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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar II - IV FC (según la clasificación de la OMS) para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y los síntomas clínicos en adultos y niños mayores de 3 años, incluido.:
- hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria);
- hipertensión arterial pulmonar secundaria en el contexto de esclerodermia en ausencia de daño pulmonar intersticial significativo;
- hipertensión arterial pulmonar asociada con defectos cardíacos congénitos y, en particular, con hemodinámica deteriorada por el tipo de síndrome de Eisenmanger;
Una disminución en el número de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerodermia sistémica y lesiones ulcerosas progresivas de las extremidades.
Dentro, por la mañana y por la noche, independientemente de la hora de comer, sin masticar ni beber agua.
Tratamiento de LAS II - IV FC (según la clasificación de la OMS) para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico de los síntomas clínicos
Aplicación en adultos
Para los adultos, la dosis inicial es de 62.5 mg 2 veces al día durante 4 semanas, luego la dosis aumenta al soporte - 125 mg 2 veces al día.
En algunos pacientes con uso ineficaz del medicamento Traklir® cuando se toma una dosis de 125 mg 2 veces al día, es posible un ligero aumento en la tolerancia a la actividad física con un aumento de la dosis de hasta 250 mg 2 veces al día. Es necesario evaluar cuidadosamente la relación beneficio / riesgo, dado el efecto negativo dependiente de la dosis del fármaco en el hígado.
Terminación de la terapia. Existe una experiencia limitada con las observaciones de los pacientes después de un cese repentino de la terapia con el medicamento Traklir® No hay información sobre el deterioro clínicamente significativo del curso LAS como resultado de una fuerte abolición del medicamento. Sin embargo, para reducir el riesgo de deterioro clínico de los pacientes y prevenir el síndrome de abstinencia, se recomienda reducir la dosis del medicamento gradualmente (reduciéndolo a la mitad dentro de 3-7 días), mientras que simultáneamente se inicia una terapia alternativa.
Disminución en el número de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerodermia sistémica y lesión ulcerosa progresiva de las extremidades. La dosis inicial de Traklir® es 62.5 mg 2 veces / día durante 4 semanas, luego la dosis aumenta a 125 mg de soporte 2 veces al día. El estado clínico de los pacientes debe controlarse regularmente, evaluando cuidadosamente las proporciones de beneficio / riesgo para una terapia adicional con el medicamento Traklyr® y dada la posibilidad de efectos negativos del fármaco sobre la función hepática. No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en niños menores de 18 años.
Grupos especiales de pacientes
Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala de Child Pugh), no se requiere la corrección de la dosis del medicamento. El uso de la droga Traklyr® en pacientes con gravedad moderada y insuficiencia hepática grave, se debe evitar (7 puntos y más en la escala Child-Pew).
Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, no se requiere corrección de dosis del medicamento. En pacientes en hemodiálisis, no se requiere corrección de dosis del medicamento.
Aplicación en pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores de 65 años, no se requiere corrección de dosis del medicamento.
Aplicación en niños mayores de 3 años y pacientes con bajo peso corporal
Hipertensión arterial pulmonar. Niños mayores de 3 años, así como pacientes con bajo peso corporal (menos de 40 kg) Traklyr® asignado en dosis basadas en el cálculo del peso corporal del niño / paciente.
Peso corporal, kg | Dosis inicial (4 semanas) | Dosis de apoyo |
de 10 a 20 | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 1 vez al día | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 2 veces al día |
de 20 a 40 | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 2 veces al día | 62.5 mg 2 veces al día |
más de 40 | 62.5 mg 2 veces al día | 125 mg 2 veces al día |
Seguridad de uso del medicamento Traklyr® en dosis más altas en niños mayores de 3 años no está establecido.
Disminución en el número de nuevas úlceras digitales con esclerodermia sistémica y lesión ulcerosa progresiva de las extremidades.
Datos sobre la efectividad y seguridad del uso del medicamento Traklyr® los pacientes menores de 18 años están ausentes.
Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con un peso corporal de hasta 40 kg son limitados. Para seleccionar una dosis para dichos pacientes, use la información especificada en la tabla para seleccionar dosis en niños con LAS
hipersensibilidad a los deshuesados o cualquiera de los componentes del medicamento;
insuficiencia hepática de gravedad moderada y grave (7 o más en la escala de Child Pew);
el aumento inicial en la actividad de las transaminasas hepáticas (ACT y / o ALT) es más de 3 veces desde VGN;
hipotensión arterial pronunciada (sAD inferior a 85 mm RT. Art.);
uso simultáneo con ciclosporina;
el uso de la edad reproductiva en mujeres que no usan métodos anticonceptivos confiables;
edad hasta 3 años (forma de medicación dura).
Con precaución : hipotensión arterial pesada ( TAE inferior a 85 mm RT. Art.); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HOBL); insuficiencia hepática leve (menos de 7 puntos en la escala Child-Pew); con LAS I FC (no hay suficientes datos clínicos sobre la efectividad y seguridad del uso). La influencia de la droga Traklyr no se ha establecido® para sanar las úlceras digitales existentes.
En 20 estudios controlados con placebo realizados de acuerdo con varias indicaciones, 2486 pacientes recibieron bosentan en dosis de 100 a 2000 mg y 1838 pacientes recibieron placebo. La duración del tratamiento promedió 45 semanas.
Muy a menudo (en 1% o más de bosentanos receptores y 0.5% de placebo), dolor de cabeza (11.5 versus 9.8%), hinchazón de las extremidades inferiores y / o retraso de líquidos (13.2 versus 10.9%), mayor actividad de las transaminasas hepáticas AST y / o ALT (10.9% versus.
El uso de personas sin hueso se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la actividad de las transaminasas hepáticas y una disminución de la hemoglobina.
Las reacciones secundarias en 20 estudios controlados con placebo de la deshuesada dependiendo de la frecuencia de ocurrencia se agruparon de la siguiente manera: muy a menudo (> 1/10); a menudo (> 1/100, <1/10); con poca frecuencia (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/1000, <1 /1/1/1/.
Las reacciones secundarias, cuyos informes se obtuvieron en la etapa posterior a la comercialización del uso del fármaco, se incluyen con la frecuencia de ocurrencia indicada durante 2 estudios controlados con placebo y están marcados con cursiva audaz.
Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta factores como la duración del uso de los datos deshuesados, de anamnesis y de los datos clínicos iniciales. En cada grupo, se indican reacciones laterales para reducir la gravedad. No se observaron diferencias clínicas en las reacciones secundarias indicadas en la base de datos común y por separado para las lecturas registradas.
Desde el lado del sistema formador de sangre: a menudo: anemia, una disminución de la hemoglobina; frecuencia desconocida1 - anemia o disminución de la hemoglobina cuando es necesaria la hematransfusión; con poca frecuencia - trombocitopenia; neutropenia, leucopenia.
Desde el lado del sistema inmune: a menudo: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, picazón en la piel, erupción cutánea)2; raramente - reacciones anafilácticas y / o edema angioneurótico.
Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo - dolor de cabeza3; a menudo - desmayarse4.
Desde el lado del MSS: a menudo, un sentimiento de latidos del corazón4, mareas sanguíneas en la piel de la cara, disminución de la presión arterial4.
Del sistema digestivo : a menudo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.
Del sistema hepatobiliar: a menudo - enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea; con poca frecuencia: un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas asociadas con hepatitis y / o ictericia; raramente - cirrosis hepática, función hepática insuficiente.
De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo - enrojecimiento de la piel.
Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: muy a menudo: edema periférico, retraso de fluidos5.
1 La frecuencia no se puede estimar de acuerdo con los datos disponibles.
2 Se observaron reacciones de sensibilidad en el 9,9% de los pacientes que recibieron bosentán y en el 9,1% - placebo.
3 El 11.5% de los pacientes que recibieron bosentan y el 9.8% - placebo notaron dolor de cabeza.
4 Estas reacciones pueden ser causadas por la enfermedad subyacente.
5 El 13,2% de los pacientes que recibieron bosentan y el 10,9% - placebo notaron la aparición de edema periférico y retraso de líquidos.
En el período posterior a la comercialización, hay informes de casos raros de cirrosis hepática de etiología poco clara con el uso prolongado del medicamento Traklir® en pacientes con enfermedades concomitantes graves, que utilizan simultáneamente numerosos medicamentos.
También se observaron casos raros de deficiencia de función hepática en desarrollo. Estos casos aumentan la importancia de una estricta adherencia al control mensual de la función hepática durante todo el período de tratamiento con el medicamento Traklir®.
Investigación no controlada en niños con LAS (AC-052-356 - BREATH-3). El perfil de seguridad para el uso de deshuesado en niños (BREATH-3: n = 19, bosentan 2 mg / kg 2 veces al día durante 12 semanas) no difirió del perfil de seguridad correspondiente en pacientes adultos con LAS en estudios de referencia. Muy a menudo, los niños notaron mareas sanguíneas en la piel de la cara (21%), dolor de cabeza y aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas (16% para cada reacción lateral).
Cambios en los indicadores de laboratorio
Cambio en las transaminasas hepáticas. En el programa clínico, se observó un aumento dependiente de la actividad de las transaminasas hepáticas durante 26 semanas de tratamiento y se desarrolló gradualmente, por regla general, asintomático. En el período posterior a la comercialización, se recibieron informes de casos raros de desarrollo en pacientes con cirrosis y función hepática insuficiente. El mecanismo de aparición de las reacciones laterales anteriores no está claro. La actividad de las transaminasas hepáticas puede disminuir espontáneamente al continuar el tratamiento sin cambiar la dosis del fármaco Traklyr® o después de su reducción, sin embargo, aún puede ser necesario suspender el tratamiento o una breve interrupción en la terapia.
En 20 estudios, se observó un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas 3 veces o más en el 11.2% de los pacientes que recibieron bosentán y en el 2.4% - placebo. Se observó un aumento de 8 o más veces mayor que VGN en el 3.6% de los pacientes que recibieron bosentan y en el 0.4% - placebo. Se observó que un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas está asociado con un aumento en la concentración de bilirrubina en el plasma sanguíneo (2 o más veces mayor que VGN) en pacientes en ausencia de obstrucción líder en bilis en el 0.2% de los casos (5 pacientes) recibiendo bosentano, y en el 0.3% de los casos (6 pacientes) - placebo.
Hemoglobina. Se observó una disminución en la hemoglobina por debajo de 1 g / l de los valores iniciales en el 8% de los pacientes que recibieron bosentan y en el 3,9% - placebo.
Bozentan se usó en una dosis única de 2400 mg en voluntarios sanos y 2000 mg / día durante 2 meses en pacientes con enfermedades distintas de la hipertensión arterial pulmonar. El síntoma de sobredosis más común fue un dolor de cabeza de intensidad leve o moderada.
Una sobredosis puede conducir a una disminución pronunciada de la presión arterial, que puede requerir medicamentos. Se registró un caso de sobredosis de mujeres deshuesadas en un adolescente después de tomar 10,000 mg, lo que resultó en náuseas, vómitos, una disminución pronunciada de la presión arterial, mareos, aumento de la sudoración, disminución de la percepción visual. La condición se normalizó completamente en 24 horas, mientras que se corrigió la pronunciada disminución de la presión arterial. Bozentan no se elimina durante la hemodiálisis.
Bozentan es un antagonista inselectivo de los receptores de endotelina (AER) con receptores de afina a endotelina de los tipos A y B (ETA y ETB). Bozentan reduce la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, lo que lleva a un aumento de las emisiones cardíacas sin aumentar la frecuencia cardíaca.
La endotelina-1 neurogormona (ET-1) es uno de los vasoconstructores más poderosos, tiene la capacidad de inducir fibrosis, proliferación celular, hipertrofia y remodelación miocárdica, y también muestra actividad proinflamatoria.
Estos efectos son causados por la vinculación de los receptores ET-1 a ETA y ETBubicado en el endotelio y las células de los músculos lisos vasculares. La concentración de ET-1 en tejidos y plasma sanguíneo aumenta con algunas enfermedades cardiovasculares y patología del tejido conectivo, incluido h. para hipertensión arterial pulmonar (LAS), esclerodermia, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión arterial y aterosclerosis, lo que sugiere la participación de ET-1 en la patogénesis y el desarrollo de estas enfermedades. Con LAS e insuficiencia cardíaca en ausencia de antagonismo de los receptores a ET, un aumento en la concentración de ET-1 se correlaciona estrictamente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bozentan compite con ET-1 y otros péptidos ET para vincularse con ETA y ETBreceptores con una afinidad ligeramente mayor por los receptores ETA (Ki = 4.1–43 nmol) en comparación con los receptores ETB (Ki = 38–730 nmol). Bozentan bloquea específicamente los receptores ET y no se comunica con otros receptores.
Eficiencia
Eficiencia en pacientes adultos con LAS Los resultados de dos estudios clínicos en pacientes adultos con LAS III - IV de la clase funcional (FC) mostraron que cuando se agrega un bonnetan a la terapia estándar, que puede incluir anticoagulantes, vasodilatadores (p. Ej. BKK), diuréticos, oxigenoterapia y digoxina, pero no incluye epoprostenol, la tolerancia al esfuerzo físico aumenta de manera confiable. El punto final principal en cada uno de los estudios fue un cambio en la distancia de prueba de 6 minutos caminando a la semana 12 en el primer estudio y en el 16 en el segundo. Se observó una mejora en la tolerancia de la actividad física después de 4 semanas de tratamiento, fue obvio a las 8 semanas y continuó hasta las 28 semanas de tratamiento doble ciego en un subgrupo de muestras de pacientes. En pacientes que recibieron tratamiento con deshuesado, se observó una disminución en la gravedad de los síntomas de LAS. Además, los pacientes en este subgrupo tienen una mejora en la gravedad de la falta de aliento durante las pruebas de marcha. El primer estudio mostró que el uso de bosentano se acompaña de un aumento en el índice cardíaco y se combina con una disminución significativa de la presión en la arteria pulmonar, la resistencia vascular pulmonar y la presión media en la aurícula derecha. Los resultados de un estudio sobre el uso de deshuesado en pacientes con LAS II FC (distancia de prueba promedio con caminata de 6 minutos - 435 m) durante 6 meses mostró una disminución en la frecuencia de deterioro clínico en pacientes, así como una disminución en el número de muertes y hospitalizaciones debido a LAS. Debido al deterioro del curso LAS, Se observó 1 caso de hospitalización en el grupo de pacientes que recibieron bosentán, mientras estaba en el grupo de pacientes que no recibieron bosentanos - 3 casos. Cuando se observó durante 6 meses, se registró 1 caso de muerte en cada grupo, lo que no nos permite evaluar el efecto de los deshuesados en la supervivencia. En pacientes con LAS III FC y Síndrome de Eisenmanger, asociado con defectos cardíacos congénitos, cuando se usa bosentano en dosis de 62.5 mg 2 veces al día y 125 mg 2 veces al día después de 16 semanas de tratamiento, no hubo deterioro en la hipoxemia (La saturación de oxígeno en el plasma sanguíneo aumentó en un 1%). La resistencia vascular promedio en la arteria pulmonar disminuyó significativamente, la tolerancia a la actividad física mejoró (la distancia de prueba promedio con 6 minutos de caminata aumentó en 53 m).
Un estudio de pacientes deshuesados con LAS III FC asociado con infección por VIH muestra un aumento confiable en la tolerancia al esfuerzo físico. Se observó una mejora en las tasas de supervivencia a largo plazo en todos los pacientes que recibieron bosentan en dos estudios controlados con placebo, así como en sus extensiones. La duración promedio del uso de la deshuesada es (1.9 ± 0.7) años (de 0.1 años a 3.3 años), la observación se realizó durante (2 ± 0.6) años. La mayoría de los pacientes han sido diagnosticados con LAS primario (72%) y LAG III FC (84%). La tasa de supervivencia total en la población en su conjunto después de 1 año de uso de la deshuesada es del 93%, y después de 2 años, del 84% (estimación por el método Kaplan-Mayer). La supervivencia en pacientes con LAS primario después de 1 y 2 años fue mayor: 96 y 89%, respectivamente. Según un estudio comparativo en 6 centros especializados (682 pacientes), la tasa de supervivencia en pacientes con LAS primario que reciben bosentan es comparable a los indicadores de epoprostenol correspondientes.
En pacientes con esclerodermia sistémica, la tasa de supervivencia de Kaplan-Mayer fue menor.
Eficiencia de aprendizaje en niños con LAS Los parámetros de farmacocinética en niños con LAS se evaluaron durante 12 semanas de uso de la deshuesada.
Un análisis de indicadores hemodinámicos indica un aumento en el índice cardíaco en 0.5 l / min / m2, así como una disminución de la presión en la arteria pulmonar por boca de 8 mm. Arte. y resistencia vascular pulmonar a 389 ding · s · cm-5.
Esclerodermia sistémica con lesión ulcerosa de las extremidades. Los resultados de dos estudios clínicos en pacientes adultos con esclerodermia sistémica y lesiones ulcerosas de las extremidades (en la etapa de exacerbación o en los casos en que se observaron lesiones ulcerosas durante el último año) demostró que el uso de bosentano va acompañado de una disminución confiable en el número de nuevas lesiones ulcerosas de las extremidades en comparación con el placebo durante todo el período de tratamiento.
En un estudio de 16 semanas en pacientes que recibieron bosentan, en promedio, se observaron 1.4 casos de nuevas lesiones ulcerosas, y en aquellos que recibieron placebo - 2.7 casos (p = 0.0042). En otro estudio, que duró 24 semanas, se observan nuevas lesiones ulcerosas de las extremidades en 1.9 y 2.7 casos, respectivamente (p = 0.0351). No se ha establecido el efecto de los deshuesados sobre la tasa de curación de las lesiones ulcerosas.
Los productos farmacéuticos bozentan se estudiaron en detalle en estudios con voluntarios sanos. Los datos sobre el estudio de la farmacocinética en un número limitado de pacientes con LAS indican que los efectos sistémicos del bosentano en los pacientes son 2 veces mayores que en los voluntarios sanos.
Los parámetros farmacocinéticos para voluntarios sanos dependen de la dosis y el tiempo de tomar el medicamento. Después de la introducción del hombre deshuesado de su Vd y el aclaramiento disminuye al aumentar las dosis y aumenta con el tiempo. Después de llevarlo adentro, la exposición al sistema de los deshuesados es proporcional en dosis de hasta 500 mg. Cuando se toma dentro de una dosis más alta de bonzentano, aumente Cmax en plasma sanguíneo y AUC en relación con la dosis aceptada es desproporcionado y se logra a una velocidad menor.
Succión. La biodisponibilidad absoluta de los deshuesados en voluntarios sanos después de tomar hacia adentro es de aproximadamente el 50%, ya que comer no afecta la biodisponibilidad. Cmax en plasma sanguíneo se logra 3-5 horas después de tomar el medicamento dentro.
Distribución. Un alto grado de bosentán (más del 98%) se une a las proteínas plasmáticas de la sangre, principalmente con la albúmina. Bozentan no penetra los glóbulos rojos.
Después de una sola introducción de 250 mg V en / en una dosisss es 18 l.
Metabolismo y cría. Después de una introducción única de 250 mg de aclaramiento en / en una dosis - 8.2 l / h. T1/2 - 5.4 horas. Con el uso repetido, la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo disminuye gradualmente y es del 50 al 65% de la concentración con un solo uso. Probablemente una disminución en la concentración de bosentano se deba a la autoinducción de enzimas hepáticas. La igualdad de condiciones se logra dentro de 3-5 días. Bozentan se excreta a través de los intestinos con bilis después de completar el metabolismo en el hígado con la participación de isopurmentos de citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4. Los riñones muestran menos del 3% de la dosis aceptada. En el proceso del metabolismo del bosentano, se forman 3 metabolitos, pero solo uno de ellos tiene actividad farmacológica. El metabolito farmacológicamente activo es predominantemente biliar. En pacientes adultos, la concentración de metabolito activo en el plasma sanguíneo es mayor que en voluntarios sanos. En pacientes con signos de colestasis, el efecto sistémico de este metabolito puede aumentar. Bozentan es el inductor de los isofermos CYP2C9 y CYP3A4, así como, posiblemente, los isodermentos de CYP2C19 y R-glucoproteína. In vitro bosentan suprime la actividad BSEP (Bile Salt Export Pump, bomba de sales de ácido biliar) en cultivos de hepatocitos. En investigación in vitro se muestra que el bosentán no tiene un efecto inhibitorio significativo en varios isofenimentos de CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, ZA4). Por lo tanto, el bosentán no aumenta la concentración en el plasma sanguíneo de los medicamentos, cuyo metabolismo está mediado por estos isopormentos.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Según los estudios de todos los parámetros, se puede suponer que factores como el género, el peso corporal, la raza o la edad del paciente no afectan significativamente la farmacocinética del bosentano en adultos y niños mayores de 2 años.
Niños mayores de 2 años. Se estudiaron parámetros farmacocinéticos para el uso único y múltiple de tabletas deshuesadas recubiertas con fármaco en niños con LAS, y se seleccionó una dosis del fármaco en función del peso corporal de los pacientes (AS-052-356 - BREATHE-3). El impacto de los deshuesados disminuyó con el tiempo debido a la curva característica de los deshuesados, debido a la capacidad de los deshuesados para la autoinducción. Valores promedio de AUC (CV%) en niños, recibir bosentán 2 veces al día en dosis de 31.25; 62,5 y 125 mg, ascendió a 3.496 ng · h / ml (49%) 5.428 ng · h / ml (79%) y 6.124 (27%) ng · h / ml respectivamente y fueron más bajos, que los valores de 8.149 ng · h / ml (47%) en pacientes adultos con LAS, quien recibió 125 mg de bosentano. En estado de equilibrio, la exposición al sistema en niños con un peso corporal de 10–20, 20–40 y más de 40 kg fue del 43, 67 y 75% de los indicadores correspondientes en adultos.
Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala Child-Pew), no hubo cambios significativos en la farmacocinética del bosentano. En comparación con los voluntarios sanos en pacientes con insuficiencia hepática leve, el bosentano AUC en equilibrio es un 9% más alto y el metabolito Ro 48-5033 activo es un 33% más alto. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos en la escala de Child Pew) y LAS asociado con hipertensión portal, El AUC de los deshuesados fue 4.7 veces en equilibrio, y el metabolito activo Ro 48-5033 fue 12.4 veces mayor que en pacientes con LAG con una función preservada de los riñones.
No se han estudiado productos farmacéuticos Bozentan en pacientes con insuficiencia hepática grave (10 puntos y más en la escala Child Pugh). Se recomienda evitar el uso del medicamento Traklyr® en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (7 puntos y más en la escala Child-Pew).
Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina 15–30 ml / min), la concentración en el plasma sanguíneo de la deshuesada se reduce en aproximadamente un 10%. La concentración de metabolitos de bosentano en el plasma sanguíneo aumenta aproximadamente 2 veces en comparación con los pacientes con función renal preservada. En pacientes con insuficiencia renal, no se requiere corrección de la dosis. No se ha estudiado el uso de personas deshuesadas en pacientes sometidos a hemodiálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas del hombre deshuesado y su alto grado de unión con las proteínas plasmáticas de la sangre, no se espera una eliminación significativa de la deshuesada del lecho vascular durante la hemodiálisis.
- Agente vasodilatador [Vasodilatadores]
- Agente vasodilatador [Otros medios cardiovasculares]
Bozentan sufre metabolismo con la participación del citocromo CYP y sus isoferas CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición del isofén de CYP3A4 aumenta la concentración de sangre de bosentano en el plasma (ver. ketokonazol). No se estudió el efecto de la inhibición del isofermento CYP2C9 sobre la concentración de bonzentano en el plasma sanguíneo. Cuando se combina, se debe tener cuidado. El uso simultáneo con fluconazol, que tiene principalmente un efecto inhibitorio sobre el isopurmio CYP2C9 y solo es insignificante: sobre la isopurmia CYP3A4, puede ir acompañado de un aumento en la concentración de bonzentano en el plasma sanguíneo. Esta combinación no es recomendada. Por la misma razón, no se recomienda el uso simultáneo del medicamento Traklyr® y potentes inhibidores isodérmicos de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol o ritonavir) e inhibidor de isopurma CYP2C9 (p. ej., variconazol).
Bozentan es el inductor de los isofermos CYP2C9 y CYP3A4. Según el estudio in vitroTambién se asume el papel del inductor de isoderum CYP2C19. Por lo tanto, con el uso simultáneo de la droga Traklir® y medicamentos, cuyo metabolismo está mediado por estos isopormentos, su concentración en el plasma sanguíneo disminuye. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reducir la efectividad de los medicamentos, cuyo metabolismo se lleva a cabo con la participación de los mismos isofermos. Puede ser necesario corregir la dosis de medicamentos usados simultáneamente después del inicio de tomar el medicamento Traklyr®, cambiar su dosis o cancelar.
Ciclosporina : uso simultáneo de la droga Traklyr® y la ciclosporina (inhibidor de la calcineurina) está contraindicada. Con esta combinación de medicamentos, la concentración inicial mínima de deshuesado en el plasma sanguíneo aumenta 30 veces en comparación con el uso de deshuesado en monoterapia. Css la deshuesada en el plasma sanguíneo aumenta de 3 a 4 veces en comparación con la concentración de deshuesado en monoterapia. Un posible mecanismo para esta interacción es inhibir la proteína de transporte responsable del suministro de bosentano a los hepatocitos por ciclosporina. La concentración de ciclosporina en el plasma sanguíneo se reduce en casi un 50%.
Toralimus, syrolimus: uso simultáneo con la droga Traklyr® No se han estudiado estudios clínicos, pero se supone que la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo puede aumentar por analogía con la ciclosporina. La concentración en el plasma sanguíneo del tarolimus y el sirolimus puede disminuir cuando se usa junto con el medicamento Traklyr® En relación con lo indicado, Traklir.® no debe usarse simultáneamente con tarolimus o syrolimus. Si es necesario usar esta combinación, es necesario controlar la condición del paciente y la concentración de taxlimus y syrolimus en el plasma sanguíneo.
Glibenclamida : con el uso simultáneo de la droga Traklyr® a una dosis de 125 mg 2 veces al día, la concentración de glibenclamida (sustrato de isofenio CYP3A4) en el plasma sanguíneo se reduce en un 40% en 5 días, lo que puede ir acompañado de una disminución significativa en el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida. La concentración de personas deshuesadas en el plasma sanguíneo también disminuye en un 29%. Además, los pacientes que reciben tratamiento concomitante tienen un mayor riesgo de aumento de las transaminasas hepáticas. Ambas sustancias activas, glibenclamida y bosentan, tienen un efecto inhibidor sobre la bomba de transporte de sales de ácido biliar, lo que puede explicar el aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas. En relación con lo indicado, Traklir® no debe usarse simultáneamente con glibenclamida. No hay datos sobre la posible interacción farmacológica con otros derivados de la sulfonilurea.
Anticonceptivos hormonales : con el uso simultáneo del medicamento Traklyr dentro de los 7 días® en una dosis de 125 mg 2 veces al día y un anticonceptivo oral para un solo uso, un fármaco combinado que contiene 1 mg de noretistero y 35 μg de etinilestradiol, hubo una disminución en el AUC de sus componentes en un 14 y 31%, respectivamente. En algunos pacientes, una disminución en la exposición de noretistero y etinilestradiol alcanzó el 56 y 66%, respectivamente. Por lo tanto, la anticoncepción hormonal no puede considerarse suficientemente efectiva, independientemente de la vía de administración del medicamento: hacia adentro, inyectable, transdérmico o en forma de implantes.
Warfarina : mientras lo usan voluntarios sanos con el medicamento Traklyr® a una dosis de 500 mg 2 veces al día, la concentración de S-warfarina (sustrato de isopormento CYP2C9) y R-varfarina (sustrato de isopurmento CYP3A4) en el plasma sanguíneo se reduce en un 29 y 38%, respectivamente. Experiencia en el uso simultáneo de la droga Traklir® y la warfarina en pacientes con LAS no estuvo acompañada de cambios clínicos significativos en la MHO y dosis de warfarina (al final del estudio en comparación con los valores iniciales). Además, la frecuencia de corrección de la dosis de warfarina durante el estudio debido a cambios en la MHO o debido a efectos secundarios no difirió en los pacientes que recibieron bosentano o placebo. No se requiere la corrección de una dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales al comienzo de la terapia con el medicamento Traklyr® Sin embargo, se recomienda el control obligatorio de MHO, especialmente al comienzo del uso del medicamento Traklyr.® y en las etapas de aumento de dosis.
Simvastatina : mientras usa el medicamento Traklyr durante 5 días® en una dosis de 125 mg 2 veces al día, la concentración de simvastatina (sustrato de isopurmento CYP3A4) y su forma activa β-hidroxiciloto en plasma sanguíneo se reduce en un 34 y 46%, respectivamente. El uso simultáneo de simvastatina no afecta la concentración de deshuesado en el plasma sanguíneo. Cuando se usan juntos, simvastatina y la droga Traklyr® Se recomienda controlar la concentración de colesterol en el plasma sanguíneo con la corrección posterior de la dosis de simvastatina.
Ketokonazol : uso simultáneo del medicamento Traklyr dentro de los 6 días® a una dosis de 62.5 mg 2 veces al día y el ketokonazol, un potente inhibitor de isofeno CYP3A4, se acompaña de un doble aumento en la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo. Corrección de la dosis de la droga Traklir® no retenido.
También se espera un aumento en la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo con el uso simultáneo de itraconazol y ritonavir, a pesar de la falta de confirmación en los estudios in vivo Sin embargo, cuando se combina con un hombre deshuesado con un inhibidor de CYP3A4, los pacientes con metabolismo reducido del isopurmento de CYP2C9 tienen el riesgo de un aumento significativo en la concentración de bonzentan, lo que puede aumentar la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios del fármaco.
Rifampicina : mientras usa el medicamento Traklyr para voluntarios sanos durante 7 días® a una dosis de 125 mg 2 veces al día y la rifampicina, que es el inductor de isofenios CYP2C9 y CYP3A4, la concentración de bonelessano en el plasma sanguíneo disminuyó en un 58% y en algunos pacientes en un 90%. Como resultado, es posible una disminución significativa en el efecto del medicamento Traklir® cuando se usa junto con rifampicina. Datos sobre el uso articular con otros inductores de isodermento de CYP3A4, como la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, así como medicamentos que incluyen permoides perforados, no es suficiente, sin embargo, con un alto grado de probabilidad, cuando se usan juntos, No se puede descartar una disminución significativa en la efectividad del tratamiento con el medicamento Tractir®.
Epoprostenol : resultados de investigación limitados (AS-052-356 - BREATH-3), durante los cuales 10 niños recibieron Traklyr® combinado con epoprostenol, indique que después de una ingesta única y múltiple de estos medicamentos Cmax El bosentano en el plasma sanguíneo y el AUC fueron aproximadamente los mismos en pacientes que recibieron y no recibieron infusión de epoprostenol.
Sildenafil : con el uso simultáneo de la droga Traklyr® en una dosis de 125 mg 2 veces al día (condición igual) y sildenafil a una dosis de 80 mg 3 veces al día durante 6 días, los voluntarios sanos experimentaron una disminución en el AUC de sildenafil en un 63% y un aumento en el AUC de bosentano en 50%. Los cambios en las concentraciones de sustancias en el plasma no tienen importancia clínica, no se requiere corrección de las dosis de medicamentos.
Digoxina, nimodipina, lorartán: uso simultáneo de la droga Traklyr® a una dosis de 500 mg 2 veces al día durante 7 días se acompaña de una disminución en el AUC, Cmax y Cmin digoxina en plasma sanguíneo al 12, 9 y 23%, respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede estar asociado con la influencia sobre la glucoproteína R. La importancia clínica de esta interacción es insignificante.
El uso simultáneo de nimodipina o lozartán no afecta la exposición de los deshuesados.
Lopinavir / ritonavir (y otros inhibidores protésicos de alta actividad): con el uso simultáneo de la droga Traklyr® a una dosis de 125 mg 2 veces al día y una combinación de loginavir / ritonavir 400 + 100 mg 2 veces al día durante 9,5 días para voluntarios sanos inicial Cmin el plasma sanguíneo deshuesado fue aproximadamente 48 veces mayor en comparación con la concentración cuando se usa solo uno deshuesado. Css el hombre deshuesado en el plasma sanguíneo en el noveno día fue 5 veces mayor que cuando tomaba solo a los deshuesados. Inhibición por el detonador del isopurgo CYP3A4 y la proteína de transporte responsable del transporte de los deshuesados a los hepatocitos, reduciendo así el aclaramiento del bonnetan, y probablemente de esta manera podamos explicar el mecanismo de esta interacción. En pacientes que reciben Traklir al mismo tiempo® y medicamentos que contienen una combinación de lopinavir / ritonavir u otros inhibidores de la proteasa de alta actividad, se requiere un control de tolerancia del medicamento Traklyr® Cuando se usa junto con la droga Traklyr.® dentro de los 9,5 días, las concentraciones de loginavir y ritonavir se reducen a un nivel clínicamente insignificante (en aproximadamente 14 y 17%, respectivamente). Se necesita monitorear la efectividad de la terapia contra el VIH. Se supone que otros inhibidores de la proteasa de alto rendimiento en combinación con un ritonavir pueden tener el mismo efecto.
Otros inhibidores de la proteasa de alta actividad: debido a la falta de datos, no se pueden dar recomendaciones específicas sobre el uso de la deshuesada con otros medicamentos de este grupo. Debido al pronunciado efecto tóxico sobre el hígado de nevirapina, que también puede aumentar los efectos adversos del bosentano en el hígado, no se recomienda el uso articular de esta combinación.
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