Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Formes posologiques et forces
Xyrem est une solution buvable limpide à légèrement opalescente, à une concentration de 0,5 g par ml (0,5 g / ml d'oxybate de sodium équivalent à 0,413 g / ml d'oxybate).
Stockage et manutention
Xyrem est une solution buvable claire à légèrement opalescente. Chaque prescription comprend une bouteille de Xyrem, un adaptateur à pression dans la bouteille, un appareil de mesure oral (seringue plastique) et un guide de médicaments. La pharmacie fournit deux flacons vides avec des capuchons de sécurité enfant à chaque expédition Xyrem.
Chaque flacon ambré contient une solution buvable de Xyrem à une concentration de 0,5 g par ml (0,5 g / ml d'oxybate de sodium équivalent à 0,413 g / ml d'oxybate) et a un capuchon de sécurité enfant.
Une bouteille de 180 ml : NDC 68727-100-01
Stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Xyrem doit être conservé à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) (voir Température de la pièce contrôlée USP).
Distribuer dans des conteneurs étanches.
Les solutions préparées après dilution doivent être consommées dans les 24 heures.
Manipulation et élimination
Xyrem est un médicament de l'annexe III en vertu de la Loi sur les substances contrôlées. Xyrem devrait être géré conformément aux réglementations étatiques et fédérales. Il est sûr de jeter Xyrem dans l'égout sanitaire.
Distribué par: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Palo Alto, CA 94304. Révisé: nov. 2017
Limitations d'utilisation
Xyrem ne peut être dispensé qu'aux patients inscrits au programme Xyrem REMS.
Cataplexie dans la narcolepsie
La solution buvable de xyrem (oxybate de sodium) est indiquée pour le traitement de la cataplexie dans la narcolepsie.
Somnolence diurne excessive à Narcolepsy
La solution buvable de xyrem (oxybate de sodium) est indiquée pour le traitement de la somnolence diurne excessive (EDS) dans la narcolepsie.
Les professionnels de la santé qui prescrivent Xyrem doivent s'inscrire au programme REM Xyrem et doivent se conformer aux exigences pour garantir une utilisation sûre de Xyrem.
Informations posologiques
La dose initiale recommandée est de 4,5 grammes (g) par nuit administrée par voie orale en deux doses égales et divisées: 2,25 g au coucher et 2,25 g pris 2,5 à 4 heures plus tard (voir tableau 1). Augmenter la dose de 1,5 g par nuit à intervalles hebdomadaires (0,75 g supplémentaire au coucher et 0,75 g pris 2,5 à 4 heures plus tard) à la plage de doses efficace de 6 g à 9 g par nuit par voie orale. Les doses supérieures à 9 g par nuit n'ont pas été étudiées et ne doivent généralement pas être administrées.
Tableau 1: Régime de dose de Xyrem (g = grammes)
Si la dose nocturne totale d'un patient est: | Prenez au coucher: | Prenez 2,5 à 4 heures plus tard: |
4,5 g par nuit | 2,25 g | 2,25 g |
6 g par nuit | 3 g | 3 g |
7,5 g par nuit | 3,75 g | 3,75 g |
9 g par nuit | 4,5 g | 4,5 g |
Instructions d'administration importantes
Prenez la première dose de Xyrem au moins 2 heures après avoir mangé car les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium.
Préparez les deux doses de Xyrem avant le coucher. Avant l'ingestion, chaque dose de Xyrem doit être diluée avec environ 1⁄4 tasse (environ 60 ml) d'eau dans les flacons de pharmacie vides fournis. Les patients doivent prendre les deux doses de Xyrem au lit et se coucher immédiatement après l'administration, car Xyrem peut les endormir brusquement sans se sentir somnolents au premier abord. Les patients s'endorment souvent dans les 5 minutes suivant la prise de Xyrem et s'endorment généralement dans les 15 minutes, bien que le temps nécessaire à tout patient pour s'endormir puisse varier d'une nuit à l'autre. Les patients doivent rester au lit après l'ingestion des première et deuxième doses et ne doivent prendre la deuxième dose que 2,5 à 4 heures après la première dose. Les patients peuvent avoir besoin de déclencher une alarme pour se réveiller pour la deuxième dose. Rarement, les patients peuvent prendre jusqu'à 2 heures pour s'endormir.
Modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique
La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est de 2,25 g par nuit administrée par voie orale en deux doses égales et divisées: environ 1,13 g au coucher et environ 1,13 g pris 2,5 à 4 heures plus tard.
Ajustement de la dose avec co-administration de Divalproex Sodium
Des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées lorsque Xyrem est co-administré avec du divalproex sodique. Pour les patients déjà stabilisés sur Xyrem, il est recommandé que l'ajout de divalproex sodique soit accompagné d'une réduction initiale de la dose nocturne de Xyrem d'au moins 20%. Pour les patients prenant déjà du divalproex sodique, il est recommandé aux prescripteurs d'utiliser une dose de Xyrem de départ inférieure lors de l'introduction de Xyrem. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse du patient et ajuster la dose en conséquence.
- Xyrem est contre-indiqué chez les patients traités par des hypnotiques sédatifs.
- Les patients ne doivent pas boire d'alcool lorsqu'ils utilisent Xyrem.
- Xyrem est contre-indiqué chez les patients présentant un déficit succinique en semialdéhyde déshydrogénase. Il s'agit d'un trouble rare d'erreur innée du métabolisme caractérisé de manière variable par un retard mental, une hypotonie et une ataxie.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Dépression du système nerveux central
Xyrem est un dépresseur du système nerveux central (SNC). L'alcool et les hypnotiques sédatifs le sont contre-indiqué chez les patients qui utilisent Xyrem. L'utilisation simultanée de Xyrem avec d'autres CNS dépresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, les analgésiques opioïdes, les benzodiazépines, sédatifs antidépresseurs ou antipsychotiques, sédatifs anti-épileptiques, anesthésiques généraux, musculaires les relaxants et / ou les dépresseurs illicites du SNC peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire hypotension, sédation profonde, syncope et mort. Si vous utilisez ces dépresseurs CNS une combinaison avec Xyrem est nécessaire, une réduction de la dose ou l'arrêt d'un ou plusieurs CNS les dépresseurs (y compris Xyrem) doivent être pris en compte. De plus, si utilisation à court terme d'un opioïde (par ex. post-ou périopératoire) est nécessaire, l'interruption du traitement par Xyrem doit être envisagée.
Les prestataires de soins de santé devraient avertir les patients de l'utilisation de machines dangereuses, y compris des automobiles ou des avions, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que Xyrem ne les affecte pas négativement (par ex., altérer le jugement, la pensée ou la motricité). Les patients ne doivent pas exercer de professions ou d'activités dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète ou une coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou d'un véhicule à moteur ou le pilotage d'un avion, pendant au moins 6 heures après la prise de la deuxième dose nocturne de Xyrem. Les patients doivent être interrogés sur les événements liés à la dépression du SNC au début du traitement par Xyrem et périodiquement par la suite.
Abus et abus
Xyrem est une substance contrôlée de l'annexe III. L'ingrédient actif de Xyrem, le sodium l'oxybate ou gamma-hydroxybutyrate (GHB) est une substance contrôlée de l'annexe I. Abus illicite Le GHB, seul ou en combinaison avec d'autres dépresseurs du SNC, est associé au SNC les effets indésirables, y compris les convulsions, la dépression respiratoire, la diminution du niveau de conscience, coma et mort. L'apparition rapide de la sédation, couplée aux caractéristiques amnésiques de Xyrem, en particulier lorsqu'il est combiné avec de l'alcool, s'est révélé dangereux pour le utilisateur volontaire et involontaire (par ex., victime d'agression). Parce que l'utilisation et l'abus illicites de GHB l'ont fait ont été signalés, les médecins doivent évaluer soigneusement les patients pour des antécédents d'abus de drogues et suivre ces patients de près, en les observant pour détecter des signes d'abus ou d'abus de GHB (par ex. augmenter en taille ou en fréquence de dosage, comportement de recherche de drogue, cataplexie feinte).
Programme Xyrem REMS
En raison des risques de dépression du système nerveux central et d'abus / mauvaise utilisation, Xyrem n'est disponible que par le biais d'un programme de distribution restreinte appelé Xyrem REMS Program.
Les composants requis du programme REMS Xyrem comprennent:
- Les prestataires de soins de santé qui prescrivent Xyrem sont spécialement certifiés
- Xyrem ne sera dispensé que par la pharmacie centrale spécialement certifiée
- Xyrem sera distribué et expédié uniquement aux patients inscrits au XYREM Programme REMS avec documentation d'une utilisation sûre
De plus amples informations sont disponibles sur www.XYREMREMS.com ou 1-866-XYREM88® (1-866-9973688).
Dépression respiratoire et respiration désordonnée par le sommeil
Xyrem peut altérer la pulsion respiratoire, en particulier chez les patients dont les voies respiratoires sont compromises fonction. En cas de surdosage, une dépression respiratoire mortelle a été rapportée.
Dans une étude évaluant les effets des dépresseurs respiratoires de Xyrem à des doses allant jusqu'à 9 g par nuit chez 21 patients atteints de narcolepsie, aucun changement lié à la dose de saturation en oxygène n'a été démontré dans l'ensemble du groupe. L'un des quatre patients atteints d'apnée du sommeil préexistante, modérée à sévère, a connu une aggravation significative de l'indice d'apnée / hypopnée pendant le traitement.
Dans une étude évaluant les effets de Xyrem 9 g par nuit chez 50 patients atteints d'apnée obstructive du sommeil, Xyrem n'a pas augmenté la gravité de la respiration perturbée par le sommeil et n'a pas affecté négativement la durée et la gravité moyennes de la désaturation en oxygène dans l'ensemble. Cependant, il y a eu une augmentation significative du nombre d'apnées centrales chez les patients prenant Xyrem, et une désaturation cliniquement significative en oxygène (≤ 55%) a été mesurée chez trois patients (6%) après l'administration de Xyrem, un patient se retirant de l'étude et deux continuant après de brèves instances de désaturation. Les prescripteurs doivent être conscients de l'augmentation des apnées centrales et des événements de désaturation cliniquement pertinents ont été observés avec l'administration de Xyrem.
Dans les essais cliniques menés chez 128 patients atteints de narcolepsie, deux sujets présentaient une dépression profonde du SNC, qui s'est résolue après une intervention respiratoire de soutien. Deux autres patients ont arrêté l'oxybate de sodium en raison de difficultés respiratoires sévères et d'une augmentation de l'apnée obstructive du sommeil. Dans deux essais contrôlés évaluant des mesures polysomnographiques (PSG) chez des patients atteints de narcolepsie, 40 des 477 patients ont été inclus avec un indice d'apnée / hypopnée de base de 16 à 67 événements par heure, indiquant une respiration légère à sévère perturbée par le sommeil. Aucun des 40 patients n'a connu d'aggravation cliniquement significative de la fonction respiratoire mesurée par l'indice d'apnée / hypopnée et l'oxymétrie du pouls à des doses de 4,5 g à 9 g par nuit.
Les prescripteurs doivent être conscients que les troubles respiratoires liés au sommeil ont tendance à être plus fréquents chez les patients obèses et chez les femmes ménopausées ne suivant pas d'hormonothérapie substitutive ainsi que chez les patients atteints de narcolepsie.
Dépression et suicidalité
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de narcolepsie (n = 781), il y a eu deux suicides et deux tentatives de suicide chez des patients traités par Xyrem, dont trois patients ayant déjà eu des antécédents de trouble psychiatrique dépressif. Des deux suicides, un patient a utilisé Xyrem en association avec d'autres médicaments. Xyrem n'a pas été impliqué dans le deuxième suicide. Des effets indésirables de la dépression ont été rapportés par 7% des 781 patients traités par Xyrem, quatre patients (<1%) arrêtant à cause de la dépression. Dans la plupart des cas, aucun changement dans le traitement par Xyrem n'était nécessaire.
Dans un essai contrôlé, avec des patients randomisés à des doses fixes de 3 g, 6 g ou 9 g par nuit Xyrem ou placebo, il y a eu un seul événement de dépression à la dose de 3 g par nuit. Dans un autre essai contrôlé, avec des patients titrés à partir d'une dose initiale initiale de 4,5 g par nuit, les incidences de la dépression étaient de 1 (1,7%), 1 (1,5%), 2 (3,2%) et 2 (3,6%) pour le placebo, 4,5 g, 6 g et 9 g par nuit, respectivement.
L'émergence de la dépression chez les patients traités par Xyrem nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Les patients ayant des antécédents de maladie dépressive et / ou de tentative de suicide doivent être surveillés attentivement pour l'émergence de symptômes dépressifs lors de la prise de Xyrem.
Autres effets indésirables comportementaux ou psychiatriques
Au cours des essais cliniques sur la narcolepsie, 3% des 781 patients traités par Xyrem ont connu une confusion, l'incidence augmentant généralement avec la dose.
Moins de 1% des patients ont arrêté le médicament en raison de la confusion. Une confusion a été rapportée à toutes les doses recommandées de 6 g à 9 g par nuit. Dans un essai contrôlé où les patients ont été randomisés pour des doses quotidiennes totales fixes de 3 g, 6 g ou 9 g par nuit ou un placebo, une relation dose-réponse pour la confusion a été démontrée, 17% des patients à 9 g par nuit éprouvant une confusion. Dans tous les cas de cet essai contrôlé, la confusion a disparu peu de temps après la fin du traitement. Dans l'essai 3 où l'oxybate de sodium a été titré à partir d'un 4,5 g initial par dose nocturne, il y a eu un seul événement de confusion chez un patient à la dose de 9 g par nuit. Dans la majorité des cas de tous les essais cliniques sur la narcolepsie, la confusion a disparu peu de temps après la fin de l'administration ou avec la poursuite du traitement. Cependant, les patients traités par Xyrem qui deviennent confus doivent être évalués en détail et une intervention appropriée doit être envisagée sur une base individuelle.
L'anxiété est survenue chez 5,8% des 874 patients recevant Xyrem dans les essais cliniques dans une autre population. L'émergence ou l'augmentation de l'anxiété chez les patients prenant Xyrem doit être soigneusement surveillée.
Les autres réactions neuropsychiatriques rapportées dans les essais cliniques de Xyrem et le contexte post-commercialisation comprenaient des hallucinations, de la paranoïa, de la psychose, de l'agression et de l'agitation. L'émergence de troubles de la pensée et / ou d'anomalies comportementales nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
Parasomnias
Le somnambulisme, défini comme un comportement confus survenant la nuit et parfois associé à l'errance, a été signalé chez 6% des 781 patients atteints de narcolepsie traités par Xyrem dans des études contrôlées et à long terme sur le modèle ouvert, <1% des patients arrêtant en raison de somnambulisme. Les taux de somnambulisme étaient similaires pour les patients sous placebo et les patients prenant Xyrem dans des essais contrôlés. On ne sait pas si certains ou tous les épisodes de somnambulisme signalés correspondent au véritable somnambulisme, qui est une parasomnie survenant pendant le sommeil non-REM, ou à tout autre trouble médical spécifique. Cinq cas de blessure importante ou de blessure potentielle ont été associés au somnambulisme lors d'un essai clinique de Xyrem chez des patients atteints de narcolepsie.
Des parasomnies, y compris le somnambulisme, ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec Xyrem. Par conséquent, les épisodes de somnambulisme doivent être pleinement évalués et les interventions appropriées doivent être prises en compte.
Utilisation chez les patients sensibles à une dose élevée de sodium
Xyrem a une teneur élevée en sel. Chez les patients sensibles à la consommation de sel (par ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque, une hypertension ou une insuffisance rénale) tiennent compte de la quantité d'apport quotidien en sodium dans chaque dose de Xyrem. Le tableau 2 fournit la teneur approximative en sodium par dose de Xyrem.
Tableau 2
Contenu approximatif en sodium par nuit totale
Dose de Xyrem (g = grammes)
Dose de Xyrem | Contenu en sodium / exposition nocturne totale |
3 g par nuit | 550 mg |
4,5 g par nuit | 820 mg |
6 g par nuit | 1100 mg |
7,5 g par nuit | 1400 mg |
9 g par nuit | 1640 mg |
Information sur le conseil aux patients
Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Programme Xyrem REMS
Informez les patients que Xyrem n'est disponible que par le biais d'un programme de distribution restreinte appelé Xyrem REMS Program.
Le contenu du guide de médication Xyrem et du matériel pédagogique sont examinés avec chaque patient avant de commencer le traitement par Xyrem.
Les patients doivent lire et comprendre les documents du programme REM Xyrem avant de commencer le traitement. Informez le patient qu'il doit être fréquemment observé par le prescripteur pour examiner la titration de la dose, la réponse aux symptômes et les effets indésirables; un suivi tous les trois mois est recommandé.
Discutez de l'utilisation sûre et appropriée de Xyrem et des informations posologiques avec les patients avant le début du traitement. Demandez aux patients de stocker les bouteilles de Xyrem et les doses de Xyrem dans un endroit sûr, hors de portée des enfants et des animaux de compagnie.
Hypnotique à l'alcool ou à la sédative
Conseillez aux patients de ne pas boire d'alcool ou de prendre d'autres hypnotiques sédatifs s'ils prennent du Xyrem.
Sédation
Informez les patients qu'après avoir pris Xyrem, ils risquent de s'endormir rapidement (souvent dans les 5 et généralement dans les 15 minutes), mais le temps nécessaire pour s'endormir peut varier d'une nuit à l'autre. L'apparition soudaine du sommeil, y compris en position debout ou en se levant du lit, a entraîné des chutes compliquées par des blessures, nécessitant dans certains cas une hospitalisation. Demandez aux patients de rester au lit après l'ingestion des première et deuxième doses. Demandez aux patients de ne pas prendre leur deuxième dose avant 2,5 à 4 heures après la première dose.
Effets alimentaires sur Xyrem
Informez les patients de prendre la première dose au moins 2 heures après avoir mangé.
Dépression respiratoire
Informez les patients que Xyrem peut être associé à une dépression respiratoire.
Usine dangereuse en fonctionnement
Informez les patients que tant qu'ils ne sont pas raisonnablement certains que Xyrem ne les affecte pas négativement (par ex., altérer le jugement, la réflexion ou la motricité), ils ne devraient pas utiliser de machines dangereuses, y compris des automobiles ou des avions.
Suicidalité
Demandez aux patients ou aux familles de contacter immédiatement un professionnel de la santé si le patient développe une humeur déprimée, un intérêt ou un plaisir nettement diminué dans les activités habituelles, un changement significatif de poids et / ou d'appétit, une agitation ou un retard psychomoteur, une fatigue accrue, des sentiments de culpabilité ou d'inutilité, une réflexion ralentie ou une concentration altérée ou des idées suicidaires.
Somnambulisme
Demandez aux patients et à leurs familles que Xyrem a été associé au somnambulisme et contactez leur professionnel de la santé si cela se produit.
Apport de sodium
Instruisez les patients sensibles à la consommation de sel (par ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque, une hypertension ou une insuffisance rénale) que Xyrem contient une quantité importante de sodium et qu'ils devraient limiter leur apport en sodium.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
L'administration d'oxybate de sodium à des rats à des doses orales allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour pendant 83 semaines (hommes) ou 104 semaines (femmes) n'a entraîné aucune augmentation des tumeurs. L'exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus élevée testée était de 2 fois celle chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 9 g par nuit.
Les résultats d'études de cancérogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat avec la gamma-butyrolactone, un composé métabolisé en oxybate de sodium in vivo, n'a montré aucune preuve claire d'activité cancérigène. Les AUC plasmatiques de l'oxybate de sodium atteints aux doses les plus élevées testées dans ces études étaient inférieurs à ceux chez l'homme au MRHD
Mutagenèse
L'oxybate de sodium était négatif dans le in vitro test de mutation génétique bactérienne, an in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères et dans un in vivo test du micronoyau chez le rat.
Insuffisance de la fertilité
L'administration orale d'oxybate de sodium (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et tout l'accouplement et la poursuite chez les femelles par gestation précoce n'ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. La dose la plus élevée testée est approximativement égale au MRHD en mg / m2 base.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de l'oxybate de sodium chez la femme enceinte. Administration orale d'oxybate de sodium aux rates gravides (150, 350, ou 1000 mg / kg / jour) ou des lapins (300, 600, ou 1200 mg / kg / jour) tout au long de l'organogenèse n'a produit aucune preuve claire de toxicité pour le développement; cependant, l'administration orale à des rats tout au long de la grossesse et de l'allaitement a entraîné une augmentation des mortinaissances et une diminution de la viabilité et de la croissance postnatales de la progéniture, à une dose cliniquement pertinente.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Xyrem n'a pas été étudié en travail ou en livraison. Dans l'anesthésie obstétricale utilisant une formulation injectable d'oxybate de sodium, les nouveau-nés avaient des mesures cardiovasculaires et respiratoires stables mais étaient très somnolents, provoquant une légère diminution des scores d'Apgar. Il y a eu une baisse du taux de contractions utérines 20 minutes après l'injection. Le transfert placentaire est rapide et l'hydroxybutyrate gamma (GHB) a été détecté chez les nouveau-nés à l'accouchement après administration intraveineuse de GHB aux mères. Les effets ultérieurs de l'oxybate de sodium sur la croissance, le développement et la maturation ultérieurs chez l'homme sont inconnus.
Données
Données animales
L'administration orale d'oxybate de sodium à des rates gravides (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) ou à des lapines (300, 600 ou 1 200 mg / kg / jour) dans l'organogenèse n'a produit aucune preuve claire de toxicité pour le développement. Les doses les plus élevées testées chez le rat et le lapin étaient respectivement d'environ 1 et 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 9 g par nuit sur une surface corporelle (mg / m2) base.
L'administration orale d'oxybate de sodium (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) à des rats tout au long de la grossesse et de l'allaitement a entraîné une augmentation des mortinaissances et une diminution de la viabilité postnatale de la progéniture et du gain de poids corporel à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet pour la toxicité pour le développement pré et postnatal chez le rat est inférieure à la MRHD sur un mg / m2 base.
Allaitement
Résumé des risques
Le GHB est excrété dans le lait maternel après administration orale d'oxybate de sodium. Les informations sur le risque pour un nourrisson allaité sont insuffisantes et les informations sur la production de lait chez les mères allaitantes sont insuffisantes. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Xyrem et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Xyrem ou de l'état maternel sous-jacent.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Xyrem chez les patients atteints de narcolepsie n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Dans les essais contrôlés dans une autre population, 39 (5%) des 874 patients avaient 65 ans ou plus. Les arrêts de traitement dus aux effets indésirables ont augmenté chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes (20,5% v. 18,9%). La fréquence des maux de tête a été nettement augmentée chez les personnes âgées (38,5% v. 18,9%). Les effets indésirables les plus courants étaient similaires dans les deux catégories d'âge. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Insuffisance hépatique
La dose initiale de Xyrem doit être réduite de moitié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables suivants apparaissent dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Dépression du SNC
- Abus et abus
- Dépression respiratoire et respiration désordonnée par le sommeil
- Dépression et suicidalité
- Autres effets indésirables comportementaux ou psychiatriques
- Parasomnias
- Utilisation chez les patients sensibles à une dose élevée de sodium
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Xyrem a été étudié dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo (essais N1, N3 et N4, décrits aux sections 14.1 et 14.2) chez 611 patients atteints de narcolepsie (398 sujets traités par Xyrem et 213 par placebo). Au total, 781 patients atteints de narcolepsie ont été traités par Xyrem dans des essais cliniques contrôlés et non contrôlés.
Les sections 6.1 et 3 présentent des effets indésirables de trois essais contrôlés groupés (N1, N3, N4) chez des patients atteints de narcolepsie.
Effets indésirables conduisant au traitement Arrêt:
Sur les 398 patients traités par Xyrem atteints de narcolepsie, 10,3% des patients ont arrêté en raison d'effets indésirables, contre 2,8% des patients sous placebo. L'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement était la nausée (2,8%). La majorité des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement ont commencé au cours des premières semaines de traitement.
Effets indésirables fréquemment observés dans les essais cliniques contrôlés:
Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et deux fois le taux observé avec le placebo) chez les patients traités par Xyrem étaient des nausées, des étourdissements, des vomissements, de la somnolence, de l'énurésie et des tremblements.
Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus:
Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus dans tout groupe de traitement pour trois essais contrôlés et plus fréquents dans tout groupe de traitement par Xyrem qu'avec le placebo. Les effets indésirables sont résumés par dose au début. Presque tous les patients de ces études ont commencé un traitement à 4,5 g par nuit. Chez les patients qui sont restés sous traitement, les effets indésirables ont eu tendance à survenir tôt et à diminuer avec le temps.
Tableau 3:
Effets indésirables survenant chez ≥2% des patients et plus fréquemment avec Xyrem que Placebo
dans trois essais contrôlés (N1, N3, N4) par système corporel et dose à Onset
Classe d'organes système / Terme préféré MedDRA | Placebo (n = 213)% |
Xyrem 4,5g (n = 185)% |
Xyrem 6g (n = 258)% |
Xyrem 9g (n = 178)% |
TOUTE RÉACTION INDÉSIRABLE | 62 | 45 | 55 | 70 |
TROUBLES GASTROINTSTINELS | ||||
Nausées | 3 | 8 | 13 | 20 |
Vomissements | 1 | 2 | 4 | 11 |
Diarrhée | 2 | 4 | 3 | 4 |
Douleur abdominale supérieure | 2 | 3 | 1 | 2 |
Bouche sèche | 2 | 1 | 2 | 1 |
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES DU SITE | ||||
Douleur | 1 | 1 | <1 | 3 |
Se sentir ivre | 1 | 0 | <1 | 3 |
Œdème périphérique | 1 | 3 | 0 | 0 |
TROUBLES DE TISSUS MUSCULOSKELETAUX ET CONNECTIFS | ||||
Douleur aux extrémités | 1 | 3 | 1 | 1 |
Cataplexie | 1 | 1 | 1 | 2 |
Spasmes musculaires | 2 | 2 | <1 | 2 |
DÉSORDANTS NERVEUX DU SYSTÈME | ||||
Vertiges | 4 | 9 | 11 | 15 |
Somnolence | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremblement | 0 | 0 | 2 | 5 |
Paresthésie | 1 | 2 | 1 | 3 |
Perturbation de l'attention | 0 | 1 | 0 | 4 |
Paralysie du sommeil | 1 | 0 | 1 | 3 |
TROUBLES PSYCHIATRIQUES | ||||
Désorientation | 1 | 1 | 2 | 3 |
Anxiété | 1 | 1 | 1 | 2 |
Irritabilité | 1 | 0 | <1 | 3 |
Dormez en marchant | 0 | 0 | 0 | 3 |
TROUBLES RENAL ET URINAIRES | ||||
Enuresis | 1 | 3 | 3 | 7 |
TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SUBCUTANÉ | ||||
Hyperhidrose | 0 | 1 | 1 | 3 |
Informations sur la réponse à la dose
Dans les essais cliniques sur la narcolepsie, une relation dose-réponse a été observée pour les nausées, les vomissements, la paresthésie, la désorientation, l'irritabilité, les troubles de l'attention, la sensation d'ivresse, le somnambulisme et l'énurésie. L'incidence de toutes ces réactions était notamment plus élevée à 9 g par nuit.
Dans les essais contrôlés sur la narcolepsie, les arrêts de traitement dus à des effets indésirables étaient plus importants à des doses plus élevées de Xyrem.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Xyrem. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:
arthralgie, diminution de l'appétit, chute, rétention hydrique, gueule de bois, maux de tête, hypersensibilité , hypertension, troubles de la mémoire, nocturie, crise de panique, vision floue et poids diminué
INTERACTIONS DE DROGUES
Alcool, hypnotiques sédatifs et dépresseurs du SNC
Xyrem ne doit pas être utilisé en association avec de l'alcool ou des hypnotiques sédatifs. L'utilisation d'autres dépresseurs du SNC peut potentialiser les effets dépresseurs du SNC de Xyrem.
Divalproex Sodium
L'utilisation concomitante de Xyrem avec du divalproex sodique a entraîné une augmentation moyenne de 25% de l'exposition systémique au Xyrem (plage du rapport AUC de 0,8 à 1,7) et une plus grande altération de certains tests d'attention et de mémoire de travail. Une réduction initiale de la dose de Xyrem d'au moins 20% est recommandée si du divalproex sodique est prescrit aux patients prenant déjà Xyrem. Il est conseillé aux prescripteurs de surveiller étroitement la réponse des patients et d'ajuster la dose en conséquence si l'utilisation concomitante de Xyrem et de divalproex sodique est justifiée.
Abus de drogue et dépendance
Substance contrôlée
Xyrem est une substance contrôlée de l'annexe III en vertu de la Loi fédérale sur les substances contrôlées. L'utilisation non médicale de Xyrem pourrait entraîner des pénalités évaluées dans le cadre des contrôles supérieurs de l'annexe I.
Abuser
Le xyrem (oxybate de sodium), le sel de sodium du GHB, produit des effets dépendants du système nerveux central, y compris des effets de renforcement subjectifs hypnotiques et positifs. Le début de l'effet est rapide, améliorant son potentiel d'abus ou d'utilisation abusive.
L'apparition rapide de la sédation, couplée aux caractéristiques amnésiques de Xyrem, en particulier lorsqu'elle est combinée avec de l'alcool, s'est avérée dangereuse pour l'utilisateur volontaire et involontaire (par ex., victime d'agression).
Le GHB illicite est abusé dans des milieux sociaux principalement par des jeunes adultes. Certaines des doses estimées à être abusées se situent dans une plage posologique similaire à celle utilisée pour le traitement des patients atteints de cataplexie. Le GHB a des points communs avec l'éthanol sur une plage de doses limitée, et une certaine tolérance croisée avec l'éthanol a également été rapportée. Des cas de dépendance sévère et de soif de GHB ont été signalés lorsque le médicament est pris 24 heures sur 24. Les schémas d'abus indiquant une dépendance comprennent: 1) l'utilisation de doses de plus en plus importantes, 2) une fréquence d'utilisation accrue et 3) une utilisation continue malgré des conséquences néfastes.
Étant donné que l'utilisation et l'abus illicites de GHB ont été signalés, les médecins doivent évaluer soigneusement les patients pour des antécédents d'abus de drogues et suivre ces patients de près, en les observant pour détecter des signes d'abus ou d'abus de GHB (par ex. augmentation de la taille ou de la fréquence des doses, comportement de recherche de médicaments, cataplexie feinte). Éliminer Xyrem conformément aux réglementations étatiques et fédérales. Il est sûr de jeter Xyrem dans l'égout sanitaire.
Dépendance
Des cas de retrait ont été signalés, allant de légers à sévères, après l'arrêt de l'utilisation illicite du GHB à des doses répétées fréquentes (18 g à 250 g par jour) dépassant la plage de doses thérapeutiques. Les signes et symptômes du sevrage du GHB après un arrêt brutal comprenaient l'insomnie, l'agitation, l'anxiété, la psychose, la léthargie, les nausées, les tremblements, la transpiration, les crampes musculaires, la tachycardie, les maux de tête, les étourdissements, la fatigue et la somnolence du rebond, la confusion et, en particulier dans le cas de sevrage sévère, hallucinations visuelles, agitation, agitation et agitation. Ces symptômes ont généralement diminué en 3 à 14 jours. En cas de retrait sévère, une hospitalisation peut être nécessaire. Les effets d'arrêt de Xyrem n'ont pas été systématiquement évalués dans les essais cliniques contrôlés. Dans l'expérience des essais cliniques avec Xyrem chez des patients atteints de narcolepsie / cataplexie à des doses thérapeutiques, deux patients ont signalé de l'anxiété et un a signalé une insomnie après un arrêt brutal à la fin de l'essai clinique; chez les deux patients souffrant d'anxiété, la fréquence de cataplexie avait considérablement augmenté en même temps.
Tolérance
La tolérance à Xyrem n'a pas été systématiquement étudiée dans les essais cliniques contrôlés. Certains cas de symptômes de tolérance se sont développés après une utilisation illicite à des doses bien supérieures au schéma posologique de Xyrem recommandé. Les études cliniques sur l'oxybate de sodium dans le traitement du sevrage alcoolique suggèrent une tolérance croisée potentielle avec l'alcool. La sécurité et l'efficacité de Xyrem dans le traitement du sevrage alcoolique n'ont pas été établies.
Résumé des risques
Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de l'oxybate de sodium chez la femme enceinte. Administration orale d'oxybate de sodium aux rates gravides (150, 350, ou 1000 mg / kg / jour) ou des lapins (300, 600, ou 1200 mg / kg / jour) tout au long de l'organogenèse n'a produit aucune preuve claire de toxicité pour le développement; cependant, l'administration orale à des rats tout au long de la grossesse et de l'allaitement a entraîné une augmentation des mortinaissances et une diminution de la viabilité et de la croissance postnatales de la progéniture, à une dose cliniquement pertinente.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Xyrem n'a pas été étudié en travail ou en livraison. Dans l'anesthésie obstétricale utilisant une formulation injectable d'oxybate de sodium, les nouveau-nés avaient des mesures cardiovasculaires et respiratoires stables mais étaient très somnolents, provoquant une légère diminution des scores d'Apgar. Il y a eu une baisse du taux de contractions utérines 20 minutes après l'injection. Le transfert placentaire est rapide et l'hydroxybutyrate gamma (GHB) a été détecté chez les nouveau-nés à l'accouchement après administration intraveineuse de GHB aux mères. Les effets ultérieurs de l'oxybate de sodium sur la croissance, le développement et la maturation ultérieurs chez l'homme sont inconnus.
Données
Données animales
L'administration orale d'oxybate de sodium à des rates gravides (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) ou à des lapines (300, 600 ou 1 200 mg / kg / jour) dans l'organogenèse n'a produit aucune preuve claire de toxicité pour le développement. Les doses les plus élevées testées chez le rat et le lapin étaient respectivement d'environ 1 et 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 9 g par nuit sur une surface corporelle (mg / m2) base.
L'administration orale d'oxybate de sodium (150, 350 ou 1 000 mg / kg / jour) à des rats tout au long de la grossesse et de l'allaitement a entraîné une augmentation des mortinaissances et une diminution de la viabilité postnatale de la progéniture et du gain de poids corporel à la dose la plus élevée testée. La dose sans effet pour la toxicité pour le développement pré et postnatal chez le rat est inférieure à la MRHD sur un mg / m2 base.
Les effets indésirables suivants apparaissent dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Dépression du SNC
- Abus et abus
- Dépression respiratoire et respiration désordonnée par le sommeil
- Dépression et suicidalité
- Autres effets indésirables comportementaux ou psychiatriques
- Parasomnias
- Utilisation chez les patients sensibles à une dose élevée de sodium
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Xyrem a été étudié dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo (essais N1, N3 et N4, décrits aux sections 14.1 et 14.2) chez 611 patients atteints de narcolepsie (398 sujets traités par Xyrem et 213 par placebo). Au total, 781 patients atteints de narcolepsie ont été traités par Xyrem dans des essais cliniques contrôlés et non contrôlés.
Les sections 6.1 et 3 présentent des effets indésirables de trois essais contrôlés groupés (N1, N3, N4) chez des patients atteints de narcolepsie.
Effets indésirables conduisant au traitement Arrêt:
Sur les 398 patients traités par Xyrem atteints de narcolepsie, 10,3% des patients ont arrêté en raison d'effets indésirables, contre 2,8% des patients sous placebo. L'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement était la nausée (2,8%). La majorité des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement ont commencé au cours des premières semaines de traitement.
Effets indésirables fréquemment observés dans les essais cliniques contrôlés:
Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% et deux fois le taux observé avec le placebo) chez les patients traités par Xyrem étaient des nausées, des étourdissements, des vomissements, de la somnolence, de l'énurésie et des tremblements.
Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus:
Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenus à une fréquence de 2% ou plus dans tout groupe de traitement pour trois essais contrôlés et plus fréquents dans tout groupe de traitement par Xyrem qu'avec le placebo. Les effets indésirables sont résumés par dose au début. Presque tous les patients de ces études ont commencé un traitement à 4,5 g par nuit. Chez les patients qui sont restés sous traitement, les effets indésirables ont eu tendance à survenir tôt et à diminuer avec le temps.
Tableau 3:
Effets indésirables survenant chez ≥2% des patients et plus fréquemment avec Xyrem que Placebo
dans trois essais contrôlés (N1, N3, N4) par système corporel et dose à Onset
Classe d'organes système / Terme préféré MedDRA | Placebo (n = 213)% |
Xyrem 4,5g (n = 185)% |
Xyrem 6g (n = 258)% |
Xyrem 9g (n = 178)% |
TOUTE RÉACTION INDÉSIRABLE | 62 | 45 | 55 | 70 |
TROUBLES GASTROINTSTINELS | ||||
Nausées | 3 | 8 | 13 | 20 |
Vomissements | 1 | 2 | 4 | 11 |
Diarrhée | 2 | 4 | 3 | 4 |
Douleur abdominale supérieure | 2 | 3 | 1 | 2 |
Bouche sèche | 2 | 1 | 2 | 1 |
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES DU SITE | ||||
Douleur | 1 | 1 | <1 | 3 |
Se sentir ivre | 1 | 0 | <1 | 3 |
Œdème périphérique | 1 | 3 | 0 | 0 |
TROUBLES DE TISSUS MUSCULOSKELETAUX ET CONNECTIFS | ||||
Douleur aux extrémités | 1 | 3 | 1 | 1 |
Cataplexie | 1 | 1 | 1 | 2 |
Spasmes musculaires | 2 | 2 | <1 | 2 |
DÉSORDANTS NERVEUX DU SYSTÈME | ||||
Vertiges | 4 | 9 | 11 | 15 |
Somnolence | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremblement | 0 | 0 | 2 | 5 |
Paresthésie | 1 | 2 | 1 | 3 |
Perturbation de l'attention | 0 | 1 | 0 | 4 |
Paralysie du sommeil | 1 | 0 | 1 | 3 |
TROUBLES PSYCHIATRIQUES | ||||
Désorientation | 1 | 1 | 2 | 3 |
Anxiété | 1 | 1 | 1 | 2 |
Irritabilité | 1 | 0 | <1 | 3 |
Dormez en marchant | 0 | 0 | 0 | 3 |
TROUBLES RENAL ET URINAIRES | ||||
Enuresis | 1 | 3 | 3 | 7 |
TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SUBCUTANÉ | ||||
Hyperhidrose | 0 | 1 | 1 | 3 |
Informations sur la réponse à la dose
Dans les essais cliniques sur la narcolepsie, une relation dose-réponse a été observée pour les nausées, les vomissements, la paresthésie, la désorientation, l'irritabilité, les troubles de l'attention, la sensation d'ivresse, le somnambulisme et l'énurésie. L'incidence de toutes ces réactions était notamment plus élevée à 9 g par nuit.
Dans les essais contrôlés sur la narcolepsie, les arrêts de traitement dus à des effets indésirables étaient plus importants à des doses plus élevées de Xyrem.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Xyrem. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:
arthralgie, diminution de l'appétit, chute, rétention hydrique, gueule de bois, maux de tête, hypersensibilité , hypertension, troubles de la mémoire, nocturie, crise de panique, vision floue et poids diminué
Expérience humaine
Les informations concernant le surdosage avec Xyrem proviennent en grande partie de rapports dans la littérature médicale qui décrivent les symptômes et les signes chez les personnes qui ont ingéré du GHB illicitement. Dans ces circonstances, la co-ingestion d'autres médicaments et d'alcool était courante et peut avoir influencé la présentation et la gravité des manifestations cliniques d'un surdosage.
Dans les essais cliniques, deux cas de surdosage avec Xyrem ont été signalés. Dans le premier cas, une dose estimée à 150 g, plus de 15 fois la dose maximale recommandée, a rendu un patient insensible à de brèves périodes d'apnée et à l'incontinence d'urine et de matières fécales. Cet individu s'est rétabli sans séquelles. Dans le deuxième cas, le décès a été signalé à la suite d'une surdose de plusieurs médicaments composée de Xyrem et de nombreux autres médicaments.
Signes et symptômes
Les informations sur les signes et symptômes associés à un surdosage avec Xyrem découlent des rapports de son utilisation illicite. La présentation des patients après un surdosage est influencée par la dose ingérée, le temps écoulé depuis l'ingestion, la co-ingestion d'autres médicaments et de l'alcool, et l'état nourri ou à jeun. Les patients ont présenté divers degrés de conscience déprimée qui peuvent fluctuer rapidement entre un état combatif confusionnel et agité avec ataxie et coma. Des vomissements (même lorsqu'ils sont obtenus), une diaphorèse, des maux de tête et des troubles psychomoteurs ont été observés. Aucun changement pupillaire typique n'a été décrit pour faciliter le diagnostic; la réactivité pupillaire à la lumière est maintenue. Une vision trouble a été rapportée. Une profondeur croissante du coma a été observée à des doses plus élevées. Des crises de myoclon et de tonico-cloniques ont été signalées. La respiration peut ne pas être affectée ou compromise en termes de vitesse et de profondeur. La respiration et l'apnée de Cheyne-Stokes ont été observées. La bradycardie et l'hypothermie peuvent accompagner l'inconscience, ainsi que l'hypotonie musculaire, mais les réflexes tendineux restent intacts.
Traitement recommandé de la surdose
Des soins symptomatiques et de soutien généraux doivent être institués immédiatement et une décontamination gastrique peut être envisagée si des co-ingestants sont suspectés. Étant donné que des vomissements peuvent se produire en présence d'obtundation, une posture appropriée (position couchée latérale gauche) et une protection des voies respiratoires par intubation peuvent être justifiées. Bien que le réflexe nauséeux puisse être absent chez les patients profondément comateux, même les patients inconscients peuvent devenir combatifs à l'intubation, et l'induction à séquence rapide (sans utilisation de sédatif) doit être envisagée. Les signes vitaux et la conscience doivent être étroitement surveillés. La bradycardie rapportée avec un surdosage de GHB a répondu à l'administration intraveineuse d'atropine. Aucun renversement des effets dépresseurs centraux de Xyrem n'est attendu de l'administration de naloxone ou de flumazénil. L'utilisation de l'hémodialyse et d'autres formes d'élimination extracorporelle des médicaments n'a pas été étudiée en cas de surdosage de GHB. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.
Centre de contrôle des poisons
Comme pour la gestion de tous les cas de surdosage de médicaments, la possibilité d'ingestion de plusieurs médicaments doit être envisagée. Le fournisseur de soins de santé est encouragé à prélever des échantillons d'urine et de sang pour le dépistage toxicologique de routine et à consulter un centre régional de lutte contre les poisons (1-800-222-1222) pour les recommandations actuelles du traitement.
La pharmacocinétique du GHB est non linéaire et est similaire après l'administration d'un dosage unique ou répété de Xyrem.
Absorption
Après administration orale de Xyrem, le GHB est absorbé rapidement dans toute la plage de doses cliniques, avec une biodisponibilité absolue d'environ 88%. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) après l'administration de chacune des deux doses de 2,25 g administrées à jeun à 4 heures d'intervalle étaient similaires. Le délai moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) variait de 0,5 à 1,25 heure. Après administration orale de Xyrem, les taux plasmatiques de GHB ont augmenté de plus que proportionnellement à la dose, les taux sanguins ayant augmenté de 3,7 fois car la dose quotidienne totale est doublée de 4,5 g à 9 g. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration de Xyrem immédiatement après un repas riche en graisses a entraîné un retard d'absorption (le Tmax moyen est passé de 0,75 h à 2 h) et une réduction de la Cmax du GHB de 59% en moyenne et de l'exposition systémique (ASC) de 37%.
Distribution
Le GHB est un composé hydrophile dont le volume de distribution apparent est en moyenne de 190 ml / kg à 384 ml / kg. À des concentrations de GHB allant de 3 mcg / ml à 300 mcg / ml, moins de 1% est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Les études chez l'animal indiquent que le métabolisme est la principale voie d'élimination du GHB, produisant du dioxyde de carbone et de l'eau via le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par bêta-oxydation. La voie principale implique un NADP cytosolique+enzyme liée, la GHB déshydrogénase, qui catalyse la conversion du GHB en semialdéhyde succinique, qui est ensuite biotransformé en acide succinique par l'enzyme succinique semialdéhyde déshydrogénase. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une deuxième enzyme mitochondriale oxydoréductase, une transhydrogénase, catalyse également la conversion en semialdéhyde succinique en présence d'α-cétoglutarate. Une autre voie de biotransformation implique la β-oxydation via le 3,4-dihydroxybutyrate en dioxyde de carbone et en eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Élimination
La clairance du GHB se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, qui est ensuite éliminé à l'expiration. En moyenne, moins de 5% du médicament inchangé apparaît dans l'urine humaine dans les 6 à 8 heures suivant l'administration. L'excrétion fécale est négligeable. Le GHB a une demi-vie d'élimination de 0,5 à 1 heure.