanamivir jusqu'à 64 mg / jour (environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée) ont été administrées par inhalation orale (par nébuliseur) sans effets indésirables. De plus, l'exposition systémique par administration intraveineuse jusqu'à 1200 mg / jour pendant cinq jours n'a montré aucun effet indésirable.

Classe pharmacothérapeutique: antiviral, inhibiteur de la neuraminidase

Code ATC J05AH01

Mécanisme d'action

Le zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase, l'enzyme de surface du virus de la grippe. L'inhibition de la neuraminidase s'est produite in vitro à de très faibles concentrations de zanamivir (inhibition de 50% à 0,64 nM - 7,9 nM contre les souches de grippe A et B). La neuraminidase virale facilite la libération de particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées et peut faciliter l'accès du virus par le mucus aux surfaces des cellules épithéliales, pour permettre l'infection virale d'autres cellules. L'inhibition de cette enzyme se reflète dans les deux in vitro et in vivo activité contre la réplication des virus de la grippe A et B et englobe tous les sous-types connus de neuraminidase des virus de la grippe A.

L'activité du zanamivir est extracellulaire. Il réduit la propagation des virus grippaux A et B en inhibant la libération de virions grippaux infectieux des cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication virale grippale se produit dans l'épithélium superficiel des voies respiratoires. L'efficacité de l'administration topique de zanamivir à ce site a été confirmée dans les études cliniques. À ce jour, aucun virus présentant une sensibilité réduite au zanamivir n'a été détecté dans des échantillons obtenus avant et après le traitement de patients dans les études cliniques.

Une résistance croisée a été observée entre certains mutants du virus de la grippe résistants au zanamivir et certains oseltamivir générés in vitro. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le risque d'émergence d'une résistance croisée lors de l'utilisation clinique.

Expérience clinique

Traitement de la grippe

Zanamivir - Simcere Pharm atténue les symptômes de la grippe et réduit leur durée médiane de 1,5 jour (intervalle de 1,0 à 2,5 jours) chez l'adulte, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Le délai médian de réduction des symptômes de la grippe chez les sujets âgés (> 65 ans) et chez les enfants âgés de 5 à 6 ans n'a pas été significativement réduit. L'efficacité de Zanamivir - Simcere Pharm a été démontrée chez des adultes par ailleurs en bonne santé lorsque le traitement est instauré dans les 48 heures, et chez des enfants par ailleurs en bonne santé lorsque le traitement est instauré dans les 36 heures, après l'apparition des symptômes. Aucun bénéfice thérapeutique n'a été documenté pour les patients atteints de maladie fébrile (<37,8 ° C).

1. Six clés de la phase III randomisées, contrôlé par placebo, groupe parallèle, études de traitement multicentrique (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 et NAI30009) ont été menées avec le zanamivir pour le traitement de la grippe naturellement acquise A et B. L'étude NAI30008 n'a recruté que des patients asthmatiques (n = 399) COPD (n = 87) ou asthme et MPOC (n = 32) l'étude NAI30012 n'a recruté que des personnes âgées (> 65 ans) patients (n = 358) et étudier NAI30009 (n = 471) patients pédiatriques recrutés, 5-12 ans. La population Intention de traiter de ces six études comprenait 2942 patients dont 1490 ont reçu 10 mg de zanamivir b.i.d par inhalation orale. Le critère d'évaluation principal était identique pour les six études de phase III, c'est-à-dire. le temps d'atténuer les signes et symptômes cliniquement significatifs de la grippe. Pour les six études de phase III, l'atténuation a été définie comme aucune fièvre, c'est-à-dire. température <37,8 ° C et score de fièvre de «aucun» (identique à la normale / aucun »dans NAI30012), et maux de tête, myalgie, toux et maux de gorge enregistrés comme« aucun »(identique à la normale / aucun» dans NAI30012) ou «doux» et maintenu pendant 24 heures.

Comparaison du temps médian (jours) à la réduction des symptômes de la grippe:

Population positive grippale

Dans l'intention de traiter (ITT) population la différence de temps pour atténuer les symptômes était de 1,0 jour (IC à 95%: 0,5 à 1,5) dans l'analyse combinée de NAIB3001, NAIA3002 et NAIB3002, 1,0 jour (IC à 95%: 0 à 2) dans l'étude NAI30008, 1,0 jour (IC à 95% -1,0 à 3,0) dans l'étude NAI30012 et 0,5 jour (IC à 95%: 0 à 1,5) dans l'étude NAI30009. Les données sur les enfants à haut risque sont limitées.

Dans une analyse combinée de patients atteints de grippe B (n = 163), dont 79 traités par le zanamivir, un bénéfice de traitement de 2,0 jours a été observé (IC à 95%: 0,50 à 3,50).

Dans l'analyse groupée de 3 études de phase III chez des adultes positifs pour la grippe, principalement en bonne santé, l'incidence des complications était de 152/558 (27%) chez les receveurs de placebo et de 119/609 (20%) chez les receveurs de zanamivir (risque relatif zanamivir: placebo 0,73; IC à 95% 0,590,5% =. Dans l'étude NAI30008 portant inscription de patients souffrant d'asthme et de MPOC, l'incidence des complications était de 56/153 (37%) chez les receveurs de placebo positifs pour la grippe et de 52/160 (33%) chez les receveurs de zanamivir positifs pour la grippe (zanamivir à risque relatif: placebo 0,89; IC à 95%: 0,65). Dans l'étude NAI30012 portant sur des patients âgés, l'incidence des complications était de 46/114 (40%) chez les receveurs placebo positifs pour la grippe et de 39/120 (33%) chez les receveurs de zanamivir positifs pour la grippe (risque relatif zanamivir: placebo 0,80, IC à 95%: 0,57 à 0,253,25. Dans l'étude pédiatrique NAI30009, l'incidence des complications était de 41/182 (23%) chez les receveurs placebo positifs pour la grippe et de 26/164 (16%) chez les receveurs de zanamivir positifs pour la grippe (zanamivir à risque relatif: placebo 0,70; IC à 95%: 0,45 à 10,10,.

Dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients souffrant d'asthme principalement léger / modéré et / ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), il n'y avait pas de différence cliniquement significative entre le zanamivir et le placebo dans le volume expiratoire forcé en une seconde (FEV₁) ou débit expiratoire maximal (PEFR) mesuré pendant le traitement ou après la fin du traitement.

Prévention de la grippe

L'efficacité de Zanamivir - Simcere Pharm dans la prévention des maladies grippales d'origine naturelle a été démontrée dans deux études de prophylaxie post-exposition chez les ménages et deux études de prophylaxie saisonnière lors d'épidémies communautaires de grippe.Le principal critère d'efficacité de ces études était l'incidence des symptômes, grippe confirmée en laboratoire, défini comme la présence de deux ou plusieurs des symptômes suivants: température orale 37,8C ou fièvre, toux, mal de crâne, mal de gorge, et la myalgie; et confirmation en laboratoire de la grippe par culture, PCR, ou séroconversion (défini comme une augmentation de 4 fois du titre d'anticorps convalescent par rapport à la ligne de base).

Prophylaxie post-exposition

Deux études ont évalué la prophylaxie post-exposition dans les contacts familiaux d'un cas index. Dans les 1,5 jour suivant l'apparition des symptômes dans un cas index, chaque ménage (y compris tous les membres de la famille> 5 ans) a été randomisé en Zanamivir - Simcere Pharm 10 mg ou placebo inhalé une fois par jour pendant 10 jours. Dans la première étude seulement, chaque cas d'indice a été randomisé pour le même traitement (Zanamivir - Simcere Pharm ou placebo) que les autres membres du ménage. Dans cette étude, la proportion de ménages ayant au moins un nouveau cas de grippe symptomatique est passée de 19% (32 ménages sur 168) avec un placebo à 4% (7 ménages sur 169) avec Zanamivir - Simcere Pharm (79% efficacité protectrice; 95% IC: 57% à 89%, p <0,001). Dans la deuxième étude, les cas index n'ont pas été traités et l'incidence de la grippe symptomatique est passée de 19% (46 ménages sur 242) avec un placebo à 4% (10 ménages sur 245) avec Zanamivir - Simcere Pharm (81% d'efficacité protectrice; 95% IC: 64% à 90%, p <0, p 0,0, p 1). Les résultats étaient similaires dans les sous-groupes atteints de grippe A ou B. Dans ces études, qui comprenaient un total de 2128 cas de contact, 553 enfants étaient âgés de 5 à 11 ans, dont 123 enfants de 5 à 6 ans. L'incidence de la grippe confirmée en laboratoire symptomatique dans le groupe des 5 à 6 ans (placebo vs. zanamivir) était de 4/33 (12%) contre. 1/28 (4%) dans la première étude et 4/26 (15%) contre. 1/36 (3%) dans la deuxième étude, qui semble être cohérente avec les catégories d'âge plus âgées. Cependant, comme les études n'étaient pas conçues pour établir l'efficacité protectrice dans les différentes catégories d'âge, aucune analyse formelle de sous-groupe n'a été effectuée.

Prophylaxie saisonnière

Deux études saisonnières sur la prophylaxie ont évalué Zanamivir - Simcere Pharm 10 mg contre placebo inhalé une fois par jour pendant 28 jours pendant les épidémies communautaires. Dans la première étude, qui concernait des adultes non vaccinés, par ailleurs en bonne santé, âgés de> 18 ans, l'incidence de la grippe symptomatique est passée de 6,1% (34 sur 554) avec un placebo à 2,0% (11 sur 553) avec Zanamivir - Simcere Pharm (67% efficacité protectrice; IC à 95%: 30%. La deuxième étude a porté sur des sujets vivant en milieu communautaire âgés de> 12 ans à haut risque de complications de la grippe, où 67% des participants avaient reçu un vaccin pendant la saison de l'étude. Un risque élevé a été défini comme des sujets> 65 ans et des sujets souffrant de troubles chroniques des systèmes pulmonaire ou cardiovasculaire ou de diabète sucré. Dans cette étude, l'incidence de la grippe symptomatique est passée de 1,4% (23 sur 1 685) avec un placebo à 0,2% (4 sur 1 678) avec Zanamivir - Simcere Pharm (83% d'efficacité protectrice; IC à 95%: 56% à 93% , p <0,001).

En raison de données limitées et non concluantes, l'efficacité de Zanamivir - Simcere Pharm dans la prévention de la grippe dans le cadre d'une maison de retraite n'a pas été établie.

Absorption: Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité orale absolue du médicament est faible (moyenne (min, max) est de 2% (1%, 5%)). Des études similaires sur le zanamivir inhalé par voie orale indiquent qu'environ 10 à 20% de la dose est absorbée par voie systémique, les concentrations sériques atteignant généralement un pic en 1 à 2 heures. La mauvaise absorption du médicament entraîne de faibles concentrations systémiques et il n'y a donc pas d'exposition systémique significative au zanamivir après inhalation orale. Il n'y a aucune preuve de modification de la cinétique après administration répétée avec administration orale inhalée.

Distribution: Après inhalation orale, le zanamivir se dépose largement à des concentrations élevées dans les voies respiratoires, délivrant ainsi le médicament au site d'infection grippale. Après une dose unique de 10 mg, les concentrations de zanamivir ont été mesurées dans des expectorations induites. Les concentrations de zanamivir de 337 (plage 58-1593) et 52 (plage 17-286) se replient au-dessus du circuit viral médian de la neuraminidase IC₅₀ ont été mesurés respectivement à 12h et 24h. Les concentrations élevées de zanamivir dans les voies respiratoires entraîneront l'apparition rapide de l'inhibition de la neuraminidase virale. Le principal site immédiat de dépôt est l'oropharynx (moyenne 78%) d'où le zanamivir a été rapidement éliminé dans le tractus gastro-intestinal. Le dépôt précoce dans les poumons totaux variait entre 8 et 21%.

Biotransformation: Le zanamivir s'est révélé excrété par voie rénale sous forme inchangée et ne subit pas de métabolisme. In vitro des études ont démontré que le zanamivir n'affectait pas l'activité d'une gamme de substrats de sonde pour les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A / 2, A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1, 3A4) dans les microsomes hépatiques humains, il n'a pas non plus induit d'expression du cytochrome P450 chez le rat, suggérant que les interactions métaboliques entre le zanamivir et d'autres médicaments sont peu probables in vivo.

Élimination: La demi-vie sérique du zanamivir après administration par inhalation orale varie de 2,6 à 5,05 heures. Il est entièrement excrété sous forme inchangée dans l'urine. La clairance totale varie de 2,5 à 10,9 L / h, estimée par clairance urinaire. L'élimination rénale est terminée dans les 24 heures.

Patients atteints d'insuffisance rénale : Le zanamivir inhalé entraîne l'absorption d'environ 10% à 20% de la dose inhalée. Dans le groupe d'insuffisance rénale sévère du seul essai de dose de zanamivir IV, les sujets ont été échantillonnés après une dose de 2 mg ou deux à quatre fois l'exposition attendue par inhalation. En utilisant le schéma posologique normal (10 mg bid), l'exposition prévue au jour 5 est 40 fois inférieure à celle tolérée chez les sujets sains après administration répétée de iv. Compte tenu de l'importance des concentrations locales, de la faible exposition systémique et de la tolérance précédente d'expositions beaucoup plus élevées, aucun ajustement posologique n'est conseillé.

Patients atteints d'insuffisance hépatique : Le zanamivir n'est pas métabolisé, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients plus âgés: À la dose quotidienne thérapeutique de 20 mg, la biodisponibilité est faible (10-20%) et, par conséquent, il n'y a pas d'exposition systémique significative des patients au zanamivir. Il est peu probable que toute altération de la pharmacocinétique qui peut survenir avec l'âge ait des conséquences cliniques et aucune modification de la dose n'est recommandée.

Patients pédiatriques: Dans une étude à dose unique en ouvert, la pharmacocinétique du zanamivir a été évaluée chez 16 sujets pédiatriques, âgés de 6 à 12 ans, à l'aide d'une formulation par inhalation en poudre sèche (10 mg) (dispositif Diskhaler). L'exposition systémique était similaire à 10 mg de poudre inhalée chez l'adulte, mais la variabilité était importante dans tous les groupes d'âge et plus prononcée chez les plus jeunes enfants. Cinq patients ont été exclus en raison de concentrations sériques indétectables à tout moment ou 1,5 heure après l'administration, ce qui suggère une administration inadéquate du médicament.

Les études générales de toxicité n'ont indiqué aucune toxicité significative du zanamivir. Le zanamivir n'était pas génotoxique et aucun résultat cliniquement pertinent n'a été observé dans les études de cancérogénicité à long terme chez le rat et la souris.

L'inhalateur (Diskhaler) est chargé d'un disque contenant de la poudre pour inhalation emballé dans des cloques individuelles. Ces cloques sont percées lorsque l'inhalateur est utilisé, et avec une inhalation profonde, la poudre peut ensuite être inhalée par l'embout buccal dans les voies respiratoires. Les instructions d'utilisation détaillées sont jointes dans le pack.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.