Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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Restrictions d'application
Gamma-OH ne peut être administré qu'aux patients participant au programme REM Gamma-OH.
Cataplexie dans la narcolepsie
La solution de Gamma-OH (oxybate de sodium) à prendre est indiquée pour le traitement de la cataplexie dans la narcolepsie.
Somnolence diurne excessive dans la narcolepsie
La solution de Gamma-OH (oxybate de sodium) à prendre est indiquée pour le traitement de la somnolence diurne excessive (EDS) dans la narcolepsie.
Les professionnels de la santé qui prescrivent Gamma-OH doivent s'inscrire au programme Gamma-OH-REMS et répondre aux exigences d'utilisation sûre de Gamma-OH
Informations posologiques
La dose initiale recommandée est de 4,5 grammes (g) administrée par voie orale par nuit en deux doses identiques et divisées: 2,25 g avant le coucher et 2,25 g pris 2,5 à 4 heures plus tard (voir tableau 1). Augmenter la dose de 1,5 g par nuit à intervalles hebdomadaires (en plus 0,75 g avant le coucher et 0,75 g pris 2,5 à 4 heures plus tard) à la plage de doses efficace de 6 g à 9 g par nuit par voie orale. Les doses supérieures à 9 g par nuit n'ont pas été étudiées et ne doivent normalement pas être administrées.
Tableau 1: Calendrier de dose de Gamma-OH (g = gramme)
Si la dose nocturne totale d'un patient est: | Avant le coucher: | Prenez 2,5 à 4 heures plus tard: |
4,5 g par nuit | 2,25 g | 2,25 g |
6 g par nuit | 3 g | 3 g |
7,5 g par nuit | 3,75 g | 3,75 g |
9 g par nuit | 4,5 g | 4,5 g |
Instructions importantes pour l'administration
Prenez la première dose de gamma-OH au moins 2 heures après avoir mangé, car les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium.
Préparez les deux doses de Gamma-OH avant de vous coucher. Avant de prendre, chaque dose de gamma-OH doit être diluée avec environ 1⁄4 tasse (environ 60 ml) d'eau dans les bouteilles de pharmacie vides.. Les patients doivent prendre les deux doses de Gamma-OH au lit et se coucher immédiatement après l'administration, car Gamma-OH peut vous endormir brusquement sans vous sentir endormi en premier. Les patients s'endorment souvent dans les 5 minutes suivant la prise de Gamma-OH et s'endorment généralement dans les 15 minutes, bien que le temps nécessaire à un seul patient pour s'endormir puisse varier d'une nuit à l'autre. Les patients doivent rester au lit après avoir pris les première et deuxième doses et ne doivent prendre la deuxième dose qu'après 2,5 à 4 heures après la première dose. Les patients peuvent avoir besoin d'ajuster une alarme pour se réveiller pour la deuxième dose. Les patients peuvent rarement s'endormir jusqu'à 2 heures.
Changement de dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est de 2,25 g administrée par voie orale et par nuit en deux doses identiques et divisées: env. 1,13 g avant le coucher et environ 1,13 g pris 2,5 à 4 heures plus tard.
Ajustement de la dose Lorsque le divalproex sodique est administré en même temps
Des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées lorsque le gamma-OH est administré avec du divalproex sodique. Pour les patients déjà stabilisés sous gamma-OH, il est recommandé que l'ajout de divalproex sodique s'accompagne d'une réduction initiale de la dose nocturne de gamma-OH d'au moins 20%. Pour les patients qui prennent déjà du divalproex sodique, il est recommandé aux prescripteurs d'utiliser une dose de gamma-OH de départ inférieure lors de l'introduction du gamma-OH. Les médecins prescriptifs doivent surveiller la réponse du patient et ajuster la dose en conséquence.
- Gamma-OH est contre-indiqué chez les patients traités par hypnotique sédatif.
- Les patients ne doivent pas boire d'alcool lorsqu'ils utilisent Gamma-OH
- Gamma-OH est contre-indiqué chez les patients présentant un déficit succinique en semialdéhyde déshydrogénase. Il s'agit d'un trouble rare du métabolisme congénital, qui est caractérisé de manière variable par une incapacité mentale, une hypotension et une ataxie.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Dépression du système nerveux central
Le gamma-OH est un système nerveux central (SNC) dépressif. L'alcool et les hypnotiques sédatifs sont contre-indiqués chez les patients utilisant le gamma-OH. Co-administration de gamma-OH avec d'autres dépresseurs du SNC, y compris, mais sans s'y limiter, les opioïdanalgésiques, benzodiazépines, antidépresseurs sédatifs ou antipsychotiques, antiépileptiques sédatifs, anesthésiques généraux, les relaxants musculaires et / ou les dépresseurs illégaux du SNC peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire, hypotension, sédation profonde,. Si l'utilisation de ces dépresseurs du SNC en association avec le gamma-OH est nécessaire, une réduction de la dose ou l'arrêt d'un ou plusieurs dépresseurs du SNC (y compris le gamma-OH) doit être envisagé. De plus, si l'utilisation à court terme d'un opioïde (par ex. post-ou périopératoire), une interruption du traitement par gamma-OH doit être envisagée.
Les prestataires de soins de santé devraient avertir les patients du fonctionnement des machines dangereuses, y compris les voitures ou les avions, jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que Gamma-OH ne vous affectera pas négativement (par ex., Jugement, réflexion ou compromission de la motricité). Les patients ne doivent pas exercer de professions ou d'activités dangereuses qui nécessitent une vigilance mentale complète ou une coordination motrice, tels que l'utilisation de machines ou de véhicules à moteur, ou piloter un avion, au moins 6 heures après la prise de la deuxième dose nocturne de Gamma-OH. Les patients doivent être interrogés sur les événements liés à la dépression du SNC après le début du traitement par gamma-OH et périodiquement par la suite.
Abus et abus
Gamma-OH est une substance contrôlée de l'annexe III. La substance active du gamma-OH, de l'oxybate de sodium ou du gamma-hydroxybutyrate (GHB) est une substance contrôlée de l'annexe I. L'abus de GHB illégal, seul ou en combinaison avec d'autres dépresseurs du SNC, est associé aux effets secondaires du SNC, y compris les convulsions, la dépression respiratoire, la diminution de la conscience, le coma et la mort. L'apparition rapide de la sédation en conjonction avec les caractéristiques amnésiques du gamma-OH, en particulier en combinaison avec de l'alcool, s'est avérée dangereuse pour l'utilisateur volontaire et involontaire (par ex., victime d'une attaque). Étant donné que l'utilisation et l'abus illégaux de GHB ont été signalés, les médecins devraient examiner attentivement les antécédents d'abus de drogues et suivre ces patients de près, surveiller les signes d'abus ou d'abus de GHB (par ex. Augmentation de la taille ou de la fréquence des doses, comportement de toxicomanie, fausse cataplexie).
Programme Gamma-OH REMS
En raison des risques de dépression et d'abus / abus du système nerveux central, Gamma-OH n'est disponible que dans le cadre d'un programme de vente limité appelé programme Gamma-OH REMS.
Les composants requis du programme REMS Gamma-OH comprennent:
- Les prestataires de services de santé qui prescrivent Gamma-OH sont spécialement certifiés
- Gamma-OH n'est fourni que par la pharmacie centrale, spécialement certifiée
- Gamma-OH est uniquement délivré et envoyé aux patients inscrits au programme REMS Gamma-OH avec documentation d'utilisation sûre
De plus amples informations sont disponibles sur www.Gamma-OHREMS.com ou 1-866-gamma-OH88® (1-866-9973688).
Dépression respiratoire et troubles du sommeil
Le gamma-OH peut affecter la pulsion respiratoire, en particulier chez les patients présentant une insuffisance respiratoire. Une dépression respiratoire potentiellement mortelle a été rapportée avec des surdoses.
Dans une étude visant à évaluer les effets dépressifs respiratoires du gamma-OH à des doses allant jusqu'à 9 g par nuit chez 21 patients atteints de narcolepsie, aucun changement lié à la dose de saturation en oxygène n'a été détecté dans l'ensemble du groupe. L'un des quatre patients atteints d'apnée du sommeil préexistante, modérée à sévère, a connu une détérioration importante de l'indice d'apnée / hypopnée pendant le traitement.
Dans une étude évaluant les effets du gamma-OH 9 g par nuit chez 50 patients atteints d'apnée obstructive du sommeil, le gamma-OH n'a pas augmenté la gravité de la respiration liée au sommeil et n'a pas affecté la durée et la gravité moyennes de la saturation en oxygène dans l'ensemble. Toutefois, il y a eu une augmentation significative du nombre d'apnée centrale chez les patients recevant du gamma-OH et une saturation en oxygène cliniquement significative (≤ 55%) a été mesuré chez trois patients (6%) après administration gamma-OH, avec un patient se retirant de l'étude et continuant deux après quelques courts cas d'élimination. Les médecins prescriptifs doivent être conscients que des événements accrus d'apnée centrale et de saturation cliniquement pertinents ont été observés avec l'administration de gamma-OH.
Dans les études cliniques menées chez 128 patients atteints de narcolepsie, deux sujets présentaient une dépression profonde du SNC, qui s'est dissoute après des interventions respiratoires de soutien. Deux autres patients ont abandonné l'oxybate de sodium en raison de graves difficultés respiratoires et d'une augmentation de l'apnée obstructive du sommeil. Dans deux études contrôlées évaluant les mesures polysomnographiques (PSG) chez des patients atteints de narcolepsie, 40 patients sur 477 avec un indice d'apnée / hypopnée de base de 16 à 67 événements par heure ont été enregistrés, ce qui indique une respiration légère à sévère des troubles du sommeil. Aucun des 40 patients n'a connu de détérioration cliniquement significative de la fonction respiratoire, mesurée par l'indice d'apnée / hypopnée et l'oxymétrie de pouls à des doses de 4,5 g à 9 g par nuit.
Les médecins prescriptifs doivent être conscients que les troubles respiratoires liés au sommeil sont plus fréquents chez les patientes en surpoids et chez les femmes ménopausées qui ne reçoivent pas d'hormonothérapie substitutive, ainsi que chez les patientes atteintes de narcolepsie.
Dépression et suicidalité
Des études cliniques chez des patients atteints de narcolepsie (n = 781) ont montré deux suicides et deux tentatives de suicide chez des patients traités par gamma-OH, dont trois patients ayant des antécédents de trouble psychiatrique dépressif. Des deux suicides, un patient a utilisé le gamma-OH en association avec d'autres médicaments. Gamma-OH n'a pas été impliqué dans le deuxième suicide. Les effets secondaires de la dépression ont été interrompus chez 7% des 781 patients traités par gamma-OH chez quatre patients (<1%) en raison de la dépression. Dans la plupart des cas, aucun changement dans le traitement par gamma-OH n'était nécessaire.
Dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont randomisé à des doses fixes de 3 g, 6 g ou 9 g par gamma-OH de nuit ou placebo, il y a eu un seul événement de dépression à la dose de 3 g par nuit. Dans une autre étude contrôlée chez des patients titrés à partir d'une dose initiale de 4,5 g par nuit, la dépression est survenue 1 (1,7%), 1 (1,5%), 2 (3,2%) et 2 (3,6%) pour le placebo, 4,5 g, 6 g et 9 g par nuit.
La dépression chez les patients traités par gamma-OH nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Les patients ayant des antécédents de maladie dépressive et / ou de tentative de suicide doivent être étroitement surveillés pour les symptômes dépressifs qui surviennent lors de la prise de gamma-OH
autres effets secondaires comportementaux ou psychiatriques
Au cours des essais cliniques avec la narcolepsie, 3% des 781 patients traités par gamma-OH ont été confondus, l'incidence augmentant généralement avec la dose.
Moins de 1% des patients ont arrêté le médicament en raison de la confusion. Une confusion a été rapportée à toutes les doses recommandées de 6 g à 9 g par nuit. Dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont été randomisés pour des doses quotidiennes totales de 3 g, 6 g ou 9 g par nuit ou un placebo, une relation dose-réponse a été démontrée dans la confusion, avec 17% des patients sur 9 G souffrant de confusion par nuit. Dans tous les cas de cette étude contrôlée, la confusion s'est résolue peu de temps après l'arrêt du traitement. Dans l'expérience 3, où l'oxybate de sodium a été titré d'une dose initiale de 4,5 g par nuit, chez un patient, il y a eu un seul événement de confusion à 9 g par dose de nuit. Dans la majorité des cas de toutes les études cliniques avec la narcolepsie, la confusion a disparu peu de temps après l'administration ou avec la poursuite du traitement. Cependant, les patients traités par gamma-OH et confondus doivent être pleinement évalués et une intervention appropriée basée sur des considérations individuelles envisagées.
L'anxiété est survenue chez 5,8% des 874 patients ayant reçu du Gamma-OH dans des essais cliniques dans une autre population. L'occurrence ou l'augmentation de l'anxiété chez les patients prenant du gamma-OH doit être étroitement surveillée.
Les autres réactions neuropsychiatriques rapportées dans les essais cliniques gamma-OH et les attitudes post-commercialisation comprenaient des hallucinations, de la paranoïa, de la psychose, de l'agression et de l'excitation. La survenue de troubles de la pensée et / ou de troubles du comportement nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
Parasomnias
Le somnambulisme, défini comme un comportement confus qui se produit la nuit et est parfois associé à la randonnée, a été signalé chez 6% des 781 patients atteints de narcolepsie qui ont été traités par gamma-OH dans des études ouvertes contrôlées et à long terme <1% des patients qui sont dus à l'arrêt du somnambulisme. Les taux de somnambules étaient similaires chez les patients recevant un placebo et chez les patients recevant du gamma-OH dans les essais contrôlés. Il n'est pas clair si certains ou tous les épisodes de somnambulisme signalés correspondent à un véritable somnambulisme, qui est une parasomnie qui survient pendant le sommeil non-REM, ou un autre trouble médical spécifique. Cinq cas de blessure importante ou de blessure potentielle ont été associés au somnambulisme chez des patients atteints de narcolepsie lors d'un essai clinique avec gamma-OH
Des parasomnies, y compris le somnambulisme, ont été rapportés lors d'expériences post-commercialisation avec gamma-OH. Par conséquent, les épisodes de somnambulisme doivent être pleinement évalués et les interventions appropriées doivent être prises en compte.
Utilisation chez les patients sensibles à un apport élevé en sodium
Gamma-OH a une forte salinité. Chez les patients sensibles à la consommation de sel (par ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque, une pression artérielle élevée ou une insuffisance rénale) prennent en compte la quantité d'apport quotidien en sodium dans chaque dose de Gamma-OH. Le tableau 2 fournit la teneur approximative en sodium par dose de gamma-OH.
Tableau 2 Teneur approximative en sodium par nuit dose totale de gamma-OH (g = gramme)
Informations sur les conseils aux patients
Voir l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES ).
Programme Gamma-OH REMS
Dites aux patients que gamma-OH n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution limité appelé programme REM Gamma-OH.
Le contenu du guide des médicaments Gamma-OH et du matériel pédagogique est vérifié auprès de chaque patient avant de commencer le traitement par Gamma-OH
Les patients doivent lire et comprendre les documents du programme REMS Gamma-OH avant de commencer le traitement. Informez le patient que le médecin prescripteur doit le voir fréquemment pour vérifier la titration de la dose, la réponse aux symptômes et les effets secondaires; des soins de suivi tous les trois mois sont recommandés.
Discutez de l'utilisation sûre et correcte du gamma-OH et des informations posologiques avec les patients avant de commencer le traitement. Demandez aux patients de garder les bouteilles gamma-OH et les doses de gamma-OH dans un endroit sûr hors de portée des enfants et des animaux de compagnie.
Alcool ou hypnotiques apaisants
Conseillez aux patients de ne pas boire d'alcool ou de prendre d'autres hypnotiques apaisants lors de la prise de Gamma-OH
Sédation
Dites aux patients que vous pouvez vous endormir rapidement après avoir pris Gamma-OH (souvent dans les 5 et généralement dans les 15 minutes), mais le temps nécessaire pour s'endormir peut varier d'une nuit à l'autre. L'apparition soudaine du sommeil, même en position debout ou en se levant, a entraîné des chutes, qui sont compliquées par des blessures et nécessitent dans certains cas une hospitalisation. Demandez aux patients de rester au lit après avoir pris les première et deuxième doses. Demandez aux patients de prendre leur deuxième dose 2,5 à 4 heures après la première dose.
Effets alimentaires sur gamma-OH
Dites aux patients de prendre la première dose au moins 2 heures après avoir mangé.
Dépression respiratoire
Dites aux patients que le gamma-OH peut être associé à une dépression respiratoire.
Fonctionnement des machines dangereuses
Faites savoir aux patients que vous ne devez pas utiliser de machines dangereuses, y compris des voitures ou des avions, jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que Gamma-OH ne vous affectera pas négativement (par ex. jugement, réflexion ou habileté motrice) .
Suicidalité
Instruisez les patients ou les familles, contactez immédiatement un médecin, si le patient a une humeur dépressive, un intérêt ou un plaisir considérablement réduit pour les activités normales, un changement significatif de poids et / ou d'appétit, Arousal psychomoteur ou handicap, fatigue accrue, Sentiments de culpabilité ou d'inutilité, penser plus lentement ou développer des troubles de la concentration ou des pensées suicidaires.
Somnambulisme
Demandez aux patients et à vos familles que le gamma-OH a été associé au somnambulisme et contactez votre médecin dans ce cas.
Apport en sodium
Instruisez les patients sensibles à la consommation de sel (par ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque, d'hypertension artérielle ou d'insuffisance rénale) que le gamma-OH contient une quantité importante de sodium et vous devez limiter votre apport en sodium.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
L'administration d'oxybate de sodium à des rats à des doses orales allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour pendant 83 (hommes) ou 104 (femmes) semaines n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs. L'exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus élevée testée était le double de la dose maximale recommandée par l'homme (MRHD) de 9 g par nuit.
Les résultats d'études de cancérogénicité de 2 ans chez la souris et le rat avec la gamma-butyrolactone, un composé in vivo à l'oxybate de sodium est métabolisé, n'a montré aucune indication claire d'activité cancérigène. Les plasmaucoses d'oxybate de sodium, qui ont été réalisées aux doses les plus élevées testées dans ces études, étaient plus faibles que chez l'homme au MRHD
Mutagenèse
L'oxybate de sodium était dans le in vitro test de mutation génétique bactérienne, un in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères et dans un in vivo Test du micronoyau chez le rat négatif.
Insuffisance de la fertilité
Administration orale d'oxybate de sodium (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et chez les femmes jusqu'à l' grossissement précoce n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité. La dose la plus élevée testée correspond approximativement au MRHD en mg / m2 - base.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de l'oxybate de sodium chez la femme enceinte sont insuffisantes. Administration orale d'oxybate de sodium aux rates gravides (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) ou lapin (300, 600 ou 1 200 mg / kg / jour) tout au long de l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve claire de toxicité pour le développement; administration orale à des rats pendant la grossesse et l'allaitement, cependant, a entraîné une augmentation du mortinatalité et une réduction de la viabilité postnatale et de la croissance de la progéniture à une dose cliniquement pertinente.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou. Le risque de fond de malformations congénitales graves et de fausses couches pour la population spécifiée est inconnu.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Gamma-OH n'a pas été étudié au travail ou à la livraison. Dans l'anesthésie obstétricale utilisant une formulation injectable d'oxybate de sodium, les nouveau-nés avaient des mesures cardiovasculaires et respiratoires stables, mais étaient très somnolents, ce qui a entraîné une légère diminution des valeurs d'Apgar. Il y a eu une diminution du taux de contractions utérines 20 minutes après l'injection. Le transfert placentaire est rapide et le gamma-hydroxybutyrate (GHB) a été détecté chez les nouveau-nés après l'accouchement après administration intraveineuse de GHB aux mères. Les effets suivants de l'oxybate de sodium sur la croissance, le développement et la maturation ultérieurs chez l'homme sont inconnus.
Données
Données animales
L'administration orale d'oxybate de sodium à des rates gravides (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) ou à des lapines (300, 600 ou 1 200 mg / kg / jour) dans l'organogenèse n'a fourni aucune indication claire de toxicité pour le développement. Les doses les plus élevées testées sur les rats et les lapins étaient d'environ 1 ou. 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 9 g par nuit sur une surface corporelle (mg / m2) base.
L'administration orale d'oxybate de sodium (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) chez le rat pendant la grossesse et l'allaitement a entraîné une augmentation des mortinaissances et une réduction de la viabilité postnatale de la progéniture et du gain de poids du corps à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet pour la toxicité pour le développement pré et postnatal chez le rat est inférieure à la MRHD en mg / m2 - base.
Allaitement
Aperçu des risques
Le GHB est excrété dans le lait maternel après administration orale d'oxybate de sodium. Les informations sur le risque pour un enfant allaité sont insuffisantes et les informations sur la production de lait chez les mères allaitantes sont insuffisantes. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte en fonction des besoins cliniques de la mère en gamma-OH et des effets indésirables possibles sur l'enfant allaité de gamma-OH ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec gamma-OH chez les patients atteints de narcolepsie n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils ont répondu différemment des sujets plus jeunes. Dans les essais contrôlés dans une autre population, 39 (5%) des 874 patients avaient 65 ans ou plus. Les arrêts de traitement dus aux effets secondaires ont augmenté chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes (20,5% avant JC, 18,9%). La fréquence des maux de tête a été considérablement augmentée chez les personnes âgées (38,5% avant JC, 18,9%). Les effets indésirables les plus courants étaient similaires dans les deux catégories d'âge. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.
Insuffisance hépatique
La dose initiale de Gamma-OH doit être réduite de moitié chez les patients présentant une dysfonction hépatique.
Dose de gamma-OH | Teneur en sodium / exposition totale à la nuit |
3 g par nuit | 550 mg |
4,5 g par nuit | 820 mg |
6 g par nuit | 1100 mg |
7,5 g par nuit | 1400 mg |
9 g par nuit | 1640 mg |
Les effets indésirables suivants se produisent dans d'autres sections de l'étiquette:
- Dépression du SNC
- Abus et abus
- Dépression respiratoire et troubles du sommeil respiratoires
- Dépression et suicidalité
- Autres comportements - ou effets secondaires psychiatriques
- Parasomnias
- Utilisation chez les patients sensibles à un apport élevé en sodium
Montrer des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Gamma-OH a été étudié dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo (études N1, N3 et N4, décrits dans les sections 14.1 et 14.2) chez 611 patients atteints de narcolepsie (398 sujets traités par gamma-OH et 213 par placebo). Au total, 781 patients atteints de narcolepsie ont été traités par gamma-OH dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées.
Les sections 6.1 et 3 contiennent des effets secondaires de trois essais contrôlés groupés (N1, N3, N4) chez des patients atteints de narcolepsie.
Effets secondaires conduisant à l'arrêt du traitement:
Sur les 398 patients traités par gamma-OH atteints de narcolepsie, 10,3% des patients ont accouché en raison d'effets secondaires, contre 2,8% des patients ayant reçu un placebo. L'effet secondaire le plus courant qui a conduit au sevrage a été la nausée (2,8%). La plupart des effets secondaires qui ont conduit au sevrage ont commencé au cours des premières semaines de traitement.
Effets indésirables fréquemment observés dans les essais cliniques contrôlés:
Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et deux fois plus fréquents que le placebo) chez les patients traités par gamma-OH étaient des nausées, des étourdissements, des vomissements, de la somnolence, de l'énurésie et des tremblements.
Effets secondaires qui surviennent avec une incidence de 2% ou plus:
Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus dans trois essais contrôlés avec une fréquence de 2% ou plus dans un groupe de traitement et plus fréquents dans chaque groupe de traitement par gamma-OH qu'avec le placebo. Les effets secondaires sont résumés après la dose au début. Presque tous les patients de ces études ont commencé un traitement à 4,5 g par nuit. Les effets secondaires ont eu tendance à survenir tôt chez les patients qui ont continué à être traités et ont diminué avec le temps.
Tableau 3: Effets secondaires chez ≥2% des patients et plus souvent avec gamma-OH que le placebo dans trois études contrôlées (N1, N3, N4) par système corporel et dose au début
Classe de système d'organes / MedDRA Terme préféré | Placebo (n = 213)% | Gamma-OH 4.max Des études cliniques avec la narcolepsie ont observé une relation dose-réponse dans les nausées, les vomissements, la paresthésie, la désorientation, l'irritabilité, les troubles de l'attention, l'ivresse, le somnambulisme et l'énurésie. L'incidence de toutes ces réactions était significativement plus élevée à 9 g par nuit. Dans les études contrôlées avec la narcolepsie, les arrêts de traitement ont été plus importants en raison d'effets secondaires avec des doses plus élevées de gamma-OH Expérience post-commercialisationLes effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Gamma-OH après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament: Arthralgie, diminution de l'appétit, chute, rétention hydrique, gueule de bois, maux de tête, hypersensibilité, hypertension artérielle, troubles de la mémoire, nocturie, crise de panique, vision trouble et perte de poids |
Expérience humaine
Les informations sur la surdose de gamma-OH proviennent en grande partie de rapports dans la littérature médicale qui décrivent les symptômes et les signes chez les personnes qui ont pris du GHB illégalement. Dans ces circonstances, l'utilisation simultanée d'autres médicaments et d'alcool était courante et peut avoir affecté les manifestations cliniques graves d'une surdose.
Deux cas de surdosage de gamma-OH ont été rapportés dans des essais cliniques. Dans le premier cas, une dose estimée à 150 g, plus de 15 fois la dose maximale recommandée, a conduit un patient à ne pas répondre avec de courtes périodes d'apnée et à être incontinent dans l'urine et les fèces. Cette personne s'est rétablie sans conséquences. Dans le deuxième cas, le décès a été signalé après plusieurs surdoses de médicaments constitués de gamma-OH et de nombreux autres médicaments.
Signes et symptômes
Les informations sur les signes et symptômes associés à une surdose de gamma-OH proviennent de rapports sur son utilisation illégale. La présentation du patient après une surdose est influencée par la dose prise, le temps écoulé depuis sa prise, l'utilisation simultanée d'autres médicaments et de l'alcool, et l'état nourri ou à jeun. Les patients ont montré un niveau de conscience dépressive différent qui peut rapidement osciller entre un état confus, excité et combatif avec l'ataxie et le coma. Des vomissements (même s'ils sont ternes), une diaphorèse, des maux de tête et des troubles psychomoteurs ont été observés. Aucun changement typique de la pupille n'a été décrit pour soutenir le diagnostic; la réactivité de la pupille à la lumière est conservée. Une vision trouble a été rapportée. Une profondeur croissante du coma a été observée à des doses plus élevées. Des crises de myoclon et de tonico-cloniques ont été signalées. La respiration peut ne pas être affectée ou altérée en vitesse et en profondeur. Une respiration et une apnée de Cheyne-Stokes ont été observées. La bradycardie et l'hypothermie peuvent accompagner la perte de conscience ainsi que l'hypotension musculaire, mais les réflexes tendineux restent intacts.
Traitement recommandé pour une surdose
Un traitement symptomatique et de soutien général doit être instauré immédiatement et une contamination gastro-intestinale peut être envisagée s'il existe un soupçon qu'il est pris en même temps. Étant donné que les vomissements peuvent se produire avec obtondation, une posture adéquate (position de couchage latérale gauche) et une protection des voies respiratoires par intubation peuvent être justifiées. Bien que le réflexe nauséeux puisse manquer chez les patients profondément comateux, même les patients inconscients peuvent devenir combatifs contre l'intubation, et l'induction rapide de la séquence (sans l'utilisation de sédatifs) doit être envisagée. Les signes vitaux et la conscience doivent être étroitement surveillés. La bradycardie, rapportée avec une surdose de GHB, a répondu à l'administration intraveineuse d'atropine. L'administration de naloxone ou de flumazénil ne devrait pas inverser les effets dépressifs centraux du gamma-OH. L'utilisation de l'hémodialyse et d'autres formes d'élimination extracorporelle des médicaments n'a pas été étudiée en cas de surdosage de GHB. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.
Centre de contrôle des poisons
Comme pour le traitement de tous les cas de surdosage de médicament, la possibilité d'une utilisation multiple des médicaments doit être envisagée. Le fournisseur de soins de santé est invité à prélever des échantillons d'urine et de sang pour le dépistage toxicologique de routine et à consulter un centre régional de lutte contre les poisons (1-800-222-1222) au sujet des recommandations actuelles du traitement.
La pharmacocinétique du GHB est non linéaire et, après une dose unique ou répétée de Gamma-OH, est similaire
Absorption
Après administration orale de gamma-OH, le GHB est rapidement absorbé sur la plage de doses cliniques, avec une biodisponibilité absolue d'environ 88%. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (CMAX) après l'administration des deux doses de 2,25 g administrées à des intervalles de 4 heures dans des conditions de jeûne étaient similaires. Le délai moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) était de l'ordre de 0,5 à 1,25 heure. Après administration orale de gamma-OH, les taux plasmatiques de GHB ont augmenté de plus de la dose proportionnellement, les taux sanguins augmentant de 3,7 fois car la dose quotidienne totale est doublée de 4,5 g à 9 g. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration de gamma-OH immédiatement après un repas riche en graisses a entraîné un retard d'absorption (le Tmax moyen est passé de 0,75 h à 2 h) et une réduction du CMAX de GHB en moyenne de 59% et une exposition systémique (ASC) de 37%.
Distribution
Le GHB est un composé hydrophile avec un volume de distribution apparent de 190 ml / kg à 384 ml / kg en moyenne. À des concentrations de GHB de 3 mcg / ml à 300 mcg / ml, moins de 1% est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la voie d'élimination la plus importante pour le GHB et produit du dioxyde de carbone et de l'eau via le cycle de l'acide tricarboxylique (cancer) et secondaire par bêta-oxydation. L'itinéraire principal comprend un NADP cytosolique+ - enzyme liée, la déshydrogénase GHB, qui catalyse la conversion du GHB en semialdéhyde succinique, qui est ensuite biotransformée par l'enzyme succinique semialdéhyde déshydrogénase. L'acide ambre entre dans le cycle du cancer, où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une deuxième enzyme mitochondriale oxydoréductase, une transhydrogénase, catalyse également la conversion en semialdéhyde contenant de l'ambre en présence d'α-cétoglutarate. Une autre façon de biotransformation comprend l'oxydation β via le 3,4-dihydroxybutyrate en dioxyde de carbone et en eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Élimination
La clairance du GHB se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, qui est ensuite éliminé à l'expiration. En moyenne, moins de 5% du médicament apparaît dans l'urine humaine dans les 6 à 8 heures suivant l'administration. L'excrétion fécale est négligeable. Le GHB a une demi-vie d'élimination de 0,5 à 1 heure.