Olanzapina Helm

Adultes

L'olanzapine est indiquée pour le traitement de la schizophrénie.

L'olanzapine est efficace pour maintenir l'amélioration clinique pendant le traitement de continuation chez les patients qui ont montré une réponse initiale au traitement.

L'olanzapine est indiquée pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients dont l'épisode maniaque a répondu au traitement par l'olanzapine, l'olanzapine est indiquée pour la prévention de la récidive chez les patients atteints de trouble bipolaire.

Adultes

Schizophrénie: La dose initiale recommandée pour l'olanzapine est de 10 mg / jour.

Épisode maniaque: La dose initiale est de 15 mg en une seule dose quotidienne en monothérapie ou de 10 mg par jour en association.

Prévenir la récidive du trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg / jour. Pour les patients qui ont reçu de l'olanzapine pour le traitement de l'épisode maniaque, poursuivre le traitement pour prévenir la récidive à la même dose. Si un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif se produit, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (avec optimisation de la dose au besoin), avec un traitement supplémentaire pour traiter les symptômes de l'humeur, comme indiqué cliniquement.

Pendant le traitement de la schizophrénie, de l'épisode maniaque et de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, la posologie quotidienne peut ensuite être ajustée en fonction de l'état clinique individuel dans la plage de 5 à 20 mg / jour. Une augmentation d'une dose supérieure à la dose initiale recommandée n'est recommandée qu'après une réévaluation clinique appropriée et doit généralement se produire à des intervalles d'au moins 24 heures.

L'olanzapine peut être administrée sans égard aux repas, car l'absorption n'est pas affectée par les aliments. Une diminution progressive de la dose doit être envisagée lors de l'arrêt de l'olanzapine.

Le comprimé orodispersible Olanzapina Helm VELOTAB doit être placé dans la bouche, où il se dispersera rapidement dans la salive, afin de pouvoir être facilement avalé. L'élimination du comprimé orodispersible intact de la bouche est difficile. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être pris immédiatement à l'ouverture de la plaquette. Alternativement, il peut être dispersé dans un grand verre d'eau ou une autre boisson appropriée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant l'administration.

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et une mesure d'absorption similaires. Il a le même dosage et la même fréquence d'administration que les comprimés enrobés d'olanzapine. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés enrobés d'olanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg / jour) n'est pas systématiquement indiquée mais doit être prise en compte pour les 65 ans et plus lorsque les facteurs cliniques le justifient.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh classe A ou B), la dose initiale doit être de 5 mg et ne doit être augmentée qu'avec prudence.

Fumeurs

La dose initiale et la plage de doses ne doivent pas être systématiquement modifiées pour les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la dose d'olanzapine peut être envisagée si nécessaire.

Lorsque plusieurs facteurs sont présents, ce qui pourrait entraîner un métabolisme plus lent (sexe féminin, âge gériatrique, statut non-fumeur), il convient de prendre en compte la diminution de la dose initiale. L'escalade de la dose, lorsqu'elle est indiquée, doit être prudente chez ces patients.

Dans les cas où des augmentations de dose de 2,5 mg sont jugées nécessaires, des comprimés enrobés de barre d'Olanzapina doivent être utilisés.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité. Une plus grande ampleur de la prise de poids, des altérations des lipides et de la prolactine a été rapportée dans des études à court terme sur des patients adolescents que dans des études sur des patients adultes.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle étroit.

Pendant le traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Psychose et / ou troubles du comportement liés à la démence

L'olanzapine n'est pas recommandée chez les patients atteints de psychose et / ou de troubles du comportement liés à la démence en raison d'une augmentation de la mortalité et du risque d'accident vasculaire cérébral. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo (durée de 6 à 12 semaines) de patients âgés (âge moyen 78 ans) atteints de psychose liée à la démence et / ou de comportements perturbés, l'incidence des décès chez les patients traités par l'olanzapine a été multipliée par 2 par rapport aux patients traités par placebo (3,5% contre. 1,5%, respectivement). L'incidence plus élevée du décès n'a pas été associée à la dose d'olanzapine (dose quotidienne moyenne 4,4 mg) ni à la durée du traitement. Les facteurs de risque qui peuvent prédisposer cette population de patients à une mortalité accrue comprennent l'âge> 65 ans, la dysphagie, la sédation, la malnutrition et la déshydratation, les affections pulmonaires (par ex., pneumonie, avec ou sans aspiration), ou utilisation concomitante de benzodiazépines. Cependant, l'incidence des décès était plus élevée chez les patients traités par olanzapine que chez les patients sous placebo indépendamment de ces facteurs de risque.

Dans les mêmes essais cliniques, événements indésirables cérébrovasculaires (AVAE, par ex., accident vasculaire cérébral, attaque ischémique transitoire), y compris des décès, ont été signalés. Il y a eu une augmentation de 3 fois de l'AVC chez les patients traités par olanzapine par rapport aux patients traités par placebo (1,3% contre. 0,4%, respectivement). Tous les patients traités par olanzapine et placebo qui ont vécu un événement cérébrovasculaire présentaient des facteurs de risque préexistants. L'âge> 75 ans et la démence vasculaire / mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque de CVAE en association avec le traitement par l'olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été établie dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'utilisation de l'olanzapine dans le traitement de la psychose associée à l'agoniste de la dopamine chez les patients atteints de la maladie de Parkinson n'est pas recommandée. Dans les essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie et des hallucinations parkinsoniennes a été rapportée très fréquemment et plus fréquemment qu'avec le placebo, et l'olanzapine n'a pas été plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient initialement être stables à la dose efficace la plus faible de médicaments anti-parkinsoniens (agoniste de la dopamine) et rester sur les mêmes médicaments et doses anti-parkinsoniens tout au long de l'étude. L'olanzapine a été démarrée à 2,5 mg / jour et titrée à un maximum de 15 mg / jour sur la base du jugement de l'investigateur.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est une affection potentiellement mortelle associée aux médicaments antipsychotiques. De rares cas signalés comme SMN ont également été reçus en association avec l'olanzapine. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et des symptômes indicatifs du SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires du SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'olanzapine, doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie et / ou un développement ou une exacerbation du diabète, parfois associée à une acidocétose ou un coma, a été rapportée de façon inhabituelle, y compris certains cas mortels. Dans certains cas, une augmentation préalable du poids corporel a été signalée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées, par ex., mesure de la glycémie au départ, 12 semaines après le début du traitement par l'olanzapine et annuellement par la suite. Les patients traités par tout médicament antipsychotique, y compris Olanzapina Helm / Olanzapina Helm VELOTAB, doivent être observés pour les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients atteints de diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent être surveillés régulièrement pour l'aggravation du contrôle du glucose. Le poids doit être surveillé régulièrement, par ex., au départ, 4, 8 et 12 semaines après le début du traitement par l'olanzapine et trimestriellement par la suite.

Altérations lipidiques

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine dans des essais cliniques contrôlés contre placebo. Les altérations lipidiques doivent être gérées comme cliniquement appropriées, en particulier chez les patients dyslipidémiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement de troubles lipidiques. Les patients traités par tout médicament antipsychotique, y compris Olanzapina Helm / Olanzapina Helm VELOTAB, doivent être surveillés régulièrement pour les lipides conformément aux directives antipsychotiques utilisées, par ex., au départ, 12 semaines après le début du traitement par l'olanzapine et tous les 5 ans par la suite.

Activité anticholinergique

Alors que l'olanzapine a démontré une activité anticholinergique in vitro, l'expérience des essais cliniques a révélé une faible incidence d'événements connexes. Cependant, comme l'expérience clinique avec l'olanzapine chez les patients atteints d'une maladie concomitante est limitée, la prudence est recommandée lors de la prescription pour les patients atteints d'hypertrophie prostatique ou d'iléus paralytique et de conditions connexes.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases hépatiques, de l'ALAT et de l'AST ont été fréquemment observées, en particulier en début de traitement. La prudence est de mise et un suivi doit être organisé chez les patients présentant un ALAT et / ou un AST élevé, chez les patients présentant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique, chez les patients présentant des conditions préexistantes associées à une réserve fonctionnelle hépatique limitée et chez les patients traités avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques. Dans les cas où une hépatite (y compris une lésion hépatique hépatocellulaire, cholestatique ou mixte) a été diagnostiquée, le traitement par l'olanzapine doit être interrompu.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients présentant un faible nombre de leucocytes et / ou de neutrophiles pour quelque raison que ce soit, chez les patients recevant des médicaments connus pour provoquer une neutropénie, chez les patients ayant des antécédents de dépression / toxicité de la moelle osseuse induite par la drogue, chez les patients souffrant de dépression de la moelle osseuse causée par une maladie concomitante, radiothérapie ou chimiothérapie et chez les patients souffrant d'affections hyperéosinophiles ou de maladie myéloproliférative. Une neutropénie a été fréquemment rapportée lorsque l'olanzapine et le valproate sont utilisés en concomitance.

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que transpiration, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été rarement rapportés (> 0,01% et <0,1%) lorsque l'olanzapine est arrêtée brusquement.

Intervalle QT

Dans les essais cliniques, les allongement de l'intervalle QTc cliniquement significatifs (correction de Fridericia QT [QTcF]> 500 millisecondes [msec] à tout moment après la ligne de base chez les patients avec QTcF de base <500 msec) étaient rares (0,1% à 1%) chez les patients traités par olanzapine, sans différences significatives dans les événements cardiaques associés. Cependant, il convient de faire preuve de prudence lorsque l'olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l'intervalle QTc, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'hypertrophie cardiaque, de l'hypokaliémie ou de l'hypomagnésémie.

Thromboembolie

L'association temporelle du traitement par l'olanzapine et la thromboembolie veineuse a été rapportée de façon inhabituelle (> 0,1% et <1%). Une relation causale entre la survenue d'une thromboembolie veineuse et le traitement par l'olanzapine n'a pas été établie. Cependant, comme les patients atteints de schizophrénie présentent souvent des facteurs de risque acquis de thromboembolie veineuse, tous les facteurs de risque possibles de TEV, par ex., l'immobilisation des patients doit être identifiée et des mesures préventives doivent être prises.

Activité générale du CNS

Compte tenu des principaux effets sur le SNC de l'olanzapine, il convient de faire preuve de prudence lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments à action centrale et de l'alcool. Comme il expose in vitro antagonisme de la dopamine, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont soumis à des facteurs qui peuvent abaisser le seuil de convulsions. Des crises se sont produites de façon inhabituelle chez les patients traités par l'olanzapine. Dans la plupart de ces cas, des antécédents de saisies ou des facteurs de risque de convulsions ont été signalés.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives d'une durée d'un an ou moins, l'olanzapine a été associée à une incidence statistiquement plus faible de dyskinésie liée au traitement. Cependant, le risque de dyskinésie tardive augmente avec une exposition à long terme, et donc si des signes ou symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous olanzapine, une réduction de dose ou un arrêt doit être envisagé. Ces symptômes peuvent se détériorer temporairement ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les personnes âgées dans les essais cliniques sur l'olanzapine. Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle chez les patients de plus de 65 ans.

Mort cardiaque subite

Dans les rapports post-commercialisation avec l'olanzapine, l'événement de mort cardiaque subite a été signalé chez des patients atteints d'olanzapine. Dans une étude rétrospective de cohorte observationnelle, le risque de décès cardiaque soudain présumé chez les patients traités par olanzapine était environ le double du risque chez les patients n'utilisant pas d'antipsychotiques. Dans l'étude, le risque d'olanzapine était comparable au risque d'antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée pour une utilisation dans le traitement des enfants et des adolescents. Des études menées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers effets indésirables, notamment une prise de poids, des changements des paramètres métaboliques et une augmentation des niveaux de prolactine.

Lactose

Les comprimés d'Olanzapina Helm contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Phénylalanine

Le comprimé orodispersible Olanzapina Helm VELOTAB contient de l'aspartame, qui est une source de phénylalanine. Peut être nocif pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Mannitol

Olanzapina Helm VELOTAB, comprimé orodispersible contient du mannitol.

Parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle sodique

Le comprimé orodispersible d'olanzapine contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique et du parahydroxybenzoate de propyle sodique. Ces conservateurs sont connus pour provoquer l'urticaire. Généralement, des réactions de type retardées telles que la dermatite de contact peuvent survenir, mais rarement, des réactions immédiates avec un bronchospasme peuvent survenir.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Étant donné que l'olanzapine peut provoquer de la somnolence et des étourdissements, les patients doivent être avertis de l'utilisation de machines, y compris des véhicules à moteur.

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Le plus souvent (vu chez> 1% des patients) les effets indésirables signalés associés à l'utilisation de l'olanzapine dans les essais cliniques étaient de la somnolence, gain de poids, éosinophilie, prolactine élevée, cholestérol, niveaux de glucose et de triglycérides , glucosurie, augmentation de l'appétit, vertiges, akathisia, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie , dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations asymptomatiques transitoires des aminotransférases hépatiques , éruption cutanée, asthénie, fatigue, pyrexie, arthralgie, augmentation de la phosphatase alcaline, gamma glutamyltransférase élevée, acide urique élevé, phosphokinase et œdème élevés en créatine.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant répertorie les effets indésirables et les investigations de laboratoire observés lors des rapports spontanés et dans les essais cliniques. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les termes de fréquence répertoriés sont définis comme suit: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<0).

¹Un gain de poids cliniquement significatif a été observé dans toutes les catégories de base de l'indice de masse corporelle (IMC). Après un traitement à court terme (durée médiane 47 jours), la prise de poids> 7% du poids corporel de base était très fréquente (22,2%); > 15% était fréquent (4,2%); et> 25% était rare (0,8%). Les patients gagnant> 7%,> 15% et> 25% de leur poids corporel de base avec une exposition à long terme (au moins 48 semaines) étaient très fréquents (64,4%, 31,7% et 12,3% respectivement).

²Les augmentations moyennes des valeurs lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) étaient plus importantes chez les patients sans signe de dérégulation lipidique au départ.

³Observé pour des niveaux normaux de jeûne au départ (<5,17 mmol / l) qui sont passés à élevés (> 6,2 mmol / l). Les changements des taux de cholestérol à jeun total de la limite au départ (> 5,17 - <6,2 mmol / l) à élevé (> 6,2 mmol / l) étaient très fréquents.

⁴Observé pour des niveaux normaux de jeûne au départ (<5,56 mmol / l) qui sont passés à élevés (> 7 mmol / l). Les changements dans le glucose à jeun de la limite au départ (> 5,56 - <7 mmol / l) à élevé (> 7 mmol / l) étaient très fréquents.

⁵Observé pour des niveaux normaux de jeûne au départ (<1,69 mmol / l) qui sont passés à élevés (> 2,26 mmol / l). Les changements dans les triglycérides à jeun de la limite au départ (> 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) à élevé (> 2,26 mmol / l) étaient très fréquents.

⁶Dans les essais cliniques, l'incidence du parkinsonisme et de la dystonie chez les patients traités par l'olanzapine était numériquement plus élevée, mais pas statistiquement significativement différente du placebo. Les patients traités par l'olanzapine avaient une incidence plus faible de parkinsonisme, d'akathisie et de dystonie par rapport aux doses titrées d'halopéridol. En l'absence d'informations détaillées sur les antécédents préexistants de troubles individuels des mouvements extrapyramidaux aigus et tardifs, on ne peut actuellement conclure que l'olanzapine produit une dyskinésie moins tardive et / ou d'autres syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷Des symptômes aigus tels que transpiration, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lorsque l'olanzapine est arrêtée brusquement.

⁸ Dans les essais cliniques allant jusqu'à 12 semaines, les concentrations plasmatiques de prolactine ont dépassé la limite supérieure de la plage normale chez environ 30% des patients traités par l'olanzapine avec une valeur de prolactine de base normale. Chez la majorité de ces patients, les élévations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la plage normale.

⁹ Événement indésirable identifié lors des essais cliniques dans la base de données intégrée d'olanzapine.

¹⁰ Tel qu'évalué par les valeurs mesurées des essais cliniques dans la base de données intégrée d'olanzapine.

¹¹ Événement indésirable identifié à partir de rapports spontanés post-commercialisation avec une fréquence déterminée à l'aide de la base de données intégrée Olanzapine.

¹² Événement indésirable identifié à partir de rapports spontanés post-commercialisation avec une fréquence estimée à la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% à l'aide de la base de données intégrée Olanzapine.

Exposition à long terme (au moins 48 semaines)

La proportion de patients présentant des changements indésirables et cliniquement significatifs de la prise de poids, du glucose, du cholestérol total / LDL / HDL ou des triglycérides a augmenté au fil du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9 à 12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie moyenne a ralenti après environ 6 mois.

Informations supplémentaires sur les populations particulières

Dans les essais cliniques menés chez des patients âgés atteints de démence, le traitement par l'olanzapine a été associé à une incidence plus élevée de décès et d'effets indésirables cérébrovasculaires par rapport au placebo. Les effets indésirables très fréquents associés à l'utilisation de l'olanzapine dans ce groupe de patients étaient des démarches et des chutes anormales. Une pneumonie, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et une incontinence urinaire ont été fréquemment observés.

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de psychose médicamenteuse (agoniste de la dopamine) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été rapportées très fréquemment et plus fréquemment qu'avec le placebo.

Dans un essai clinique chez des patients atteints de manie bipolaire, une association de valproate avec l'olanzapine a entraîné une incidence de neutropénie de 4,1%; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. L'olanzapine administrée avec du lithium ou du valproate a entraîné une augmentation des tremblements (> 10%), une sécheresse de la bouche, une augmentation de l'appétit et une prise de poids. Le trouble de la parole a également été fréquemment signalé. Pendant le traitement par l'olanzapine en association avec le lithium ou le divalproex, une augmentation de> 7% par rapport au poids corporel de base s'est produite chez 17,4% des patients pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines). Le traitement à long terme par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) pour la prévention des récidives chez les patients atteints de trouble bipolaire a été associé à une augmentation de> 7% par rapport au poids corporel de base chez 39,9% des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée pour le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique conçue pour comparer les adolescents aux adultes n'ait été menée, les données des essais sur les adolescents ont été comparées à celles des essais sur les adultes.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus élevée chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement identifiés lors des essais cliniques à court terme chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (> 7%) semble se produire plus fréquemment dans la population adolescente par rapport aux adultes ayant des expositions comparables. L'ampleur de la prise de poids et la proportion de patients adolescents ayant une prise de poids cliniquement significative étaient plus importantes avec une exposition à long terme (au moins 24 semaines) qu'avec une exposition à court terme.

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les termes de fréquence répertoriés sont définis comme suit: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10).

¹³Après un traitement à court terme (durée médiane 22 jours), la prise de poids> 7% du poids corporel de base (kg) était très fréquente (40,6%); > 15% du poids corporel de base était courant (7,1%) et> 25% était courant (2,5%). Avec une exposition à long terme (au moins 24 semaines), 89,4% ont gagné> 7%, 55,3% ont gagné> 15% et 29,1% ont gagné> 25% de leur poids corporel de base.

¹⁴Observé pour les niveaux normaux de jeûne au départ (<1,016 mmol / l) qui sont passés à élevés (> 1,467 mmol / l) et les changements dans les triglycérides de jeûne par rapport à la limite au départ (> 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l) à élevé (> 1,467.

¹⁵Des changements dans les taux de cholestérol à jeun total de la normale au départ (<4,39 mmol / l) à élevé (> 5,17 mmol / l) ont été observés couramment. Les changements des taux de cholestérol à jeun total de la limite au départ (> 4,39 - <5,17 mmol / l) à élevé (> 5,17 mmol / l) étaient très fréquents.

¹⁶Des taux plasmatiques élevés de prolactine ont été signalés chez 47,4% des adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le Royaume-Uni: Yellow Card Scheme; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou Irlande: HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terra, IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 67662517, e-mail

Signes et symptômes

Les symptômes très courants de surdosage (> 10% d'incidence) comprennent la tachycardie, l'agitation / l'agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et un niveau de conscience réduit allant de la sédation au coma.

Les autres séquelles médicalement importantes d'un surdosage comprennent le délire, la convulsion, le coma, un éventuel syndrome malin des neuroleptiques, une dépression respiratoire, une aspiration, une hypertension ou une hypotension, des arythmies cardiaques (<2% des cas de surdosage) et un arrêt cardiopulmonaire. Des résultats mortels ont été rapportés pour des surdoses aiguës aussi faibles que 450 mg, mais la survie a également été rapportée après un surdosage aigu d'environ 2 g d'olanzapine orale.

La gestion

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour l'olanzapine. L'induction des vomissements n'est pas recommandée. Des procédures standard pour la gestion du surdosage peuvent être indiquées (c.-à-d., lavage gastrique, administration de charbon activé). Il a été démontré que l'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60%.

Le traitement symptomatique et la surveillance de la fonction des organes vitaux doivent être institués en fonction de la présentation clinique, y compris le traitement de l'hypotension et de l'effondrement circulatoire et le soutien de la fonction respiratoire. N'utilisez pas d'épinéphrine, de dopamine ou d'autres agents sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste, car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension. Une surveillance cardiovasculaire est nécessaire pour détecter d'éventuelles arythmies. Une surveillance et une surveillance médicales étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC N05A H03.

Effets pharmacodynamiques

L'olanzapine est un agent antipsychotique, antimanique et stabilisateur d'humeur qui démontre un large profil pharmacologique dans un certain nombre de systèmes récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a présenté une gamme d'affinités de récepteurs (K_i <100nM) pour la sérotonine 5HT_{2A / 2C}, 5HT₃, 5HT₆; dopamine D₁, RÉ₂, RÉ₃, RÉ₄, RÉ₅; récepteurs muscariniques cholinergiques M₁-M₅; Î ±₁ adrénergique; et histamine H₁ récepteurs. Les études comportementales chez l'animal avec l'olanzapine ont indiqué 5HT, la dopamine et l'antagonisme cholinergique, conformément au profil de liaison aux récepteurs. L'olanzapine a démontré une augmentation in vitro affinité pour la sérotonine 5HT₂ que la dopamine D₂ récepteurs et plus 5HT₂ que D₂ activité dans in vivo modèles. Des études électrophysiologiques ont démontré que l'olanzapine réduisait sélectivement le tir des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), tout en ayant peu d'effet sur les voies striatales (A9) impliquées dans la fonction motrice. L'olanzapine a réduit une réponse d'évitement conditionnée, un test indiquant une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles produisant une catalepsie, un effet indicatif des effets secondaires moteurs. Contrairement à certains autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente en répondant dans un test «anxiolytique».

Dans une étude de tomographie par émission de positrons (TEP) à dose orale unique (10 mg) chez des volontaires sains, l'olanzapine a produit un taux d'HT plus élevé_2A que la dopamine D₂ occupation des récepteurs. De plus, une étude d'imagerie par tomodensitométrie à émission de photons uniques (SPECT) chez des patients schizophrènes a révélé que les patients sensibles à l'olanzapine avaient un D striatal inférieur₂ occupation que certains autres patients sensibles aux antipsychotiques et à la rispéridone, tout en étant comparable aux patients sensibles à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans deux des deux essais contrôlés contre placebo et deux des trois comparateurs avec plus de 2 900 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs et négatifs, l'olanzapine a été associée à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes négatifs et positifs.

Dans une multinationale, en double aveugle, étude comparative de la schizophrénie, troubles schizo-affectifs et connexes, qui comprenait 1 481 patients présentant divers degrés de symptômes dépressifs associés (moyenne de référence de 16,6 sur l'échelle de dépression de Montgomery-Asberg) une analyse secondaire prospective du changement de score d'humeur de la ligne de base au point final a démontré une amélioration statistiquement significative (P = 0,001) favorisant l'olanzapine (-6,0) contre l'halopéridol (-3,1).

Chez les patients atteints d'un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire, l'olanzapine a démontré une efficacité supérieure au placebo et au valproate semi-sodique (divalproex) dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également démontré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission symptomatique de la manie et de la dépression à 6 et 12 semaines. Dans une étude de co-thérapie de patients traités au lithium ou au valproate pendant au moins 2 semaines, l'ajout d'olanzapine 10 mg (co-thérapie avec le lithium ou le valproate) a entraîné une réduction plus importante des symptômes de la manie que le lithium ou le valproate en monothérapie après 6 semaines.

Dans une étude de prévention des récidives de 12 mois chez des patients atteints d'épisodes maniaques qui ont atteint la rémission sous olanzapine et ont ensuite été randomisés en olanzapine ou en placebo, l'olanzapine a démontré une supériorité statistiquement significative sur le placebo à l'extrémité primaire de la récidive bipolaire. L'olanzapine a également montré un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo en termes de prévention de la récidive en manie ou de la récidive en dépression.

Dans une deuxième étude de prévention des récidives de 12 mois chez des patients atteints d'épisodes maniaques qui ont atteint la rémission avec une combinaison d'olanzapine et de lithium et ont ensuite été randomisés en olanzapine ou au lithium seul, l'olanzapine était statistiquement non inférieure au lithium sur le critère principal de récurrence bipolaire (olanzapine 30,0,0%, lithium 38, lithium, 3%, lithium, lithium, lithium, lithium 3% 3%, lithium, lithium 3% 3% 3% P = 0,055).

Dans une étude de co-thérapie de 18 mois chez des patients atteints d'épisodes maniaques ou mixtes stabilisés avec de l'olanzapine plus un stabilisateur d'humeur (lithium ou valproate), la co-thérapie à long terme de l'olanzapine avec du lithium ou du valproate n'était pas statistiquement significativement supérieure au lithium ou au valproate seul dans retardant la récidive bipolaire, définie selon des critères syndromiques (divisions).

Population pédiatrique

Les données d'efficacité contrôlées chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées aux études à court terme sur la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée au trouble bipolaire I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée comme dose flexible commençant par 2,5 et allant jusqu'à 20 mg / jour. Pendant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris beaucoup plus de poids que les adultes. L'ampleur des changements dans le cholestérol total à jeun, le cholestérol LDL, les triglycérides et la prolactine était plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données contrôlées sur le maintien de l'effet ou la sécurité à long terme . Les informations sur la sécurité à long terme sont principalement limitées aux données ouvertes et non contrôlées.

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et une mesure d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés enrobés d'olanzapine.

Absorption

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas affectée par les aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l'olanzapine était d'environ 93% sur la plage de concentration d'environ 7 à environ 1000 ng / ml. L'olanzapine est liée principalement à l'albumine et à l'Î ±₁-acide-glycoprotéine.

Biotransformation

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par des voies conjugatives et oxydantes. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N-déméthylique et 2-hydroxyméthyle; les deux présentaient beaucoup moins in vivo activité pharmacologique que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique prédominante provient du parent, l'olanzapine.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination terminale moyenne de l'olanzapine chez les sujets sains variait en fonction de l'âge et du sexe.

Chez les personnes âgées en bonne santé (65 ans et plus) par rapport aux sujets non âgés, la demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance a été réduite (17,5 contre 18,2 l / h). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées se situe dans la plage des personnes non âgées. Chez 44 patients atteints de schizophrénie> 65 ans, l'administration de 5 à 20 mg / jour n'a été associée à aucun profil distinctif d'événements indésirables.

Chez les sujets féminins par rapport aux hommes, la demi-vie d'élimination moyenne a été quelque peu prolongée (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance a été réduite (18,9 contre 27,3 l / h). Cependant, l'olanzapine (5-20 mg) a démontré un profil de sécurité comparable chez la femme (n = 467) que chez les patients masculins (n = 869).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <10 ml / min) par rapport aux sujets sains, il n'y avait pas de différence significative dans la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ou la clairance (21,2 contre 25,0 l / h). Une étude de bilan massique a montré qu'environ 57% de l'olanzapine radiomarquée est apparue dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

Fumeurs

Chez les sujets fumeurs présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie d'élimination moyenne (39,3 heures) a été prolongée et la clairance (18,0 l / h) a été réduite de manière analogue aux sujets sains non-fumeurs (48,8 heures et 14,1 l / h, respectivement).

Chez les sujets non-fumeurs par rapport aux sujets fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance a été réduite (18,6 contre 27,7 l / h).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les jeunes, chez les femmes contre les hommes et chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Cependant, l'ampleur de l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance de l'olanzapine et la demi-vie est faible par rapport à la variabilité globale entre les individus.

Dans une étude sur des sujets caucasiens, japonais et chinois, il n'y avait aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): La pharmacocinétique de l'olanzapine est similaire entre adolescents et adultes. Dans les études cliniques, l'exposition moyenne à l'olanzapine était d'environ 27% plus élevée chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes incluent un poids corporel moyen inférieur et moins d'adolescents étaient fumeurs. Ces facteurs contribuent éventuellement à l'exposition moyenne plus élevée observée chez les adolescents.

Toxicité aiguë (à dose unique)

Les signes de toxicité orale chez les rongeurs étaient caractéristiques de puissants composés neuroleptiques: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation et prise de poids déprimée. Les doses létales médianes étaient d'environ 210 mg / kg (souris) et 175 mg / kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg / kg sans mortalité. Les signes cliniques comprenaient la sédation, l'ataxie, les tremblements, l'augmentation de la fréquence cardiaque, la respiration laborieuse, le myosis et l'anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg / kg ont entraîné une prostration et, à des doses plus élevées, une semi-conscience.

Toxicité à doses répétées

Dans les études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets prédominants étaient la dépression du SNC, les effets anticholinergiques et les troubles hématologiques périphériques. La tolérance s'est développée à la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont diminué à fortes doses. Les effets réversibles compatibles avec une prolactine élevée chez le rat comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des changements morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets sur les paramètres hématologiques ont été trouvés chez chaque espèce, y compris des réductions liées à la dose de leucocytes circulants chez la souris et des réductions non spécifiques des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité de la moelle osseuse n'a été trouvé. Neutropénie, thrombocytopénie ou anémie réversibles développées chez quelques chiens traités avec 8 ou 10 mg / kg / jour (l'exposition totale à l'olanzapine [zone sous la courbe] est 12 à 15 fois supérieure à celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg ). Chez les chiens cytopéniques, il n'y a eu aucun effet indésirable sur les cellules progénitrices et proliférantes de la moelle osseuse.

Toxicité pour la reproduction

L'olanzapine n'a eu aucun effet tératogène. La sédation a affecté les performances d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés à des doses de 1,1 mg / kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez le rat ayant reçu 3 mg / kg (9 fois la dose humaine maximale). Chez la progéniture de rats recevant de l'olanzapine, des retards dans le développement fœtal et des diminutions transitoires des niveaux d'activité de la progéniture ont été observés.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a pas été mutagène ni clastogène dans une gamme complète de tests standard, qui comprenaient des tests de mutation bactérienne et in vitro et in vivo tests sur les mammifères.

Cancérogénicité

Sur la base des résultats d'études chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas cancérigène.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.