Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Les gélules de Miltex (miltéfosine) sont indiquées chez l'adulte et l'adolescent ≥ 12 ans avec un poids de & ge; 30 kg pour le traitement de:
- Leishmaniose viscérale causée par Leishmania donovani.
- Leishmaniose cutanée causée par Leishmania braziensis, Leishmania guyanensis et Leishmania panamensis.
- Maniose de la culasse muqueuse causée par Leishmania braziensis.
Restrictions d'application
- Leishmania Les espèces examinées dans les études cliniques évaluant Miltex étaient basées sur des données épidémiologiques.
- il peut y avoir des différences géographiques dans leur réponse clinique Leishmania - Mettez les espèces sur Miltex.
- l'efficacité de Miltex dans le traitement des autres Leishmania - L'espèce n'a pas été évaluée.
la durée du traitement est de 28 jours consécutifs. administrer avec de la nourriture pour soulager les effets secondaires gastro-intestinaux.
Tableau 1: posologie de miltéfosine
Poids | Posologie et administration |
30 kg à 44 kg | une gélule de 50 mg deux fois par jour avec de la nourriture (petit déjeuner et dîner) |
45 kg ou plus | une gélule de 50 mg trois fois par jour avec de la nourriture (petit-déjeuner, déjeuner et dîner) |
Grossesse
Miltex peut causer des dommages fœtaux. Miltex est contre-indiqué chez la femme enceinte. Obtenez un test de grossesse urinaire ou sérique avant de prescrire Miltex.
Syndrome de Sjögren-Larsson
Miltex est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Sjögren-Larsson.
Hypersensibilité
Miltex est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles à la miltéfosine ou à d'autres auxiliaires de Miltex.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Toxicité embryo-fœtale
La miltéfosine peut endommager le fœtus. Une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité, a été observée chez les animaux recevant de la miltéfosine avant l'accouplement, pendant la grossesse précoce et pendant l'organogenèse à des doses inférieures à la dose maximale recommandée (MRHD). N'utilisez pas Miltex chez la femme enceinte. Avant de prescrire Miltex aux femmes ayant un potentiel reproducteur, faites un test de grossesse urinaire ou sérique. Conseiller les femmes ayant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Miltex et pendant 5 mois après la fin du traitement.
Effets reproductifs
Femmes
La miltéfosine a provoqué une altération de la fertilité chez le rat et une atrésie folliculaire réversible et des distrus chez le chien à des doses d'environ 1,0 ou. 0,2 fois le MRHD basé sur des comparaisons de surface corporelle.
Les effets sur la fertilité féminine humaine n'ont pas été officiellement étudiés.
Homme
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et une altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat, environ 1,0 fois le MRHD, a provoqué une atrophie testiculaire et une altération de la fertilité, qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament.
Des douleurs scrotales et une éjaculation réduite ou manquante pendant le traitement ont été rapportées pendant le traitement par Miltex. Les effets de Miltex sur la fertilité masculine chez l'homme n'ont pas été suffisamment étudiés.
Informer les femmes et les hommes sur les résultats de la fertilité animale et sur le fait que le potentiel d'altération de la fertilité n'a pas été correctement évalué par le traitement par Miltex chez l'homme.
Effets rénaux
Des augmentations de la créatinine sérique (Cr) ont été observées dans des études cliniques évaluant Miltex dans le traitement de la peau, des muqueuses et de la leishmaniose viscérale. Surveiller la fonction rénale chaque semaine chez les patients recevant Miltex pendant le traitement et 4 semaines après la fin du traitement.
Effets hépatiques
Des élévations des transaminases hépatiques (ALT, AST) et de la bilirubine ont été observées dans des études cliniques évaluant Miltex dans le traitement de la leishmaniose viscérale. Surveiller les transaminases hépatiques (ALT, AST) et la bilirubine pendant le traitement chez les patients recevant Miltex.
Effets gastro-intestinaux
Les vomissements et / ou la diarrhée surviennent souvent pendant l'administration de Miltex et peuvent entraîner une déplétion volumique. Promouvoir l'apport de fluide pour éviter l'épuisement du volume.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie pendant le traitement a été rapportée chez des patients traités pour une leishmaniose viscérale. Surveiller le nombre de plaquettes pendant le traitement de la leishmaniose viscérale.
Absorption de contraceptifs oraux
Les vomissements et / ou la diarrhée pendant le traitement par Miltex peuvent affecter l'absorption des contraceptifs oraux et donc affecter leur efficacité. Si des vomissements et / ou de la diarrhée surviennent pendant le traitement par Miltex, conseillez aux femmes d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales ou alternatives supplémentaires.
Syndrome de Stevens-Johnson
Le syndrome de Stevens-Johnson a été signalé pendant le traitement par Miltex. Arrêtez Miltex si une éruption cutanée exfoliative ou bulleuse est détectée pendant le traitement.
Informations sur les conseils aux patients
Veuillez vous référer le guide des médicaments approuvé par la FDA
Instructions posologiques
- Miltex est administré avec de la nourriture pour atténuer les effets secondaires gastro-intestinaux.
- demander au patient d'avaler complètement la capsule et de ne pas mâcher ni se séparer. Demandez au patient de terminer tout le cours du traitement.
- Informez les patients que les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont des effets secondaires courants du traitement par Miltex et informez les patients de leur médecin si ces effets secondaires gastro-intestinaux sont graves ou persistants. Demandez au patient de boire suffisamment de liquide pour éviter la déshydratation et par conséquent le risque de lésion rénale.
Femmes et hommes à potentiel reproducteur
- Devinez les femmes ayant un potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Miltex et pendant 5 mois après la fin du traitement.
- Il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs oraux d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales ou alternatives supplémentaires pendant le traitement par Miltex en cas de vomissements et / ou de diarrhée.
- les mères qui allaitent ont conseillé de ne pas allaiter pendant le traitement par Miltex et 5 mois après la fin du traitement.
- Informez les femmes et les hommes que Miltex a provoqué une infertilité chez les rats mâles, une fertilité altérée chez les rats femelles et a provoqué une atrésie dans les follicules ovariens chez les chiens femelles. Soulignez aux patients que le potentiel d'altération de la fertilité chez l'homme n'a pas été correctement évalué.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Mutagénicité / cancérogénicité: la miltéfosine a été testée négative dans le test de salmonelle AMES, dans le test de dénaamplification, dans le test d'aberration chromosomique in vitro, dans le test UDS in vivo / in vitro et dans le test du micronoyau oral de la souris in vivo. Le test de mutation du gène hprt pour les cellules de mammifères V 79 a montré une augmentation de la fréquence mutée sans dépendance à la dose. Compte tenu de tous les résultats des tests de mutagénicité, la seule constatation positive dans le test V 79 HPRT est considérée comme non toxicologiquement pertinente en ce qui concerne un risque mutagène pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée. Dans une étude de toxicité orale sur les rats de 52 semaines, un adénome à cellules testiculaires a été observé chez 3 des 30 rats mâles avec une administration quotidienne de 21,5 mg / kg / jour de miltéfosine (1,0 fois MRHD sur la base d'une comparaison BSA). Le potentiel cancérogène de la miltéfosine chez l'homme est inconnu.
Dans une étude de fertilité du segment I chez des rats mâles, une atrophie testiculaire, un nombre réduit de spermatozoïdes viables et une fertilité altérée chez les rats ont été observés après des doses orales quotidiennes ≥ 8,25 mg / kg (0,4 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Ces résultats ont été réversibles dans une période de récupération de 10 semaines, à l'exception de la dose la plus élevée testée de 21,5 mg / kg / jour (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA), dans laquelle les effets n'étaient pas complètement réversibles.
Dans une étude de fertilité féminine chez le rat, un arrêt du cycle estrus s'est produit dans les phases metestrus ou dasstrus avec une dose élevée de 21,5 mg / kg (1,0 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Un nombre accru de résorptions embryonnaires et fœtales et de fœtus morts a été observé à des doses de 6,81 et 21,5 mg / kg (0,3 et 1,0 fois le MRHD (sur la base de la comparaison du BSA). Dans une étude toxicologique de 52 semaines chez le chien, un nombre accru de follicules atrétiques dans les ovaires et un niveau de cycle-silence dans l'utérus, vagin et glande mammaire observés avec la morphologie, qui correspond aux canettes anestrus ou diestrus & # 38; ge; 1 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA). Les effets chez le chien étaient complètement réversibles après une période de récupération de 6 semaines.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Aperçu des risques
Miltex peut causer des dommages fœtaux. Les données sur la grossesse humaine ne sont pas disponibles, cependant, toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité, a été observée dans des études embryo-fœtales chez le rat et le lapin, qui ont reçu de la miltéfosine orale à des doses pendant l'organogenèse, chacun était 0,06 et 0,2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basé sur la comparaison de la surface corporelle (BSA) . De nombreuses malformations viscérales et squelettiques du fœtus ont été observées dans une étude de fertilité chez des rats femelles à qui la miltéfosine a été administrée avant l'accouplement pendant le jour 7 de la grossesse à des doses de 0,3 fois le MRHD. Ne donnez pas Miltex aux femmes enceintes.
Considérations cliniques
Pendant la grossesse, la leishmaniose viscérale peut mettre la vie en danger pour la mère et conduire à des résultats fœtaux défavorables, notamment un avortement spontané, des maladies congénitales dues à une transmission verticale, petites pour les nouveau-nés enceintes et une anémie sévère. Pendant la grossesse, la leishmaniose cutanée peut se manifester par des lésions plus importantes et atypiques et être associée à un risque accru de résultats fœtaux indésirables, y compris la naissance prématurée et la mortinaissance.
Données animales
L'administration de miltéfosine dans des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat au début du développement embryonnaire (jour 6 au jour 15 de la grossesse) a provoqué une toxicité embryo-fœtale, y compris la mort et la tératogénicité à des doses ≥ 1,2 mg / kg / jour (0,06 fois le MRHD basé sur comparaison BSA). Les effets tératogènes comprenaient le cervelet non développé, le liquide hémorragique qui remplit la lumine du crâne, la fente palatine et l'œdème généralisé. Une toxicité embryo-fœtale a également été observée chez le lapin après administration orale de miltéfosine pendant l'organogenèse (jour 6 au jour 18 de la grossesse) à des doses ≥ 2,4 mg / kg / jour (0,2 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA). Chez les rats et les lapins, il n'y avait pas de portées viables dans les doses de miltéfosine ≥ 6,0 mg / kg / jour (0,3 ou 0,6 fois MRHD sur la base des comparaisons BSA pour les rats ou. Lapin).
Dans une étude de fertilité féminine distincte chez le rat, doses de miltéfosine ≥ 6,81 mg / kg / jour (0,3 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA) administré pendant quatre semaines avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 de la grossesse en produit de nombreux viscéraux (structures cérébrales difformes, ventricules étendus remplis de masses brunes, moelle épinière difforme, vaisselle et yeux mal positionnés, Hypophyse, et oreille intérieure absente) et squelette (Palette, Ossification en forme de haltère des centres vertébraux thoraciques, os du crâne considérablement élargis et coutures considérablement élargies) malformations fœtales..
Mères qui allaitent
On ne sait pas si Miltex est présent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont présents dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons allaités de Miltex, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre en compte l'importance du médicament pour la mère. L'allaitement doit être évité 5 mois après le traitement par Miltex.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques <12 ans n'ont pas été établies. Les rats juvéniles étaient plus sensibles aux effets induits par la miltéfosine, en particulier les effets rétiniens et rénaux, que les rats adultes.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec Miltex n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes.
Insuffisance rénale
Patients avec des taux sériques de créatinine ou de BUN & ge; 1,5 fois la limite supérieure des normales ont été exclus des études cliniques. La pharmacocinétique de la miltéfosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Patients présentant des taux sériques d'ALAT ou d'AST & ge; 3 fois la limite supérieure des taux normaux et de bilirubine ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ont été exclus des études cliniques. La pharmacocinétique de la miltéfosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Femmes et hommes à potentiel reproducteur
Contraception
Miltex peut provoquer des dommages fœtaux s'il est utilisé pendant la grossesse. Conseiller les femmes ayant un potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Miltex et 5 mois après la fin du traitement.
Les vomissements et / ou la diarrhée pendant le traitement par Miltex peuvent affecter l'absorption des contraceptifs oraux et donc affecter leur efficacité. Les femmes utilisant des contraceptifs oraux conseillent d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales ou alternatives supplémentaires pendant le traitement par Miltex si des vomissements et / ou de la diarrhée surviennent pendant le traitement.
Infertilité
Femmes
La miltéfosine a provoqué une altération de la fertilité chez le rat et a provoqué une atrésie folliculaire réversible et des distrus chez le chien à des doses d'environ 1,0 ou. Les effets de Miltex sur la fertilité féminine humaine n'ont pas été officiellement étudiés.
Homme
La miltéfosine a provoqué une réduction du nombre de spermatozoïdes viables et une altération de la fertilité chez le rat à des doses d'environ 0,4 fois le MRHD. Une dose plus élevée chez le rat, environ 1,0 fois le MRHD, a provoqué une atrophie testiculaire et une altération de la fertilité, qui n'a pas complètement inversé 10 semaines après la fin de l'administration du médicament. Les effets de Miltex sur la fertilité masculine chez l'homme n'ont pas été suffisamment étudiés.
Informer les femmes et les hommes des résultats sur la fertilité animale et du fait que le potentiel d'altération de la fertilité n'a pas été correctement évalué avec le traitement par Miltex.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
expérience des études cliniques
Leishmaniose viscérale
Une étude de phase 3 chez des patients âgés de ≥ 12 ans et plus en Inde. Deux cent quatre-vingt-dix (299) patients (211 hommes et 88 femmes) a reçu du miltex oral dans une zieldose de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours (Capsule de 50 mg une fois par jour pesant moins de 25 kg et capsule de 50 mg deux fois par jour à un poids de 25 kg ou plus). Les patients variaient entre 12 et 64 ans. Le poids était compris entre 15 et 67 kg (poids moyen 38,6 kg) et l'IMC entre 8,2 et 24 (moyenne 16,1). Quatre-vingt-dix-neuf (99) patients ont reçu 1 mg / kg / jour d'amphotéricine B désoxycholate par voie intraveineuse tous les deux jours pour 15 doses. Miltex a reçu un pourcentage statistiquement significativement plus élevé d'hommes que l'amphotéricine B .
Moins de 1% des patients ayant reçu Miltex sont décédés (2/299) et aucun patient ayant reçu de l'amphotéricine B n'est décédé. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2% des receveurs de Miltex (6/299) et 1% des receveurs d'amphotéricine B (1/99)). Environ 3% des patients ont arrêté le traitement dans chaque traitement à faible traitement en raison d'un effet secondaire. Effets secondaires graves et effets secondaires, ce qui a conduit à l'arrêt du médicament, dont a été accepté, que vous êtes lié à ou éventuellement lié à Miltex, inclus le syndrome de Stevens-Johnson, melène et thrombocytopénie, arthrite et éruption cutanée, diarrhée ctcae1 grade 4 (≥ 10 chaises par jour) et hyperbilirubinémie de grade 4 CTCAE ( ≥ 10x limite supérieure de l'ULN normal).
Tableau 2: Traitement des effets indésirables chez ≥ 2% des patients atteints de leishmaniose viscérale qui reçoivent Miltex
classe d'organes système Terme préféré | Miltex N = 299 | Désoxycholate d'amphotéricine B N = 99 |
Affections du tractus gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vomit | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Maladies générales | ||
Faiblesse | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Métabolisme et troubles nutritionnels | ||
Appétit réduit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critères terminologiques communs pour les événements indésirables |
Dans cette étude, des augmentations de la créatinine (Cr) ≥ 1,5 fois au-dessus du niveau de référence sont survenues chez environ 10% des receveurs de Miltex et chez 40% des receveurs d'amphotéricine B à la fin du traitement. Dix pour cent des sujets de chaque bras avaient des augmentations de Cr & ge; Suivi 1,5 fois la valeur de référence à 6 mois. Aucun receveur de Miltex n'a arrêté le traitement en raison de crampes.
Des augmentations des transaminases pendant le traitement sont survenues chez jusqu'à la moitié des receveurs de Miltex et jusqu'à un tiers des receveurs d'amphotéricine B. Les relevés étaient légers (<3x ULN) ou modérés (3-5x ULN) à 94% ou. 6% des patients traités par Miltex qui ont connu une augmentation. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une augmentation des transaminases.
À la fin du traitement, 62% et 2,4% des receveurs de Miltex et 54% et 2% des receveurs d'amphotéricine B avaient un nombre de plaquettes <150 000 <50 000 et.
Leishmaniose cutanée
L'efficacité de Miltex dans le traitement de la leishmaniose cutanée a été démontrée dans une étude contrôlée contre placebo en Colombie et au Guatemala ainsi que dans deux études comparatives en Bolivie et.. Dans l'étude contrôlée contre placebo, quatre-vingt-neuf (89) patients âgés de 12 ans ont reçu une dose cible de Miltex de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et quarante-quatre (44) ont reçu un placebo. Dans les études comparatives, cent vingt (120) patients âgés de 12 ans ont reçu une dose cible de Miltex de 2,5 mg / kg / jour pendant 28 jours et cinquante-huit (58) patients ont reçu 20 mg / kg / jour d'antimoine pentavalent ( méglumin) par voie parentérale pendant 20 jours .
Tableau 3: Effets indésirables survenus chez ≥ 2% des patients traités par Miltex ≥ 12 ans atteints de leishmaniose à Kutan dans l'étude contrôlée contre placebo
Classe de système d'organes Terme préféré | Miltex N = 89 | Placebo N = 44 | |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | |||
Mal des transports | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) | |
Affections gastro-intestinales | |||
Douleur abdominale | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) | |
Diarrhée | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) | |
Nausées | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) | |
Vomit | 4 (4,5%) | 0 | |
Perturbations générales et administratives | |||
Être malade | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) | |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) | |
Troubles du système nerveux | |||
Vertiges | 4 (4,5%) | 0 | |
Maux de tête | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) | |
Somnolence | 3 (3,4%) | 0 | |
la peau et le tissu sous-cutané | |||
Prurit | 4 (4,5%) | 0 |
Tableau 4: Effets indésirables chez ≥ 2% des patients traités par Miltex ≥ 12 ans atteints de leishmaniose du Koutan dans deux études comparatives
58
Classe de système d'organes Terme préféré | Miltex N = 120 | Méglumine N = 120 |
Affections gastro-intestinales | ||
Douleur abdominale | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrhée | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Nausées | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vomit | 33 (27,5%) | 0 |
Infections et maladies parasitaires | ||
Lymphangite | 7 (5,8%) | 0 |
Métabolisme et troubles nutritionnels | ||
Appétit réduit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Troubles du système nerveux | ||
Vertiges | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Prurit | 7 (5,8%) | 0 |
Dans l'étude contrôlée contre placebo, 12/89 (13,4%) sujets Miltex ont connu une augmentation de Cr de 1,5 à 3 fois par rapport à la ligne de base, contre 2/44 (4,5%) sujets placebo à la fin du traitement. Dans l'étude comparative, un pourcentage similaire de sujets ayant reçu du Miltex ou de l'antimoine pentavalent avaient une augmentation du Cr au-dessus de la ligne de base après 3 et 6 mois après le traitement (environ.%). Environ 25% des sujets Miltex et 11% des sujets antimoine pentavalents avaient des augmentations de Cr 1,5 à 3 fois au-dessus de la ligne de base à la fin du traitement dans les deux essais activement contrôlés. La fréquence des augmentations d'AST et d'ALAT supérieures à la limite de valeur normale à la fin du traitement était similaire chez les receveurs de Miltex et de placebo (environ 5%). Les autres événements indésirables observés dans le groupe Miltex comprenaient l'anémie, la lymphadénopathie, les étirements abdominaux, la constipation, la dysphagie, les flatulences, la fatigue, le malaise, l'abcès, la cellulite, l'ecthyme, la paresthésie, le gonflement testiculaire, le syndrome de Stevens-Johntikson,.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans le monde entier lors de l'utilisation de Miltex. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Maladies sanguines et lymphatiques : Thrombocytopénie, agranulocytose
Affections gastro-intestinales: melena
Troubles généraux: œdème généralisé, œdème périphérique
Affections hépatobiliaires: Jaunisse
Troubles du système nerveux: Attaque
Système reproducteur et troubles mammaires: douleur scrotale, volume éjaculé réduit, manque d'éjaculation.
Troubles vasculaires : épistaxis
les effets indésirables les plus courants des vomissements, de la diarrhée et des douleurs abdominales sont probables en cas de surdosage. Effectuez une hydratation suffisante pour éviter le risque de dysfonctionnement rénal et remplacer les électrolytes si nécessaire. Étant donné que la miltéfosine n'est que légèrement excrétée dans l'urine, la diurèse forcée n'augmente pas l'excrétion de la trilktéfosine. Le lavage gastro-intestinal est d'une valeur inconnue. Un antidote spécifique au traitement d'une surdose de miltéfosine n'est pas connu.
Les paramètres pharmacocinétiques de la miltéfosine chez les patients atteints de leishmaniose viscérale et cutanée traités par Miltex pendant 28 jours sont répertoriés dans le tableau 5. En raison de la longue demi-vie de la miltéfosine (> 6 jours), des concentrations de trogplasmes des rails à la fin du traitement, aucun état d'équilibre ne peut être atteint (c.-à-d. Jour 28).
Tableau 5: Moyenne (% CV) Paramètres pharmacocinétiques de la miltéfosine Après administration orale de la capsule chez l'adulte Patients atteints de leishmaniose viscérale et cutanée
Dose | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (h) | rosée AUCe (μgμhr / mL) | t½, αf (Jour) | T½, ΒG (Jour) | |
leishmaniose viscérale (au 23e jour) | 50 mg bid (4 WKS)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg deux fois par jour (1 semaine) / 50 mg trois fois par jour (3 semaines)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Cutans Leishmaniasisc (au jour 27) | 50 mg 3 fois / jour (4 semaines) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescents (≥ 12 ans) / adultes, la dose moyenne par kg était de 3,1 mg / kg / jour b Adolescent (≥ 12 ans) / adultes, dose moyenne par kg de fraude 3,6 mg / kg / jour c Adulte, la dose moyenne par kg était de 1,8 mg / kg / jour d médiane (plage) e AUC0-12h pour BID, AUC0-8h pour TID f t½, α = demi-vie de la phase de distribution; t1 / 2, β = demi-vie de la phase d'élimination terminale g Estimations basées sur un modèle PK de population h Moyenne (% erreur standard) |
Absorption
La biodisponibilité absolue de la miltéfosine n'a pas été déterminée. Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, des concentrations maximales de miltéfosine ont été atteintes chez de nombreux patients immédiatement avant la dose suivante après l'administration orale de gélules de Miltex, ce qui indique que l'absorption de la miltéfosine peut avoir lieu pendant tout l'intervalle de dose.
Distribution
La distribution de miltéfosine n'a pas été étudiée chez l'homme. Liaison aux protéines plasmatiques humaines de la miltéfosine, évalué selon une méthode d'ultracentrifugation, Fraude 98% supérieure à la concentration de médicament de 0,1 à 10 et # 38; doit;g / mL. La radioactivité des rats est [14C] miltéfosine après administration orale unique et répétée avec la plus forte absorption de radioactivité dans le rein, Foie et rate largement utilisés. Le transfert placentaire et l'excrétion dans le lait n'ont pas été étudiés.
Métabolisme et excrétion
Non in vitro le métabolisme oxydatif de 15 enzymes différentes du cytochrome P450 humain (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 et 4A a été observé.
Une lente dégradation métabolique pourrait être montrée dans les hépatocytes humains, ce qui a conduit à la libération de choline par clivage de type phospholipase D de la molécule de miltéfosine. Le fragment d'alcool gras de la miltéfosine peut pénétrer dans le métabolisme des acides gras après avoir été oxydé en acide palmitique. Cette oxydation est bloquée chez les patients atteints du syndrome de SJ-Larsson, qui est causée par un défaut génétique dans l'activité de la déhyde déshydrogénase grasse. Miltex est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Sjögren-Larsson.
Il y avait peu ou pas de preuve d'une inhibition temporelle ou dépendante du métabolisme des enzymes du cytochrome P450 examinées jusqu'à environ 40 μg / ml de miltéfosine.
L'administration orale de miltéfosine n'a pas induit de manière significative la teneur hépatique en CYP3A testée par l'activité d'éthylation de l'érythromycine chez le rat.
Chez les patients atteints de leishmaniose viscérale, <0,2% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine.