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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Sauvetage de lévofolinate de calcium
Le lévofolinate de calcium est utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate en thérapie cytotoxique. Cette procédure est connue sous le nom de sauvetage de lufolinate de calcium.
Cancer colorectal avancé - Amélioration de la cytotoxicité au 5-fluorouracile (5-FU)
Le lévofolinate de calcium augmente les effets d'épuisement de la thymine du 5-FU, ce qui entraîne une activité cytotoxique accrue. Les schémas combinés du 5-fluorouracile et du lévofolinate donnent une plus grande efficacité que le 5-FU administré seul.
Posologie
Sauvetage de lévofolinate de calcium
Adultes, enfants et personnes âgées :
Le traitement par sauvetage au lévofolinate de calcium doit commencer 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Les régimes posologiques varient en fonction de la dose de méthotrexate administrée. En général, le lévofolinate de calcium doit être administré à une dose de 7,5 mg (environ 5 mg / m2) toutes les 6 heures pour 10 doses par injection intramusculaire, injection intraveineuse en bolus ou perfusion intraveineuse (voir rubrique ci-dessous, pour des informations concernant l'utilisation du lévofolinate de calcium avec des fluides de perfusion). Ne pas administrer de lévofolinate de calcium par voie intrathécale.
En cas de surdosage de méthotrexate, la dose de lévofolinate de calcium doit être d'au moins 50% de la dose incriminée de méthotrexate et doit être administrée dans la première heure. En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de lévofolinate de calcium doivent être injectés par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.
En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, les mesures visant à garantir l'excrétion rapide de méthotrexate sont importantes dans le cadre du traitement de sauvetage par le lévofolinate de calcium. Ces mesures comprennent:
une. Alcalinisation de l'urine de sorte que le pH urinaire soit supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (pour augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
b. Entretien du débit urinaire de 1800-2000 cc / m2/ 24 heures par augmentation des fluides oraux ou intraveineux aux jours 2, 3 et 4 après le traitement par le méthotrexate.
c. La concentration plasmatique de méthotrexate, le BUN et la créatinine doivent être mesurés aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures doivent être poursuivies jusqu'à ce que le taux plasmatique de méthotrexate soit inférieur à 10-7 molaire (0,1 Î1⁄4M).
Une excrétion retardée de méthotrexate peut être observée chez certains patients. Cela peut être causé par une troisième accumulation d'espace (comme on le voit dans les ascite ou l'épanchement pleural par exemple), une insuffisance rénale ou une hydratation inadéquate. Dans de telles circonstances, des doses plus élevées de lévofolinate de calcium ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les directives posologiques et d'administration de ces patients sont données dans le tableau 1. Les patients qui subissent une élimination précoce retardée du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
TABLEAU 1:
Lignes directrices sur la posologie et l'administration pour le sauvetage de lévofolinate de calcium
| Situation clinique | Constatations de laboratoire | Dosage et durée du lévofolinate |
| Élimination normale du méthotrexate | Niveau de méthotrexate sérique environ 10 Î1⁄4M 24 heures après l'administration, 1 Î1⁄4M à 48 heures et moins de 0,2 Î1⁄4M à 72 heures. | 7,5 mg IM ou IV toutes les 6 heures pendant 60 heures (10 doses commençant 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate). |
| Élimination tardive du méthotrexate | Niveau de méthotrexate sérique restant supérieur à 0,2 Î1⁄4M à 72 heures et supérieur à 0,05 Î1⁄4M à 96 heures après l'administration. | Continuer 7,5 mg IM ou IV toutes les 6 heures, jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate soit inférieur à 0,05 Î1⁄4M |
| Élimination et / ou preuve de lésion rénale aiguë retardée du méthotrexate | Niveau de méthotrexate sérique de 50 Î1⁄4M ou plus à 24 heures ou 5 Î1⁄4M ou plus à 48 heures après l'administration, OR; une augmentation de 100% ou plus du taux de créatinine sérique 24 heures après l'administration de méthotrexate. | 75 mg IV toutes les 3 heures, jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit inférieur à 1 Î1⁄4M; puis 7,5 mg IV toutes les 3 heures jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate soit inférieur à 0,05 Î1⁄4M |
Cancer colorectal: amélioration de la cytotoxicité 5-FU
Adultes et personnes âgées :
Administration: Le flacon de 175 mg dans 17,5 ml de solution de lévofolinate de calcium pour injection doit être utilisé pour administrer les doses élevées de lévofolinate de calcium requises dans les schémas combinés.
Lorsqu'il est utilisé dans des schémas combinés avec du 5-FU, le lévofolinate de calcium ne doit être administré que par voie intraveineuse. Les agents ne doivent pas être mélangés. Chaque flacon de lévofolinate de calcium 175 mg contient 0,7 mEq (0,35 mmol) de calcium par flacon et il est recommandé d'administrer la solution en au moins 3 minutes.
Pour la perfusion intraveineuse, les 175 mg dans 17,5 ml de solution injectable peuvent être dilués avec l'un des fluides de perfusion suivants avant utilisation: chlorure de sodium 0,9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Glucose 10% et chlorure de sodium 0,9% d'injection; Injection de lactate de sodium composé.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même perfusion et, en raison du risque de dégradation, l'ensemble de dons doit être protégé de la lumière.
Posologie: Sur la base des preuves cliniques disponibles, le schéma suivant est efficace dans le carcinome colorectal avancé:
Lévofolinate de calcium administré à une dose de 100 mg / m2 par injection intraveineuse lente, suivie immédiatement de 5-FU à une dose initiale de 370 mg / m2 par injection intraveineuse. L'injection de lévofolinate ne doit pas être administrée plus rapidement que plus de 3 minutes en raison de la teneur en calcium de la solution. Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours consécutifs. Les cours suivants peuvent être administrés après un intervalle sans traitement de 21 à 28 jours.
Pour le schéma ci-dessus, une modification de la posologie de 5-FU et de l'intervalle sans traitement peut être nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité limitant la dose. Une réduction de la posologie de lévofolinate de calcium n'est pas nécessaire. Le nombre de cycles de répétition utilisés est à la discrétion du clinicien.
Sur la base des données disponibles, aucune modification posologique spécifique n'est recommandée dans l'utilisation du schéma combiné avec 5-FU chez les personnes âgées. Cependant, des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients âgés ou affaiblis car ces patients présentent un risque accru de toxicité sévère avec ce traitement.
Population pédiatrique
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de cette combinaison chez les enfants.
Mode d'administration
Pour usage unique uniquement.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être administré par voie intrathécale. Lorsque l'acide lévofolinique a été administré par voie intrathécale, à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate, un décès a été signalé.
Général
Le traitement au lévofolinate de calcium peut masquer l'anémie pernicieuse et d'autres anémies mégaloblasiques résultant de la vitamine B12 carence.
Le lévofolinate de calcium ne doit être utilisé qu'avec du 5-FU ou du méthotrexate sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques contre le cancer.
De nombreux médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - conduisent à une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée avec de l'acide folinique.
Lévofolinate de calcium / 5-FU
Le lévofolinate de calcium peut améliorer le profil de toxicité du 5-FU, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus courantes sont la leucopénie, la mucite, la stomatite et / ou la diarrhée, qui peuvent limiter la dose.
Le traitement combiné 5-FU / lévofolinate de calcium ne doit ni être initié ni maintenu chez les patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit leur gravité, jusqu'à ce que tous ces symptômes aient complètement disparu.
Les patients présentant une diarrhée doivent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide entraînant la mort peut survenir. En cas de diarrhée et / ou de stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU. Les personnes âgées et les patients présentant de faibles performances physiques en raison de leur maladie sont particulièrement sujets à ces toxicités. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients.
Chez les patients âgés et les patients ayant subi une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer par une posologie réduite de 5-FU
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même injection ou perfusion IV.
Lévofolinate de calcium / méthotrexate
Une surdose accidentelle avec un antagoniste du folate, tel que le méthotrexate, doit être traitée rapidement comme une urgence médicale. À mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et le sauvetage de lévofolinate de calcium augmente, l'efficacité de la lévofolinate de calcium dans la lutte contre la toxicité diminue.
Le lévofolinate de calcium n'a aucun effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant des précipitations de méthotrexate et / ou de métabolite dans le rein. Les patients qui subissent une élimination précoce retardée du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate. La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à une excrétion retardée de méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées ou d'une utilisation plus prolongée du lévofolinate de calcium.
La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par ex. les médicaments qui peuvent interférer avec l'élimination du méthotrexate ou se lier à l'albumine sérique) doivent toujours être pris en compte lorsque des anomalies biologiques ou des toxicités cliniques sont observées.
Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées car cela pourrait nuire à l'activité anti-tumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des cycles répétés.
La résistance au méthotrexate en raison d'une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage d'acide folinique car les deux médicaments partagent le même système de transport.
Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés sous les rubriques de fréquence (nombre de patients devant subir la réaction) en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (> 1/10) commun (> 1/100, <1/10) peu fréquent (> 1/1000, <1/100) rare (> 1/10 000, <1/1000) très rare (<1/10 000) inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Troubles du système immunitaire :
| Très rare: | Réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques (y compris choc) |
| Fréquence indéterminée: | Réactions allergiques, urticaire |
Affections du système nerveux:
| Rare: | Saisies et syncope |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
| Fréquence indéterminée: | Fièvre |
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (RTE), certains mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du lévofolinate de calcium en association avec d'autres agents connus pour être associés à ces troubles. Un rôle contributif du lévofolinate de calcium dans ces cas ne peut être exclu.
Le lévofolinate de calcium peut améliorer les toxicités induites par le 5-FU en fonction du régime appliqué. Effets indésirables supplémentaires lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec 5-FU :
Affections gastro-intestinales:
| Très fréquent: | Nausées, vomissements, diarrhée |
Métabolisme et troubles nutritionnels :
| Fréquence indéterminée: | Hyperammoniémie |
Affections hématologiques et du système lymphatique:
| Très fréquent: | insuffisance médullaire, y compris les cas mortels |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
| Très fréquent: | Mucosite, y compris stomatite et chélite. Des décès sont survenus à la suite d'une mucite. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
| Commun: | Érythrodysesthésie Palmer-Plantaire |
Des décès sont survenus à la suite d'une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite et diarrhée) et d'une myélosuppression.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Classe pharmacothérapeutique: agents détoxifiants pour le traitement antinéoplasique Code ATC: V03AF04
Le lévofolinate est l'isomère pharmacologiquement actif de l'acide 5-formyltétrahydrofolique. La lévofolinate ne nécessite pas de réduction par l'enzyme dihydrofolate réductase afin de participer aux réactions utilisant les folates comme source de fractions "un carbone". Le lévofolinate est transporté activement et passivement à travers les membranes cellulaires.
L'administration de lévofolinate peut "sauver" les cellules normales et ainsi empêcher la toxicité des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate qui agissent en inhibant la dihydrofolate réductase. Le lévofolinate peut améliorer les effets thérapeutiques et toxiques des fluoropyrimidines utilisés dans la thérapie contre le cancer tels que le 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile est métabolisé en 5-fluoro-2'-désoxyuridine-5'-monophosphate (FDUMP), qui se lie à la thymidylate synthase et l'inhibe. Le lévofolinate est facilement converti en un autre folate réduit, le 5, 10-méthylènetétrahydrofolate, qui agit pour stabiliser la liaison du FDUMP à la thymidylate synthase et améliore ainsi l'inhibition de cette enzyme.
Le lévofolinate est également efficace dans le traitement des anémies mégaloblasiques dues à des carences en folates.
Lorsque le lévofolinate est injecté par voie intraveineuse, il est 100% biodisponible.
La pharmacocinétique du lévofolinate après administration intraveineuse d'une dose de 15 mg a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin. Après administration intraveineuse rapide, les concentrations sériques totales de tétrahydrofolate (total-THF) ont atteint un pic moyen de 1722 ng / ml. Les concentrations sériques de levo-5-méthyl-THF ont atteint un pic moyen de 275 ng / ml et le temps moyen jusqu'à la concentration maximale était de 0,9 heure. La demi-vie moyenne pour le THF total et le levo-5-méthyl-THF était de 5,1 et 6,8 heures respectivement.
La distribution et les taux plasmatiques de lévofolinate après administration intramusculaire n'ont pas été établis.
La distribution des fluides tissulaires et corporels et la liaison aux protéines n'ont pas été déterminées.
In vivo, levofolinate est converti en acide levo-5-méthyltétrahydrofolique (levo-5-méthyl-THF), la principale forme circulante du folate réduit actif. Le lévofolinate et le levo-5-méthyl-THF sont polyglutamés par voie intracellulaire par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les folylpolyglutamates sont actifs et participent à des voies biochimiques qui nécessitent une réduction du folate.
Le lévofolinate et le levo-5-méthyl-THF sont excrétés par voie rénale.
En raison du manque inhérent de toxicité du lévofolinate, l'influence de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la disposition du lévofolinate n'a pas été évaluée.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même injection ou perfusion intraveineuse.
En plus du 5-FU, des incompatibilités ont également été signalées entre les formes injectables de lévofolinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, de foscarnet et de méthotrexate.
Pour la perfusion intraveineuse, les 175 mg dans 17,5 ml de solution injectable peuvent être dilués avec l'un des fluides de perfusion suivants avant utilisation: chlorure de sodium 0,9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Glucose 10% et chlorure de sodium 0,9% d'injection; Injection de lactate de sodium composé.
Lorsque la solution injectable de técnovorine (lévofolinate disodique) est diluée avec les fluides de perfusion recommandés, les solutions résultantes sont destinées à une utilisation immédiate mais peuvent être conservées jusqu'à 24 heures dans des conditions réfrigérées (2 - 8 ° C). En raison du risque de dégradation, les solutions reconstituées doivent être protégées de la lumière avant utilisation si nécessaire.
Avant l'administration, le lévofolinate de calcium doit être inspecté visuellement. La solution injectable ou pour perfusion doit être une solution limpide et jaunâtre. Si l'apparence est trouble ou si des particules sont observées, la solution doit être jetée. La solution de lévofolinate de calcium pour injection ou perfusion n'est destinée qu'à un usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
