Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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Les gélules de Милтекс (miltéfosine) sont indiquées chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans pesant ≥ 30 kg pour le traitement de:
- Leishmaniose viscérale causée par Leishmania donovani.
- Leishmaniose cutanée causée par Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis, et Leishmania panamensis.
- Leishmaniose muqueuse causée par Leishmania braziliensis.
Limitations d'utilisation
- Leishmania les espèces étudiées dans les essais cliniques évaluant Милтекс étaient basées sur des données épidémiologiques.
- Il peut y avoir une variation géographique de la réponse clinique de la même chose Leishmania espèce à Милтекс.
- L'efficacité de Милтекс dans le traitement des autres Leishmania l'espèce n'a pas été évaluée.
La durée du traitement est de 28 jours consécutifs. Administrer avec de la nourriture pour améliorer les effets indésirables gastro-intestinaux.
Tableau 1: Posologie de la miltéfosine
Poids | Posologie et administration |
30 kg à 44 kg | Une gélule de 50 mg deux fois par jour avec de la nourriture (petit déjeuner et dîner) |
45 kg ou plus | Une gélule de 50 mg trois fois par jour avec de la nourriture (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) |
Grossesse
Милтекс peut causer un préjudice fœtal. Милтекс est contre-indiqué chez la femme enceinte. Obtenez un test de grossesse urinaire ou sérique avant de prescrire Милтекс.
Sjögren-Larsson-Syndrome
Милтекс est contre-indiqué chez les patients atteints de syndrome de Sjögren-Larsson.
Hypersensibilité
Милтекс est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à la miltéfosine ou à tout excipient Милтекс.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Toxicité embryo-fœtale
La miltéfosine peut nuire au fœtus. Une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité, a été observée chez les animaux ayant reçu de la miltéfosine avant l'accouplement, pendant la grossesse précoce et pendant l'organogenèse à des doses inférieures à la dose humaine maximale recommandée (MRHD). N'utilisez pas Милтекс chez la femme enceinte. Obtenez un test de grossesse urinaire ou sérique avant de prescrire Милтекс aux femelles en potentiel reproducteur. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Милтекс et pendant 5 mois après la fin du traitement.
Effets reproductifs
Femmes
La miltéfosine a provoqué une altération de la fertilité chez le rat et une atrésie folliculaire réversible et un diestrus chez le chien à des doses d'environ 1,0 et 0,2 fois respectivement le MRHD sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Les effets sur la fertilité féminine humaine n'ont pas été officiellement étudiés.
Hommes
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et une altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat, environ 1,0 fois le MRHD, a provoqué une atrophie testiculaire et une fertilité altérée qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament.
Des douleurs scrotales et une éjaculation réduite ou absente pendant le traitement ont été rapportées pendant le traitement par Милтекс. Les effets de Милтекс sur la fertilité masculine humaine n'ont pas été suffisamment étudiés.
Conseiller les femmes et les hommes sur les résultats de la fertilité animale et sur le fait que le potentiel d'altération de la fertilité avec la thérapie Милтекс chez l'homme n'a pas été correctement évalué.
Effets rénaux
Des élévations de la créatinine sérique (Cr) ont été notées dans les essais cliniques évaluant le Милтекс dans le traitement de la leishmaniose cutanée, muqueuse et viscérale. Surveiller la fonction rénale chaque semaine chez les patients recevant Милтекс pendant le traitement et pendant 4 semaines après la fin du traitement.
Effets hépatiques
Des élévations des transaminases hépatiques (ALT, AST) et de la bilirubine ont été notées dans les essais cliniques évaluant le Милтекс dans le traitement de la leishmaniose viscérale. Surveiller les transaminases hépatiques (ALT, AST) et la bilirubine pendant le traitement chez les patients recevant Милтекс.
Effets gastro-intestinaux
Les vomissements et / ou la diarrhée surviennent généralement pendant l'administration de Милтекс et peuvent entraîner une déplétion volumique. Encouragez l'apport hydrique pour éviter l'épuisement volumique.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie pendant le traitement a été rapportée chez des patients traités pour une leishmaniose viscérale. Surveiller le nombre de plaquettes pendant le traitement de la leishmaniose viscérale.
Absorption des contraceptifs oraux
Les vomissements et / ou la diarrhée survenant pendant le traitement par Милтекс peuvent affecter l'absorption des contraceptifs oraux et compromettre ainsi leur efficacité. Si des vomissements et / ou de la diarrhée surviennent pendant le traitement par Милтекс, conseillez aux femmes d'utiliser des méthodes non hormonales ou alternatives supplémentaires de contraception efficace.
Syndrome de Stevens-Johnson
Le syndrome de Stevens-Johnson a été signalé pendant le traitement par Милтекс. Cesser Милтекс si une éruption cutanée exfoliative ou bulleuse est notée pendant le traitement.
Information sur le conseil aux patients
Voir le guide de médicaments approuvé par la FDA
Instructions posologiques
- Милтекс est administré avec de la nourriture pour améliorer les effets secondaires gastro-intestinaux.
- Demandez au patient d'avaler la capsule entière et de ne pas la mâcher ni la séparer. Demandez au patient de terminer le cours complet du traitement.
- Informez le patient que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont des effets secondaires courants du traitement par Милтекс et demandez au patient d'informer son professionnel de la santé si ces effets secondaires gastro-intestinaux sont graves ou persistants. Demandez au patient de consommer suffisamment de liquides pour éviter la déshydratation et, par conséquent, le risque de lésion rénale.
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
- Conseiller les femmes en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Милтекс et pendant 5 mois après la fin du traitement.
- Conseiller aux femmes qui utilisent des contraceptifs oraux d'utiliser des méthodes non hormonales ou alternatives supplémentaires de contraception efficace pendant le traitement par Милтекс en cas de vomissements et / ou de diarrhée.
- Conseiller aux mères allaitantes de ne pas allaiter pendant le traitement par Милтекс et pendant 5 mois après la fin du traitement.
- Informez les femmes et les hommes que Милтекс a provoqué l'infertilité chez les rats mâles, altéré la fertilité chez les rats femelles et provoqué une atrésie dans les follicules ovariens chez les chiens femelles. Informez les patients que le potentiel d'altération de la fertilité chez l'homme n'a pas été correctement évalué.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Mutagénicité / cancérogénicité: test de miltéfosine négatif dans le test AMES-Salmonella, test d'ADNamplification, test d'aberration chromosomique in vitro, test UDS in vivo / in vitro et test du micronoyau de souris orale in vivo. Le test de mutation du gène HPRT à cellules de mammifères V 79 a montré une augmentation de la fréquence des mutants sans dépendance à la dose. Compte tenu de tous les résultats des tests de mutagénicité, la seule constatation positive dans le test V 79 HPRT est considérée comme non toxicologique par rapport à un risque mutagène pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée. Dans une étude de toxicité orale sur les rats de 52 semaines, un adénome à cellules de Leydig testiculaire a été observé chez 3 des 30 rats mâles avec une administration quotidienne de 21,5 mg / kg / jour de miltéfosine (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Le potentiel cancérogène de la miltéfosine chez l'homme est inconnu.
Dans une étude de fertilité du segment I chez des rats mâles, une atrophie testiculaire, un nombre réduit de spermatozoïdes viables et une fertilité altérée ont été observés chez les rats après des doses orales quotidiennes ≥ 8,25 mg / kg (0,4 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Ces résultats étaient réversibles dans une période de récupération de 10 semaines, sauf à la dose la plus élevée testée, 21,5 mg / kg / jour (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA), où les effets n'étaient pas entièrement réversibles.
Dans une étude de fertilité féminine chez le rat, l'arrêt du cycle œstral dans les phases métestrus ou diestrus s'est produit avec une dose élevée de 21,5 mg / kg (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). À des doses de 6,81 et 21,5 mg / kg (0,3 et 1,0 fois le MRHD respectivement sur la base de la comparaison du BSA), un nombre accru de résorptions embryonnaires et fœtales et de fœtus morts a été observé. Dans une étude toxicologique de 52 semaines chez le chien, un nombre accru de follicules atrétiques dans les ovaires et un arrêt de cycle dans l'utérus, le vagin et la glande mammaire avec une morphologie compatible avec l'anestrus ou le diestrus ont été observés à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Les effets chez le chien étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 6 semaines.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Résumé des risques
Милтекс peut causer un préjudice fœtal. Les données sur la grossesse humaine ne sont pas disponibles, cependant, toxicité embryofœtale, y compris la mort et la tératogénicité, a été observée dans des études embryo-fœtales chez le rat et le lapin ayant reçu de la miltéfosine orale pendant l'organogenèse à des doses qui étaient respectivement de 0,06 et 0,2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basé sur la surface corporelle (BSA) comparaison. De nombreuses malformations fœtales viscérales et squelettiques ont été observées dans une étude de fertilité chez des rats femelles ayant reçu de la miltéfosine avant de s'accoupler jusqu'au jour 7 de la grossesse à des doses de 0,3 fois le MRHD. N'administrez pas Милтекс aux femmes enceintes.
Considérations cliniques
Pendant la grossesse, la leishmaniose viscérale peut mettre la vie en danger pour la mère et peut entraîner des résultats fœtaux indésirables, notamment un avortement spontané, une maladie congénitale due à une transmission verticale, un nouveau-né à l'âge gestationnel faible et une anémie sévère. Pendant la grossesse, la leishmaniose cutanée peut se manifester par des lésions apparaissant plus grandes et atypiques et peut être associée à un risque accru de résultats fœtaux indésirables, y compris les naissances prématurées et les mortinaissances.
Données animales
L'administration de miltéfosine dans des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat au début du développement embryonnaire (jour 6 au jour 15 de la gestation) a provoqué une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité à des doses ≥ 1,2 mg / kg / jour (0,06 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Les effets tératogènes comprenaient le cerveau non développé, le liquide hémorragique remplissant la lumine du crâne, la fente palatine et l'œdème généralisé. Une toxicité embryo-fœtale a également été observée chez le lapin après administration orale de miltéfosine pendant l'organogenèse (jour 6 au jour 18 de la gestation) à des doses ≥ 2,4 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Chez les rats et les lapins, il n'y avait pas de portées viables à des doses de miltéfosine ≥ 6,0 mg / kg / jour (0,3 ou 0,6 fois le MRHD sur la base des comparaisons de BSA pour les rats et les lapins respectivement).
Dans une étude de fertilité féminine distincte chez le rat, doses de miltéfosine ≥ 6,81 mg / kg / jour (0,3 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA) administré pendant quatre semaines avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 de la grossesse a produit de nombreux viscéraux (structures cérébrales difformes, ventricules dilatés remplis de masses brunes, moelle épinière difforme, yeux difformes et mal positionnés, hypophyse, et oreille intérieure absente) et squelettique (fente palatine, ossification en forme d'haltère des centres vertébraux thoraciques, os du crâne nettement élargis, et suturae nettement dilaté) malformations fœtales..
Mères infirmières
On ne sait pas si Милтекс est présent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont présents dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Милтекс, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. L'allaitement doit être évité pendant 5 mois après le traitement par Милтекс.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques <12 ans n'ont pas été établies. Les rats juvéniles étaient plus sensibles aux effets induits par la miltéfosine, en particulier les effets rétiniens et rénaux, que les rats adultes.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Милтекс n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
Insuffisance rénale
Les patients présentant des taux sériques de créatinine ou de BUN ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ont été exclus des études cliniques. La pharmacocinétique de la miltéfosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant des taux sériques d'ALAT ou d'AST ≥ 3 fois la limite supérieure des taux normaux et de bilirubine ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ont été exclus des études cliniques. La pharmacocinétique de la miltéfosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Милтекс peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Милтекс et pendant 5 mois après la fin du traitement.
Les vomissements et / ou la diarrhée survenant pendant le traitement par Милтекс peuvent affecter l'absorption des contraceptifs oraux et peuvent donc compromettre leur efficacité. Conseiller aux femmes qui utilisent des contraceptifs oraux d'utiliser des méthodes non hormonales ou alternatives supplémentaires de contraception efficace pendant le traitement par Милтекс si des vomissements et / ou de la diarrhée surviennent pendant le traitement.
Infertilité
Femmes
La miltéfosine a provoqué une altération de la fertilité chez le rat et a provoqué une atrésie folliculaire réversible et un diestrus chez le chien à des doses d'environ 1,0 et 0,2 fois respectivement le MRHD. Les effets de Милтекс sur la fertilité féminine humaine n'ont pas été officiellement étudiés.
Hommes
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et une altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat, environ 1,0 fois le MRHD, a provoqué une atrophie testiculaire et une fertilité altérée qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament. Les effets de Милтекс sur la fertilité masculine humaine n'ont pas été suffisamment étudiés.
Conseiller les femmes et les hommes sur les résultats de la fertilité animale et sur le fait que le potentiel d'altération de la fertilité avec la thérapie Милтекс n'a pas été correctement évalué.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Expérience des essais cliniques
Leishmaniose viscérale
Un essai de phase 3 a été mené chez des patients ≥ 12 ans en Inde. Deux cent quatre-vingt-dix-neuf (299) patients (211 hommes et 88 femmes) ont reçu de l'omble chevalier oral à une dose cible de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours (capsule de 50 mg une fois par jour si le poids était inférieur à 25 kg et 50 mg capsule deux fois par jour si le poids était de 25 kg ou plus). Les patients avaient entre 12 et 64 ans. Le poids variait entre 15 et 67 kg (poids moyen 38,6 kg) et l'IMC variait entre 8,2 et 24 (moyenne 16,1). Quatre-vingt-dix-neuf (99) patients ont reçu 1 mg / kg / jour d'amphotéricine B désoxycholate par voie intraveineuse tous les deux jours pour 15 doses. Un pourcentage statistiquement plus élevé d'hommes a reçu Милтекс par rapport à l'amphotéricine B .
Moins de 1% des patients ayant reçu Милтекс sont décédés (2/299) et aucun patient ayant reçu de l'amphotéricine B n'est décédé. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2% des receveurs de Милтекс (6/299) et 1% des receveurs d'amphotéricine B (1/99). Environ 3% des patients ont arrêté le traitement dans chaque bras de traitement en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables graves et les effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament qui étaient considérés comme liés ou possiblement liés au syndrome de Stevens-Johnson, melène et thrombocytopénie, arthrite et éruption cutanée, Diarrhée de grade 4 CTCAE1 ( ≥ 10 selles par jour) et hyperbilirubinémie CTCAE de grade 4 ( ≥ 10x limite supérieure de l'ULN normal).
Tableau 2: Traitement des effets indésirables émergents survenant chez ≥ 2% des patients atteints de leishmaniose viscérale recevant Милтекс
Terme préféré de la classe d'organes système | Minsk N = 299 | Amphotéricine B Désoxycholate N = 99 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vomissements | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Troubles généraux | ||
Asthénie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables |
Dans cette étude, des élévations de la créatinine (Cr) ≥ 1,5 fois au-dessus de la ligne de base se sont produites chez environ 10% des receveurs de Милтекс et chez 40% des receveurs d'amphotéricine B à la fin du traitement. Dix pour cent des sujets de chaque bras avaient des élévations de Cr ≥ 1,5 fois au-dessus de la ligne de base à 6 mois de suivi. Aucun receveur de Милтекс n'a arrêté le traitement en raison de l'élévation du Cr.
Des élévations des transaminases pendant le traitement sont survenues chez jusqu'à la moitié des receveurs de Милтекс et jusqu'à un tiers des receveurs d'amphotéricine B. Les élévations étaient légères (<3x LSN) ou modérées (3-5x LSN) chez 94% et 6% respectivement des patients traités par Милтекс qui ont connu une élévation. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison de l'élévation des transaminases.
À la fin du traitement, 62% et 2,4% des receveurs de Милтекс et 54% et 2% des receveurs d'amphotéricine B avaient un nombre de plaquettes <150 000 et <50 000 respectivement.
Leishmaniose cutanée
L'efficacité de Милтекс dans le traitement de la leishmaniose cutanée a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo mené en Colombie et au Guatemala et dans deux essais comparatifs menés respectivement en Bolivie et au Brésil. Dans l'essai contrôlé par placebo, quatre-vingt-neuf (89) patients ≥ 12 ans ont reçu une dose cible de Милтекс de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et quarante-quatre (44) ont reçu un placebo. Dans les essais comparatifs, cent vingt (120) patients ≥ 12 ans ont reçu une dose cible de Милтекс de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et cinquante-huit (58) patients ont reçu 20 mg / kg / jour d'antimoine pentavalent (méglumine) par voie parentérale pendant 20 jours.
Tableau 3: Effets indésirables survenant chez ≥ 2% des patients traités par Милтекс ≥ 12 ans atteints de leishmaniose cutanée dans l'essai contrôlé par placebo
Terme préféré de la classe d'organes système | Minsk N = 89 | Placebo N = 44 |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | ||
Motion Maladie | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrhée | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Nausées | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vomissements | 4 (4,5%) | 0 |
Troubles généraux et administratifs du site | ||
Malaise | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 4 (4,5%) | 0 |
Maux de tête | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolence | 3 (3,4%) | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 4 (4,5%) | 0 |
Tableau 4: Effets indésirables survenant chez ≥ 2% des patients traités par Милтекс ≥ 12 ans atteints de leishmaniose cutanée dans deux essais comparatifs
Terme préféré de la classe d'organes système | Minsk N = 120 | Méglumine N = 58 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrhée | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Nausées | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vomissements | 33 (27,5%) | 0 |
Infections et infestations | ||
Lymphangite | 7 (5,8%) | 0 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 7 (5,8%) | 0 |
Dans l'essai contrôlé par placebo, 12/89 (13,4%) sujets Милтекс ont connu des augmentations de Cr de 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base, contre 2/44 (4,5%) sujets placebo à la fin du traitement. Dans l'essai comparatif, un pourcentage similaire de sujets ayant reçu Милтекс ou un antimoine pentavalent avaient des élévations de Cr au-dessus de la ligne de base 3 et 6 mois après le traitement (environ 5%). Environ 25% des sujets Милтекс et 11% des sujets d'antimoine pentavalent avaient des élévations de Cr 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base à la fin du traitement dans les deux essais contrôlés actifs. La fréquence des augmentations de l'AST et de l'ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale à la fin du traitement était similaire chez Милтекс et les receveurs de placebo (environ 5%). Les autres événements indésirables observés à <2% d'incidence dans le groupe Милтекс comprenaient l'anémie, la lymphadénopathie, la distension abdominale, la constipation, la dysphagie, les flatulences, la fatigue, le malaise, l'abcès, la cellulite, l'ecthyme, la paresthésie, le gonflement testiculaire, le syndrome de Stevens-Johnson, urticaire, urticaire, éruption cutanée.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Милтекс dans le monde. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles du sang et des lymphatiques: thrombocytopénie, agranulocytose
Troubles gastro-intestinaux: melena
Troubles généraux: œdème généralisé, œdème périphérique
Troubles hépatobiliaires: jaunisse
Troubles du système nerveux: saisie
Système reproducteur et troubles mammaires: douleur scrotale, diminution du volume éjaculé, éjaculation absente.
Troubles vasculaires: épistaxis
Les effets indésirables courants des vomissements, de la diarrhée et des douleurs abdominales sont probables en cas de surdosage. Instituer une hydratation adéquate pour prévenir le risque d'insuffisance rénale et remplacer les électrolytes si nécessaire. Étant donné que la miltéfosine n'est que légèrement excrétée dans l'urine, la diurèse forcée n'augmentera pas l'excrétion de miltéfosine. Le lavage gastro-intestinal est d'une valeur inconnue. Un antidote spécifique pour traiter le surdosage de miltéfosine n'est pas connu.
Les paramètres pharmacocinétiques de la miltéfosine chez les patients atteints de leishmaniose viscérale et cutanée traités pendant 28 jours avec Милтекс sont répertoriés dans le tableau 5. En raison de la longue demi-vie de la miltéfosine (> 6 jours), les concentrations plasmatiques minimales ne semblaient pas atteindre un état d'équilibre à la fin du traitement (c.-à-d., Jour 28).
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) de la miltéfosine après administration d'une capsule orale à des patients adultes atteints de leishmaniose viscérale et cutanée
Dose | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (h) | AUC taue (μg • h / mL) | t½, αf (jour) | t½, βg (jour) | |
Leishmaniose viscérale (au jour 23) | 50 mg deux fois par jour (4 semaines)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg deux fois par jour (1 semaine) / 50 mg trois fois par jour)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Leishmaniose cutanéec (le jour 27) | 50 mg 3 fois (4 semaines) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescent (≥ 12 ans) / Adultes, la dose moyenne par kg était de 3,1 mg / kg / jour b Adolescent (≥ 12 ans) / Adultes, la dose moyenne par kg était de 3,6 mg / kg / jour c Adultes, la dose moyenne par kg était de 1,8 mg / kg / jour d médiane (plage) e AUC0-12h pour BID, AUC0-8h pour TID f t½, α = demi-vie de la phase de distribution; t1 / 2,β = demi-vie de la phase d'élimination terminale g Estimations basées sur un modèle PK de population h moyenne (% erreur standard) |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la miltéfosine n'a pas été déterminée. Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, les concentrations maximales de miltéfosine après administration orale de gélules de Милтекс ont été atteintes juste avant la dose suivante chez de nombreux patients, ce qui indique que l'absorption de la miltéfosine peut se poursuivre tout au long de l'intervalle posologique.
Distribution
La distribution de miltéfosine n'a pas été étudiée chez l'homme. Liaison aux protéines plasmatiques humaines de la miltéfosine, évalué par une méthode d'ultracentrifugation, était de 98% supérieur à la plage de concentration du médicament de 0,1 à 10 μg / ml. Chez le rat, radioactivité de [14C] la miltéfosine est largement distribuée après administration orale unique et répétée avec une absorption de radioactivité la plus élevée dans les reins, foie, et rate. Le transfert et l'excrétion placentaires dans le lait n'ont pas été étudiés.
Métabolisme et excrétion
Non in vitro un métabolisme oxydatif par 15 enzymes différentes du cytochrome P450 humain (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 et 4A1) a été observé.
Une lente dégradation métabolique pourrait être montrée dans les hépatocytes humains, entraînant la libération de choline par clivage de type phospholipase D de la molécule de miltéfosine. Le fragment d'alcool gras contenant de la miltéfosine peut pénétrer dans le métabolisme des acides gras après avoir été oxydé en acide palmitique. Cette oxydation est bloquée chez les patients atteints du syndrome de Sjögren-Larsson, qui est causée par un défaut génétique dans l'activité aldéhyde déshydrogénase grasse. Милтекс est contre-indiqué chez les patients atteints de syndrome de Sjögren-Larsson.
Il y avait peu ou pas de signes d'inhibition dépendante du temps ou du métabolisme des enzymes du cytochrome P450 examinées jusqu'à environ 40 μg / ml de miltéfosine.
L'administration orale de miltéfosine n'a pas induit de manière marquée la teneur en CYP3A hépatique analysée par l'activité de déméthylation de l'érythromycine chez le rat.
Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, <0,2% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine.