Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Formes posologiques et forces
Les gélules orales IMPAVIDO® (miltéfosine) sont opaques, rouges gélules de gélatine dure portant l'inscription «PLB» sur le corps de la capsule et «MILT 50» sur le capuchon à l'aide d'une encre blanche. Chaque gélule contient 50 mg de miltéfosine.
Stockage et manutention
Chaque capsule IMPAVIDO contient 50 mg de miltéfosine dans un capsule de gélatine dure opaque, rouge. Les capsules IMPAVIDO sont fournies dans un pli peler / souffler à travers la plaquette. Chaque plaquette thermoformée contient 14 gélules. Chaque carton contient deux plaquettes alvéolées (NDC 61744-050-01).
Conserver entre 20 et 25 ° C (68 et 77 ° F); excursions autorisées à 15-30 ° C (59 - 86 ° F).. Protéger de humidité.
Dispense uniquement dans le carton d'origine.
Distribué par: Paladin Therapeutics Inc., Société Trust Center, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Révisé: mars 2014
Les gélules d'IMPAVIDO (miltéfosine) sont indiquées chez l'adulte et adolescents ≥ 12 ans pesant ≥ 30 kg pour le traitement de:
- Leishmaniose viscérale causée par Leishmania donovani .
- Leishmaniose cutanée causée par Leishmania brésiliensis, Leishmania guyanensis, et Leishmania panamensis.
- Leishmaniose muqueuse causée par Leishmania brésiliensis.
Limitations d'utilisation
- Leishmania espèces étudiées dans les essais cliniques l'évaluation de l'IMPAVIDO était basée sur des données épidémiologiques.
- Il peut y avoir une variation géographique de la réponse clinique de pareil Leishmania espèce à IMPAVIDO .
- L'efficacité d'IMPAVIDO dans le traitement des autres Leishmania l'espèce n'a pas été évaluée.
La durée du traitement est de 28 jours consécutifs. Administrer avec de la nourriture pour améliorer les effets indésirables gastro-intestinaux.
Tableau 1: Posologie de la miltéfosine
Poids | Posologie et administration |
30 kg à 44 kg | Une gélule de 50 mg deux fois par jour avec de la nourriture (petit déjeuner et dîner) |
45 kg ou plus | Une gélule de 50 mg trois fois par jour avec de la nourriture (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) |
Grossesse
IMPAVIDO peut nuire au fœtus. IMPAVIDO l'est contre-indiqué chez la femme enceinte. Obtenez un test de grossesse urinaire ou sérique avant à prescrire IMPAVIDO .
Sjögren-Larsson-Syndrome
IMPAVIDO est contre-indiqué chez les patients qui en ont Sjögren-Larsson-Syndrome.
Hypersensibilité
IMPAVIDO est contre-indiqué chez les patients qui le sont hypersensible à la miltéfosine ou à tout excipient IMPAVIDO.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Toxicité embryo-fœtale
La miltéfosine peut nuire au fœtus. Toxicité embryo-fœtale , y compris la mort et la tératogénicité, a été observée chez les animaux administrés miltéfosine avant l'accouplement, pendant la grossesse précoce et pendant l'organogenèse à des doses inférieures à la dose humaine maximale recommandée (MRHD). Ne pas utiliser IMPAVIDO chez la femme enceinte. Obtenez un test de grossesse urinaire ou sérique avant de prescrire IMPAVIDO aux femelles en potentiel reproducteur. Conseillez aux femmes le potentiel reproducteur utiliser une contraception efficace pendant le traitement par IMPAVIDO et pendant 5 mois après la fin de thérapie.
Effets reproductifs
Femmes
La miltéfosine a altéré la fertilité chez le rat et atrésie folliculaire réversible et diestrus chez les chiens à des doses d'environ 1,0 et 0,2 fois respectivement le MRHD basé sur des comparaisons de surface corporelle.
Les effets sur la fertilité féminine humaine n'ont pas été formellement étudié.
Hommes
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat, environ 1,0 fois le MRHD a provoqué une atrophie testiculaire et une altération de la fertilité qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament.
Douleurs scrotales et éjaculation diminuée ou absente pendant un traitement a été rapporté pendant le traitement par IMPAVIDO. Les effets de l'IMPAVIDO sur la fertilité masculine humaine n'ont pas été adéquats étudié.
Conseiller les femmes et les hommes sur les résultats de la fertilité animale et que le potentiel d'altération de la fertilité avec le traitement par IMPAVIDO chez l'homme n'a pas été correctement évalué.
Effets rénaux
Des élévations de la créatinine sérique (Cr) ont été notées essais cliniques évaluant IMPAVIDO dans le traitement des cutanés, muqueux et leishmaniose viscérale. Surveiller la fonction rénale chaque semaine chez les patients recevant IMPAVIDO pendant le traitement et pendant 4 semaines après la fin du traitement.
Effets hépatiques
Élévations des transaminases hépatiques (ALT, AST) et la bilirubine a été notée dans les essais cliniques évaluant IMPAVIDO dans le traitement de leishmaniose viscérale. Surveiller les transaminases hépatiques (ALT, AST) et la bilirubine pendant le traitement chez les patients recevant IMPAVIDO .
Effets gastro-intestinaux
Des vomissements et / ou des diarrhées surviennent couramment pendant IMPAVIDO administration et peut entraîner une déplétion volumique. Encouragez l'apport hydrique à éviter l'épuisement du volume.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie pendant le traitement a été rapportée patients traités pour la leishmaniose viscérale. Surveiller le nombre de plaquettes pendant thérapie pour la leishmaniose viscérale.
Absorption des contraceptifs oraux
Vomissements et / ou diarrhée survenant pendant IMPAVIDO le traitement peut affecter l'absorption des contraceptifs oraux, et donc compromettre leur efficacité. Si des vomissements et / ou de la diarrhée surviennent pendant IMPAVIDO thérapie, conseille aux femelles d'utiliser des méthodes non hormonales ou alternatives supplémentaires de contraception efficace.
Syndrome de Stevens-Johnson
Le syndrome de Stevens-Johnson a été signalé pendant Thérapie IMPAVIDO. Cesser IMPAVIDO si une éruption cutanée exfoliative ou bulleuse l'est noté pendant le traitement.
Information sur le conseil aux patients
Voir le guide de médicaments approuvé par la FDA
Instructions posologiques
- IMPAVIDO est administré avec de la nourriture pour l'améliorer effets secondaires gastro-intestinaux.
- Demandez au patient d'avaler la capsule entière et non le mâcher ou le séparer. Demandez au patient de suivre le cours complet de thérapie.
- Informez le patient que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont des effets secondaires courants du traitement par IMPAVIDO et instruisent le patient pour informer son professionnel de la santé si ces effets secondaires gastro-intestinaux sont sévères ou persistants. Demandez au patient de consommer suffisamment de liquides pour éviter la déshydratation et, par conséquent, le risque de lésion rénale.
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
- Conseiller les femmes en âge de procréer à utiliser efficacement contraception pendant le traitement par IMPAVIDO et pendant 5 mois après la fin du traitement.
- Conseiller les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux à utiliser méthode (s) non hormonale (s) supplémentaire (s) de contraception efficace pendant le traitement par IMPAVIDO en cas de vomissements et / ou de diarrhée.
- Conseillez aux mères allaitantes de ne pas allaiter pendant IMPAVIDO thérapie et pendant 5 mois après la fin du traitement.
- Informez les femmes et les hommes que l'IMPAVIDO a provoqué l'infertilité rats mâles, altération de la fertilité chez les rats femelles et provoquée par une atrésie chez les ovaires follicules chez les chiens femelles. Informez les patients que le potentiel des personnes altérées la fertilité chez l'homme n'a pas été correctement évaluée.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Mutagénicité / Cancérogénicité: Miltéfosine testée négative dans le test AMES-Salmonella, test d'amplification d'ADN, test d'aberration chromosomique in vitro, test UDS in vivo / in vitro et test du micronoyau de souris par voie orale in vivo. Le test de mutation du gène HPRT des cellules de mammifères V 79 a montré une augmentation du mutant fréquence sans dépendance à la dose. Compte tenu de tous les résultats des tests de mutagénicité, le une seule constatation positive dans le test V 79 HPRT est considérée comme non pertinence toxicologique par rapport à un risque mutagène pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée. En 52 semaines étude de toxicité orale chez le rat, l'adénome à cellules de Leydig testiculaire a été observé dans 3 des 30 rats mâles avec administration quotidienne de 21,5 mg / kg / jour de miltéfosine (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Le potentiel cancérogène de la miltéfosine dans les humains sont inconnus.
Dans une étude de fertilité du segment I chez des rats mâles, testiculaire une atrophie, un nombre réduit de spermatozoïdes viables et une fertilité altérée ont été observés chez le rat après des doses orales quotidiennes ≥ 8,25 mg / kg (0,4 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Ces résultats ont été réversibles au cours d'une période de récupération de 10 semaines sauf à la dose la plus élevée testée, 21,5 mg / kg / jour (1,0 fois la MRHD basé sur la comparaison BSA), où les effets n'étaient pas entièrement réversibles.
Dans une étude de fertilité féminine chez le rat, arrêt du cycle œstral dans les phases metestrus ou diestrus s'est produit avec une dose élevée de 21,5 mg / kg (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). À des doses de 6,81 et 21,5 mg / kg (0,3 et 1,0 fois le MRHD respectivement basé sur la comparaison BSA) a augmenté un certain nombre de résorptions embryonnaires et fœtales et de fœtus morts ont été observés. Dans un Étude toxicologique de 52 semaines chez le chien, augmentation du nombre de follicules atrétiques les ovaires et l'arrêt de cycle dans l'utérus, le vagin et la glande mammaire avec une morphologie cohérente avec l'anestrus ou le diestrus a été observée à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Les effets chez les chiens étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 6 semaines.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Résumé des risques
IMPAVIDO peut nuire au fœtus. Les données sur la grossesse humaine le sont non disponible, cependant, toxicité embryofœtale, y compris la mort et tératogénicité, a été observée dans des études embryo-fœtales chez le rat et le lapin administré de la miltéfosine par voie orale pendant l'organogenèse à des doses qui l'étaient respectivement 0,06 et 0,2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basé sur la comparaison de la surface corporelle (BSA). Nombreux viscéraux et squelettiques des malformations fœtales ont été observées dans une étude de fertilité chez des rats femelles administré de la miltéfosine avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la grossesse à des doses 0,3 fois le MRHD. N'administrez pas IMPAVIDO aux femmes enceintes.
Considérations cliniques
Pendant la grossesse, la leishmaniose viscérale peut l'être mettant la vie en danger pour la mère et pouvant entraîner des résultats fœtaux défavorables y compris l'avortement spontané, les maladies congénitales dues à la transmission verticale, petit pour le nouveau-né de l'âge gestationnel et l'anémie sévère. Pendant la grossesse, cutanée la leishmaniose peut se manifester par des lésions apparaissant plus grandes et atypiques et peut être associé à un risque accru de résultats fœtaux défavorables, y compris prématuré naissances et mortinaissances.
Données animales
Administration de miltéfosine dans la toxicité embryo-fœtale chez le rat études au début du développement embryonnaire (jour 6 au jour 15 de la gestation) a provoqué une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité à des doses ≥ 1,2 mg / kg / jour (0,06 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Tératogène les effets comprenaient le cerveau non développé, le liquide hémorragique remplissant la lumine de le crâne, la fente palatine et l'œdème généralisé. La toxicité embryo-fœtale l'était également observé chez le lapin après administration orale de miltéfosine pendant organogenèse (jour 6 au jour 18 de la gestation) à des doses ≥ 2,4 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Chez les rats et les lapins, là-bas n'étaient pas des portées viables à des doses de miltéfosine ≥ 6,0 mg / kg / jour (0,3 ou 0,6 multiplié par le MRHD sur la base des comparaisons BSA pour les rats et les lapins respectivement).
Dans une étude de fertilité féminine distincte chez le rat, la miltéfosine doses ≥ 6,81 mg / kg / jour (0,3 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA) administré pendant quatre semaines avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 de la grossesse produite nombreux viscéraux (structures cérébrales déformées, ventricules dilatés remplis masses brunes, moelle épinière difforme, yeux difformes et mal positionnés, hypophyse , et oreille interne absente) et squelettique (palais fendu, ossification en forme d'haltère des centres vertébraux thoraciques, des os du crâne nettement élargis et nettement suturae dilatées) malformations fœtales..
Mères infirmières
On ne sait pas si IMPAVIDO est présent chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont présents dans le lait maternel et en raison du potentiel pour les effets indésirables graves chez les nourrissons allaités d'IMPAVIDO, une décision doit être fait pour arrêter de soigner ou arrêter le médicament, en prenant compte tenu de l'importance du médicament pour la mère. L'allaitement devrait l'être évité pendant 5 mois après le traitement par IMPAVIDO.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques <12 des années n'ont pas été établies. Les rats juvéniles étaient plus sensibles au effets induits par la miltéfosine, en particulier les effets rétiniens et rénaux, que chez l'adulte rats.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques d'IMPAVIDO n'ont pas été suffisantes nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
Insuffisance rénale
Patients avec des taux sériques de créatinine ou de BUN ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale a été exclue des études cliniques. La pharmacocinétique de la miltéfosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de rein déficience.
Insuffisance hépatique
Patients présentant des taux sériques d'ALAT ou d'AST ≥ 3 fois la limite supérieure des taux normaux et de bilirubine ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ont été exclus des études cliniques. Pharmacocinétique de la miltéfosine n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
Contraception
IMPAVIDO peut nuire au fœtus lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant Traitement par IMPAVIDO et pendant 5 mois après la fin du traitement.
Vomissements et / ou diarrhée survenant pendant IMPAVIDO le traitement peut affecter l'absorption des contraceptifs oraux et peut donc compromettre leur efficacité. Conseillez aux femmes qui utilisent des contraceptifs oraux à utiliser méthode (s) non hormonale (s) supplémentaire (s) de contraception efficace pendant Thérapie IMPAVIDO en cas de vomissements et / ou de diarrhée pendant le traitement.
Infertilité
Femmes
La miltéfosine a provoqué une altération de la fertilité chez le rat et a causé atrésie folliculaire réversible et diestrus chez les chiens à des doses d'environ 1,0 et 0,2 fois respectivement le MRHD. Les effets de l'IMPAVIDO sur la fertilité féminine humaine ne l'ont pas fait a été officiellement étudié.
Hommes
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat , environ 1,0 fois le MRHD, a provoqué une atrophie testiculaire et une altération fertilité qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament. Le les effets de l'IMPAVIDO sur la fertilité masculine humaine n'ont pas été suffisamment étudiés.
Conseiller les femmes et les hommes sur les résultats de la fertilité animale et que le potentiel d'altération de la fertilité avec le traitement par IMPAVIDO ne l'a pas été été correctement évalué.
EFFETS CÔTÉ
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Expérience des essais cliniques
Leishmaniose viscérale
Un essai de phase 3 a été mené chez des patients ≥ 12 ans en Inde. Deux cent quatre-vingt-dix-neuf (299) patients (211 hommes et 88 femmes) ont reçu IMPAVIDO par voie orale à une dose cible de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours (Capsule de 50 mg une fois par jour si le poids était inférieur à 25 kg et gélule de 50 mg deux fois tous les jours si le poids était de 25 kg ou plus). Les patients variaient entre 12 et 64 ans d'âge. Le poids variait entre 15 et 67 kg (poids moyen 38,6 kg) et l'IMC variait entre 8,2 et 24 (moyenne 16,1). Quatre-vingt-dix-neuf (99) patients ont reçu 1 mg / kg / jour l'amphotéricine B désoxycholate par voie intraveineuse tous les deux jours pour 15 doses. UNE pourcentage statistiquement plus élevé d'hommes ayant reçu IMPAVIDO par rapport à à l'amphotéricine B .
Moins de 1% des patients ayant reçu IMPAVIDO sont décédés (2/299) et aucun patient ayant reçu de l'amphotéricine B n'est décédé. Grave défavorable des réactions ont été rapportées chez 2% des bénéficiaires de l'IMPAVIDO (6/299) et 1% des receveurs d'amphotéricine B (1/99). Environ 3% des patients ont arrêté le traitement dans chaque bras de traitement en raison d'une réaction indésirable. Effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament qui auraient été lié ou possiblement lié à IMPAVIDO inclus le syndrome de Stevens-Johnson mélène et thrombocytopénie, arthrite et éruption cutanée, diarrhée de grade 4 CTCAE1 (≥ 10 selles par jour) et hyperbilirubinémie de grade 4 CTCAE (≥ 10x limite supérieure de ULN normal).
Tableau 2: Effets indésirables émergents du traitement se produisant
chez ≥ 2% des patients atteints de leishmaniose viscérale recevant IMPAVIDO
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 299 |
Amphotéricine B Désoxycholate N = 99 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vomissements | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Troubles généraux | ||
Asthénie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critères de terminologie courants pour les averses Événements |
Dans cette étude, élévations de la créatinine (Cr) ≥ 1,5 des fois au-dessus de la ligne de base se sont produits chez environ 10% des destinataires de l'IMPAVIDO et chez 40% des receveurs d'amphotéricine B à la fin du traitement. Dix pour cent de les sujets de chaque bras avaient des élévations de Cr ≥ 1,5 fois au-dessus de la ligne de base à 6 mois de suivi. Aucun receveur IMPAVIDO n'a arrêté le traitement en raison de Cr élévation.
Des élévations des transaminases pendant le traitement se sont produites à la moitié des bénéficiaires IMPAVIDO et jusqu'à un tiers des bénéficiaires de l'amphotéricine B. Les élévations étaient légères (<3x ULN) ou modérées (3-5x ULN) en 94% et 6% respectivement des patients traités par IMPAVIDO qui ont connu une élévation. Non le patient a arrêté le traitement en raison de l'élévation des transaminases.
À la fin du traitement, 62% et 2,4% d'IMPAVIDO les receveurs et 54% et 2% des receveurs d'amphotéricine B avaient un nombre de plaquettes < 150 000 et <50 000 respectivement.
Leishmaniose cutanée
L'efficacité d'IMPAVIDO dans le traitement des cutanés la leishmaniose a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo mené en Colombie et Guatemala et dans deux essais comparatifs menés en Bolivie et Brésil respectivement. Dans l'essai contrôlé par placebo, quatre-vingt-neuf (89) patients ≥ 12 ans a reçu une dose cible d'IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 ans jours et quarante-quatre (44) ont reçu un placebo. Dans les essais comparatifs, un cent vingt (120) patients ≥ 12 ans ont reçu une cible Dose IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et cinquante-huit (58) patients reçu 20 mg / kg / jour d'antimoine pentavalent (méglumine) par voie parentérale pendant 20 jours.
Tableau 3: Effets indésirables survenant dans ≥ 2%
des patients traités par IMPAVIDO ≥ 12 ans avec Cutané
Leishmaniose dans l'essai contrôlé par placebo
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | ||
Motion Maladie | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrhée | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Nausées | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vomissements | 4 (4,5%) | 0 |
Troubles généraux et administratifs du site | ||
Malaise | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 4 (4,5%) | 0 |
Maux de tête | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolence | 3 (3,4%) | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 4 (4,5%) | 0 |
Tableau 4: Effets indésirables survenant dans ≥ 2%
des patients traités par IMPAVIDO ≥ 12 ans avec Cutané
Leishmaniose dans deux essais comparatifs
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 120 |
Méglumine N = 58 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrhée | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Nausées | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vomissements | 33 (27,5%) | 0 |
Infections et infestations | ||
Lymphangite | 7 (5,8%) | 0 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 7 (5,8%) | 0 |
Dans l'essai contrôlé par placebo, 12/89 (13,4%) IMPAVIDO les sujets avaient des augmentations de Cr de 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base, contre 2/44 (4,5%) sujets placebo à la fin du traitement. Dans l'essai comparatif, un similaire pourcentage de sujets ayant reçu IMPAVIDO ou antimoine pentavalent avaient Cr élévations au-dessus de la ligne de base 3 et 6 mois après le traitement (environ 5%). Environ 25% des sujets IMPAVIDO et 11% des sujets d'antimoine pentavalent avaient des élévations de Cr 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base à la fin du traitement dans les deux contrôlés actifs essais. La fréquence de l'AST et de l'ALT augmente au-dessus de la limite supérieure de la normale à la fin du traitement était similaire chez IMPAVIDO et les receveurs de placebo (environ 5%). Autres événements indésirables observés à une incidence <2% dans le groupe IMPAVIDO inclus anémie, lymphadénopathie, distension abdominale, constipation, dysphagie, flatulences, fatigue, malaise, abcès, cellulite, ecthyma , paresthésie, douleur testiculaire, gonflement des testicules, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire, éruption cutanée, pyodermite.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'IMPAVIDO dans le monde entier. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles du sang et des lymphaties: thrombocytopénie , agranulocytose
Troubles gastro-intestinaux: melena
Troubles généraux: œdème généralisé, périphérique œdème
Troubles hépatobiliaires: jaunisse
Troubles du système nerveux: saisie
Système reproducteur et troubles mammaires: scrotal douleur, diminution du volume éjaculé, éjaculation absente.
Troubles vasculaires: épistaxis
INTERACTIONS DE DROGUES
In vitro et des études sur le métabolisme animal l'ont montré la miltéfosine n'a pas induit ni inhibé de manière marquée l'activité du principal humain enzymes du cytochrome P450. Le potentiel de la miltéfosine pour interagir avec les transporteurs de médicaments n'a pas été évaluée.
Catégorie de grossesse D
Résumé des risques
IMPAVIDO peut nuire au fœtus. Les données sur la grossesse humaine le sont non disponible, cependant, toxicité embryofœtale, y compris la mort et tératogénicité, a été observée dans des études embryo-fœtales chez le rat et le lapin administré de la miltéfosine par voie orale pendant l'organogenèse à des doses qui l'étaient respectivement 0,06 et 0,2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basé sur la comparaison de la surface corporelle (BSA). Nombreux viscéraux et squelettiques des malformations fœtales ont été observées dans une étude de fertilité chez des rats femelles administré de la miltéfosine avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la grossesse à des doses 0,3 fois le MRHD. N'administrez pas IMPAVIDO aux femmes enceintes.
Considérations cliniques
Pendant la grossesse, la leishmaniose viscérale peut l'être mettant la vie en danger pour la mère et pouvant entraîner des résultats fœtaux défavorables y compris l'avortement spontané, les maladies congénitales dues à la transmission verticale, petit pour le nouveau-né de l'âge gestationnel et l'anémie sévère. Pendant la grossesse, cutanée la leishmaniose peut se manifester par des lésions apparaissant plus grandes et atypiques et peut être associé à un risque accru de résultats fœtaux défavorables, y compris prématuré naissances et mortinaissances.
Données animales
Administration de miltéfosine dans la toxicité embryo-fœtale chez le rat études au début du développement embryonnaire (jour 6 au jour 15 de la gestation) a provoqué une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité à des doses ≥ 1,2 mg / kg / jour (0,06 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Tératogène les effets comprenaient le cerveau non développé, le liquide hémorragique remplissant la lumine de le crâne, la fente palatine et l'œdème généralisé. La toxicité embryo-fœtale l'était également observé chez le lapin après administration orale de miltéfosine pendant organogenèse (jour 6 au jour 18 de la gestation) à des doses ≥ 2,4 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Chez les rats et les lapins, là-bas n'étaient pas des portées viables à des doses de miltéfosine ≥ 6,0 mg / kg / jour (0,3 ou 0,6 multiplié par le MRHD sur la base des comparaisons BSA pour les rats et les lapins respectivement).
Dans une étude de fertilité féminine distincte chez le rat, la miltéfosine doses ≥ 6,81 mg / kg / jour (0,3 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA) administré pendant quatre semaines avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 de la grossesse produite nombreux viscéraux (structures cérébrales déformées, ventricules dilatés remplis masses brunes, moelle épinière difforme, yeux difformes et mal positionnés, hypophyse , et oreille interne absente) et squelettique (palais fendu, ossification en forme d'haltère des centres vertébraux thoraciques, des os du crâne nettement élargis et nettement suturae dilatées) malformations fœtales..
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Expérience des essais cliniques
Leishmaniose viscérale
Un essai de phase 3 a été mené chez des patients ≥ 12 ans en Inde. Deux cent quatre-vingt-dix-neuf (299) patients (211 hommes et 88 femmes) ont reçu IMPAVIDO par voie orale à une dose cible de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours (Capsule de 50 mg une fois par jour si le poids était inférieur à 25 kg et gélule de 50 mg deux fois tous les jours si le poids était de 25 kg ou plus). Les patients variaient entre 12 et 64 ans d'âge. Le poids variait entre 15 et 67 kg (poids moyen 38,6 kg) et l'IMC variait entre 8,2 et 24 (moyenne 16,1). Quatre-vingt-dix-neuf (99) patients ont reçu 1 mg / kg / jour l'amphotéricine B désoxycholate par voie intraveineuse tous les deux jours pour 15 doses. UNE pourcentage statistiquement plus élevé d'hommes ayant reçu IMPAVIDO par rapport à à l'amphotéricine B .
Moins de 1% des patients ayant reçu IMPAVIDO sont décédés (2/299) et aucun patient ayant reçu de l'amphotéricine B n'est décédé. Grave défavorable des réactions ont été rapportées chez 2% des bénéficiaires de l'IMPAVIDO (6/299) et 1% des receveurs d'amphotéricine B (1/99). Environ 3% des patients ont arrêté le traitement dans chaque bras de traitement en raison d'une réaction indésirable. Effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament qui auraient été lié ou possiblement lié à IMPAVIDO inclus le syndrome de Stevens-Johnson mélène et thrombocytopénie, arthrite et éruption cutanée, diarrhée de grade 4 CTCAE1 (≥ 10 selles par jour) et hyperbilirubinémie de grade 4 CTCAE (≥ 10x limite supérieure de ULN normal).
Tableau 2: Effets indésirables émergents du traitement se produisant
chez ≥ 2% des patients atteints de leishmaniose viscérale recevant IMPAVIDO
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 299 |
Amphotéricine B Désoxycholate N = 99 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vomissements | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Troubles généraux | ||
Asthénie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critères de terminologie courants pour les averses Événements |
Dans cette étude, élévations de la créatinine (Cr) ≥ 1,5 des fois au-dessus de la ligne de base se sont produits chez environ 10% des destinataires de l'IMPAVIDO et chez 40% des receveurs d'amphotéricine B à la fin du traitement. Dix pour cent de les sujets de chaque bras avaient des élévations de Cr ≥ 1,5 fois au-dessus de la ligne de base à 6 mois de suivi. Aucun receveur IMPAVIDO n'a arrêté le traitement en raison de Cr élévation.
Des élévations des transaminases pendant le traitement se sont produites à la moitié des bénéficiaires IMPAVIDO et jusqu'à un tiers des bénéficiaires de l'amphotéricine B. Les élévations étaient légères (<3x ULN) ou modérées (3-5x ULN) en 94% et 6% respectivement des patients traités par IMPAVIDO qui ont connu une élévation. Non le patient a arrêté le traitement en raison de l'élévation des transaminases.
À la fin du traitement, 62% et 2,4% d'IMPAVIDO les receveurs et 54% et 2% des receveurs d'amphotéricine B avaient un nombre de plaquettes < 150 000 et <50 000 respectivement.
Leishmaniose cutanée
L'efficacité d'IMPAVIDO dans le traitement des cutanés la leishmaniose a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo mené en Colombie et Guatemala et dans deux essais comparatifs menés en Bolivie et Brésil respectivement. Dans l'essai contrôlé par placebo, quatre-vingt-neuf (89) patients ≥ 12 ans a reçu une dose cible d'IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 ans jours et quarante-quatre (44) ont reçu un placebo. Dans les essais comparatifs, un cent vingt (120) patients ≥ 12 ans ont reçu une cible Dose IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et cinquante-huit (58) patients reçu 20 mg / kg / jour d'antimoine pentavalent (méglumine) par voie parentérale pendant 20 jours.
Tableau 3: Effets indésirables survenant dans ≥ 2%
des patients traités par IMPAVIDO ≥ 12 ans avec Cutané
Leishmaniose dans l'essai contrôlé par placebo
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | ||
Motion Maladie | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrhée | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Nausées | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vomissements | 4 (4,5%) | 0 |
Troubles généraux et administratifs du site | ||
Malaise | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 4 (4,5%) | 0 |
Maux de tête | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolence | 3 (3,4%) | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 4 (4,5%) | 0 |
Tableau 4: Effets indésirables survenant dans ≥ 2%
des patients traités par IMPAVIDO ≥ 12 ans avec Cutané
Leishmaniose dans deux essais comparatifs
Terme préféré de la classe d'organes système | IMPAVIDO N = 120 |
Méglumine N = 58 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Douleur abdominale | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrhée | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Nausées | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vomissements | 33 (27,5%) | 0 |
Infections et infestations | ||
Lymphangite | 7 (5,8%) | 0 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Diminution de l'appétit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||
Prurit | 7 (5,8%) | 0 |
Dans l'essai contrôlé par placebo, 12/89 (13,4%) IMPAVIDO les sujets avaient des augmentations de Cr de 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base, contre 2/44 (4,5%) sujets placebo à la fin du traitement. Dans l'essai comparatif, un similaire pourcentage de sujets ayant reçu IMPAVIDO ou antimoine pentavalent avaient Cr élévations au-dessus de la ligne de base 3 et 6 mois après le traitement (environ 5%). Environ 25% des sujets IMPAVIDO et 11% des sujets d'antimoine pentavalent avaient des élévations de Cr 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base à la fin du traitement dans les deux contrôlés actifs essais. La fréquence de l'AST et de l'ALT augmente au-dessus de la limite supérieure de la normale à la fin du traitement était similaire chez IMPAVIDO et les receveurs de placebo (environ 5%). Autres événements indésirables observés à une incidence <2% dans le groupe IMPAVIDO inclus anémie, lymphadénopathie, distension abdominale, constipation, dysphagie, flatulences, fatigue, malaise, abcès, cellulite, ecthyma , paresthésie, douleur testiculaire, gonflement des testicules, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire, éruption cutanée, pyodermite.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'IMPAVIDO dans le monde entier. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles du sang et des lymphaties: thrombocytopénie , agranulocytose
Troubles gastro-intestinaux: melena
Troubles généraux: œdème généralisé, périphérique œdème
Troubles hépatobiliaires: jaunisse
Troubles du système nerveux: saisie
Système reproducteur et troubles mammaires: scrotal douleur, diminution du volume éjaculé, éjaculation absente.
Troubles vasculaires: épistaxis
Les effets indésirables courants des vomissements, de la diarrhée et les douleurs abdominales sont probables en cas de surdosage. Instituer une hydratation adéquate pour prévenir le risque d'insuffisance rénale et remplacer les électrolytes comme nécessaire. Parce que la miltéfosine n'est que légèrement excrétée dans l'urine, la diurèse forcée n'augmentera pas l'excrétion de miltéfosine. Le lavage gastro-intestinal est inconnu valeur. Un antidote spécifique pour traiter le surdosage de miltéfosine n'est pas connu.
Les paramètres pharmacocinétiques de la miltéfosine chez les patients avec une leishmaniose viscérale et cutanée traitée pendant 28 jours avec IMPAVIDO sont répertorié dans le tableau 5. En raison de la longue demi-vie de la miltéfosine (> 6 jours) les concentrations plasmatiques minimales ne semblaient pas atteindre un état d'équilibre à la fin du traitement (c.-à-d., Jour 28).
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) pour
Miltefosine après administration de la gélule orale aux patients adultes avec
Leishmaniose viscérale et cutanée
Dose | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (h) | AUC taue (μg • h / mL) |
t½, αf (jour) |
t½, βg (jour) |
|
Leishmaniose viscérale (au jour 23) | 50 mg deux fois par jour (4 semaines)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg deux fois par jour (1 semaine) / 50 mg trois fois par jour)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Leishmaniose cutanéec (le jour 27) | 50 mg 3 fois (4 semaines) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescent (≥ 12 ans) / Adultes, moyen
la dose par kg était de 3,1 mg / kg / jour b Adolescent (≥ 12 ans) / Adultes, la dose moyenne par kg était de 3,6 mg / kg / jour c Adultes, la dose moyenne par kg était de 1,8 mg / kg / jour d médiane (plage) e AUC0-12h pour BID, AUC0-8h pour TID f t½, α = demi-vie de la phase de distribution; t1 / 2,β = terminal demi-vie de phase d'élimination g Estimations basées sur un modèle PK de population h moyenne (% erreur standard) |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la miltéfosine ne l'a pas été déterminé. Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, miltéfosine maximale les concentrations après administration orale des gélules d'IMPAVIDO ont été atteintes juste avant la dose suivante chez de nombreux patients, indiquant que l'absorption de la miltéfosine peut se poursuivre tout au long de l'intervalle posologique.
Distribution
La distribution de miltéfosine n'a pas été étudiée humains. Liaison des protéines plasmatiques humaines de la miltéfosine, évaluée par un la méthode d'ultracentrifugation était de 98% supérieure à la plage de concentration du médicament de 0,1 à 10 μg / ml. Chez le rat, la radioactivité de la [14C] miltéfosine est largement distribué après administration orale unique et répétée avec le plus haut adoption de la radioactivité dans les reins, le foie et la rate. Transfert placentaire et l'excrétion dans le lait n'a pas été étudiée.
Métabolisme et excrétion
Non in vitro métabolisme oxydatif par 15 cytochromes humains différents Enzymes P450 (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 et 4A1) a été observé.
Une lente dégradation métabolique pourrait être montrée chez l'homme hépatocytes, entraînant la libération de choline par la phospholipase D-like clivage de la molécule de miltéfosine. Le fragment d'alcool gras contenant la miltéfosine peut pénétrer le métabolisme des acides gras après avoir été oxydée en palmitique acide. Cette oxydation est bloquée chez les patients atteints du syndrome de Sjögren-Larsson qui est causée par un défaut génétique dans l'activité de l'aldéhyde déshydrogénase grasse. IMPAVIDO est contre-indiqué chez les patients atteints de syndrome de Sjögren-Larsson.
Il y avait peu ou pas de preuves de temps ou de métabolisme inhibition dépendante des enzymes du cytochrome P450 examinées jusqu'à environ 40 μg / ml de miltéfosine.
L'administration orale de miltéfosine n'a pas été marquée induire la teneur en CYP3A hépatique analysée par l'activité de déméthylation de érythromycine chez le rat.
Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, <0,2% du la dose administrée a été excrétée dans l'urine.