Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.04.2022
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La capsule Эриведж est indiquée pour le traitement des adultes atteints de carcinome basocellulaire métastatique, ou avec un carcinome basocellulaire localement avancé qui est récurrent après la chirurgie ou qui ne sont pas candidats à la chirurgie, et qui ne sont pas candidats aux radiations.
La dose recommandée de Эриведж est de 150 mg pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à toxicité inacceptable.
Эриведж peut être pris avec ou sans nourriture. Capsules d'hirondelle entières. Ne pas ouvrir ni écraser les gélules.
Si une dose de Эриведж est oubliée, ne rattrapez pas cette dose; reprendre le dosage avec la prochaine dose prévue.
Aucun.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action, Эриведж peut provoquer une mort embryo-fœtale ou des malformations congénitales graves lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, le vismodegib était embryotoxique, fœtotoxique et tératogène à des expositions maternelles inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 150 mg / jour.
Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur dans les 7 jours avant le début du traitement par Эриведж. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Эриведж et pendant 24 mois après la dose finale. Conseiller aux patients de sexe masculin d'utiliser des préservatifs, même après une vasectomie, pour éviter une exposition potentielle au médicament chez les partenaires enceintes et les partenaires féminins du potentiel reproducteur pendant le traitement et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Don de sang
Conseiller aux patients de ne pas donner de sang ou de produits sanguins pendant la réception de Эриведж et pendant 24 mois après la dose finale de Эриведж.
Don de sperme
Le vismodegib est présent dans le sperme. On ne sait pas si la quantité de vismodegib dans le sperme peut causer un préjudice embryo-fœtal. Conseiller aux patients masculins de ne pas donner de sperme pendant et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж.
Fusion prématurée des épiphyses
Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez des patients pédiatriques exposés à Эриведж. Dans certains cas, la fusion a progressé après l'arrêt du médicament.
Information sur le conseil aux patients
Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Instructions d'administration
- Conseiller aux patients d'avaler des capsules Эриведж entières et de ne pas écraser ou ouvrir les capsules.
Toxicité embryo-fœtale
- Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
- Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec et pendant 24 mois après la dose finale de Эриведж.
- Conseiller aux hommes, même à ceux qui ont subi une vasectomie antérieure, d'utiliser des préservatifs pour éviter une exposition potentielle au médicament chez les partenaires enceintes et les partenaires féminines à potentiel de reproduction pendant le traitement avec et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж.
- Conseiller les patientes et les partenaires féminines des patientes pour contacter leur professionnel de la santé pour une grossesse connue ou suspectée. Signalez les grossesses à Genentech au 1-888-835-2555.
Don de sperme
- Conseiller aux hommes de ne pas donner de sperme pendant le traitement avec et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж.
Allaitement
- Informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Эриведж et pendant 24 mois après la dose finale.
Don de sang
- Conseiller aux patients de ne pas donner de sang ou de produits sanguins pendant la prise de Эриведж et pendant 24 mois après la dose finale de Эриведж.
Fusion prématurée des épiphyses
- Informez les patients et les soignants que la fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez des patients pédiatriques exposés à Эриведж. Dans certains cas, la fusion a progressé après l'arrêt du médicament.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat. Aucun potentiel cancérogène n'a été identifié chez l'une ou l'autre espèce. Le vismodegib n'était pas mutagène dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames) et n'était pas clastogène dans le in vitro test d'aberration chromosomique humaine dans les lymphocytes du sang périphérique humain ou dans le in vivo dosage du micronoyau de moelle osseuse de rat.
Dans une étude dédiée à la fertilité chez le rat de 26 semaines, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou les critères de fertilité n'a été observé à des doses de vismodegib de 100 mg / kg / jour (environ 1,3 fois l'ASC0-24h à l'état d'équilibre à la dose humaine recommandée) soit à la fin de l'administration ou après une phase de récupération de 16 semaines. Alors qu'il y avait un nombre accru de cellules germinales dégénératrices et d'hypospermie chez les chiens sexuellement immatures observés à ≥ 50 mg / kg / jour dans l'étude de toxicité générale de 4 semaines, il n'y a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles chez les rats et les chiens sexuellement matures, dans les études de toxicité générale du vismodegib jusqu'à 26 semaines.
Dans une étude de fertilité féminine, le traitement des rats avec du vismodegib à 100 mg / kg / jour (environ 1,2 fois l'ASC0-24h à l'état d'équilibre à la dose humaine recommandée) pendant 26 semaines avant l'accouplement a entraîné une diminution des implantations, une augmentation du pourcentage de préimplantation perte et diminution du nombre de mères avec des embryons viables. Aucun changement de fertilité lié au vismodegib n'a été observé après une période de récupération de 16 semaines. Dans une étude de toxicité générale de 26 semaines chez le rat, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à 100 mg / kg / jour; l'effet n'a pas été inversé à la fin d'une période de récupération de 8 semaines.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base de son mécanisme d'action et de ses études sur la reproduction animale, Эриведж peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de vismodegib pendant l'organogenèse à des doses inférieures à la dose humaine recommandée a entraîné une embryotoxicité, une fetotoxicité et une tératogénicité chez le rat. Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Эриведж chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Signalez les grossesses à Genentech au 1-888-835-2555.
Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Données animales
Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal, des rates gravides ont reçu du vismodegib par voie orale à des doses de 10, 60 ou 300 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. La perte pré et post-implantation a augmenté à des doses ≥ 60 mg / kg / jour (environ ≥ 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients à la dose humaine recommandée), qui comprenait une résorption précoce de 100% des fœtus. Une dose de 10 mg / kg / jour (environ 0,2 fois l'ASC chez les patients à la dose recommandée) a entraîné des malformations (y compris les chiffres manquants et / ou fusionnés, périnée ouverte et anomalies crâniofaciales) et retards ou variations (y compris le bassin rénal dilaté, uretère dilaté, et éléments sternaux incomplètement ou non ossifiés, centra de vertèbres, ou phalanges et griffes proximales).
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de vismodegib dans le lait maternel, les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Эриведж, informez une femme qui allaite que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Эриведж et pendant 24 mois après la dose finale.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Test de grossesse
Vérifiez l'état de grossesse des femelles en potentiel reproducteur dans les 7 jours avant le début du traitement par Эриведж.
Contraception
Femmes
Sur la base de son mécanisme d'action et de ses données animales, Эриведж peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 24 mois après la dose finale de Эриведж.
Hommes
Le vismodegib est présent dans le sperme. On ne sait pas si la quantité de vismodegib dans le sperme peut causer un préjudice embryo-fœtal. Conseiller aux patients de sexe masculin d'utiliser des préservatifs, même après une vasectomie, pour éviter l'exposition au médicament aux partenaires enceintes et aux partenaires féminins du potentiel reproducteur pendant le traitement avec et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж. Conseiller les mâles du risque potentiel pour un embryon ou un fœtus si une partenaire féminine du potentiel reproducteur est exposée à Эриведж. Conseiller aux hommes de ne pas donner de sperme pendant le traitement avec et pendant 3 mois après la dose finale de Эриведж.
Infertilité
Les femelles L'aménorrhée peut survenir chez les femelles en potentiel reproducteur. La réversibilité de l'aménorrhée est inconnue.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la capsule Эриведж n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez des patients pédiatriques exposés à Эриведж. Dans certains cas, la fusion a progressé après l'arrêt du médicament..
Dans les études toxicologiques à doses répétées chez le rat, l'administration de vismodegib oral a entraîné des toxicités dans les os et les dents. Les effets sur l'os ont consisté à fermer la plaque de croissance épiphysaire lorsque le vismodegib oral a été administré pendant 26 semaines à ≥ 50 mg / kg / jour (environ ≥ 0,4 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients à la dose humaine recommandée). Anomalies de la croissance des dents incisives (y compris dégénérescence / nécrose des odontoblastes, formation de kystes remplis de liquide dans la pulpe dentaire, ossification du canal radiculaire, et hémorragie entraînant une rupture ou une perte de dents) ont été observés après l'administration de vismodegib oral à ≥ 15 mg / kg / jour (environ ≥ 0,2 fois l'ASC chez les patients à la dose humaine recommandée).
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de la capsule Эриведж n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
La capsule Эриведж a été administrée en monothérapie à des doses ≥ 150 mg par jour oral dans quatre essais cliniques ouverts, non contrôlés, à dose variable ou à dose unique fixe, accueillant un total de 138 patients atteints de carcinome basocellulaire avancé (BCC). L'âge médian de ces patients était de 61 ans (entre 21 et 101), 100% étaient blancs (y compris les hispaniques) et 64% étaient des hommes. La durée médiane du traitement était d'environ 10 mois (305 jours; entre 0,7 et 36 mois); 111 patients ont reçu Эриведж pendant 6 mois ou plus.
Les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) étaient les spasmes musculaires, l'alopécie, la dysgueusie, la perte de poids, la fatigue, les nausées, la diarrhée, une diminution de l'appétit, la constipation, les arthralgies, les vomissements et l'âgésie (tableau 1).
Tableau 1: Effets indésirables survenant chez ≥ 10% des patients BCC avancés
Terme préféré de MedDRA2 | Tout aBCC1 Les patients (N = 138) | ||
Tous les grades3 (%) | 3e année (%) | 4e année (%) | |
Affections gastro-intestinales | |||
Nausées | 42 (30,4%) | 1 (0,7%) | - |
Diarrhée | 40 (29,0%) | 1 (0,7%) | - |
Constipation | 29 (21,0%) | - | - |
Vomissements | 19 (13,8%) | - | - |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |||
Fatigue | 55 (39,9%) | 7 (5,1%) | 1 (0,7%) |
Enquêtes | |||
Perte de poids | 62 (44,9%) | 10 (7,2%) | - |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Diminution de l'appétit | 35 (25,4%) | 3 (2,2%) | - |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | |||
Spasmes musculaires | 99 (71,7%) | 5 (3,6%) | - |
Arthralgias | 22 (15,9%) | 1 (0,7%) | |
Troubles du système nerveux | |||
Dysgueusie | 76 (55,1%) | - | - |
Ageusia | 15 (10,9%) | - | - |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | |||
Alopécie | 88 (63,8%) | - | - |
1aBCC = Carcinome basocellulaire avancé. 2MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation. 3Classement selon NCI-CTCAE v3.0. |
Aménorrhée
Dans les essais cliniques, un total de 3 des 10 femmes préménopausées ont développé une aménorrhée lors de la réception de Эриведж.
Anomalies de laboratoire
Les anomalies biologiques de grade 3 émergentes du traitement observées dans les essais cliniques étaient l'hyponatémie chez 6 patients (4%), l'hypokaliémie chez 2 patients (1%) et l'azotémie chez 3 patients (2%).
De plus, dans un essai clinique post-approbation mené chez 1232 patients atteints de BCC localement avancé ou métastatique traités par Эриведж, un sous-ensemble de 29 patients avait des valeurs de référence pour la CPK rapportées. Au sein du sous-ensemble des patients, 38% avaient un décalage par rapport à la ligne de base et l'un des patients avait une valeur de grade 3. La prévalence de l'élévation CPK de grade 3/4 dans toute la population étudiée avec une mesure CPK était de 2,4% (11 patients sur 453).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Эриведж. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Fusion prématurée des épiphyses.
Enquêtes
la créatine phosphokinase sanguine a augmenté
Il n'y a aucune information sur le surdosage chez l'homme. Dans les essais cliniques, la capsule Эриведж a été administrée à 540 mg par voie orale une fois par jour; l'exposition n'a pas augmenté entre 150 mg et 540 mg par jour.
Électrophysiologie cardiaque
L'intervalle QTc n'a pas été affecté par les doses thérapeutiques de Эриведж dans un essai QTc approfondi.
Absorption
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de vismodegib est de 31,8%. L'absorption est saturable comme en témoigne le manque d'augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition après une dose unique de 270 mg ou 540 mg de vismodegib. La capsule Эриведж peut être prise sans égard aux repas car l'exposition systémique au vismodegib à l'état d'équilibre n'est pas affectée par les aliments.
Distribution
Le volume de distribution du vismodegib varie de 16,4 à 26,6 L. La liaison aux protéines plasmatiques du vismodegib chez les patients est supérieure à 99%. Le vismodegib se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG) et la liaison à l'AAG est saturable.
Dans une étude pharmacocinétique, les patients masculins (n = 3) avaient une concentration moyenne de vismodegib dans le sperme au jour 8 qui était de 6,5% de la concentration moyenne à l'état d'équilibre (Css) observée dans le plasma.
Métabolisme
Plus de 98% du total des composants liés aux médicaments circulants sont le médicament parent. Les voies métaboliques du vismodegib chez l'homme comprennent l'oxydation, la glucuronidation et le clivage des cycles pyridiniques. Les deux métabolites oxydatifs les plus abondants récupérés dans les fèces sont produits in vitro par CYP2C9 et CYP3A4 / 5 recombinants.
Élimination
Le vismodegib et ses métabolites sont éliminés principalement par voie hépatique avec 82% de la dose administrée récupérée dans les fèces et 4,4% récupérée dans l'urine. La demi-vie d'élimination estimée (t½) du vismodegib est de 4 jours après un dosage continu une fois par jour et de 12 jours après une dose unique.