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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar II - IV FC (según la clasificación de la OMS) para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y los síntomas clínicos en adultos y niños mayores de 3 años, incluido.:
- hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria);
- hipertensión arterial pulmonar secundaria en el contexto de esclerodermia en ausencia de daño pulmonar intersticial significativo;
- hipertensión arterial pulmonar asociada con defectos cardíacos congénitos y, en particular, con hemodinámica deteriorada por el tipo de síndrome de Eisenmanger;
Una disminución en el número de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerodermia sistémica y lesiones ulcerosas progresivas de las extremidades.
Dentro, por la mañana y por la noche, independientemente de la hora de comer, sin masticar ni beber agua.
Tratamiento de LAS II - IV FC (según la clasificación de la OMS) para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico de los síntomas clínicos
Aplicación en adultos
Para los adultos, la dosis inicial es de 62.5 mg 2 veces al día durante 4 semanas, luego la dosis aumenta al soporte - 125 mg 2 veces al día.
En algunos pacientes con uso ineficaz del medicamento Traklir® cuando se toma una dosis de 125 mg 2 veces al día, es posible un ligero aumento en la tolerancia a la actividad física con un aumento de la dosis de hasta 250 mg 2 veces al día. Es necesario evaluar cuidadosamente la relación beneficio / riesgo, dado el efecto negativo dependiente de la dosis del fármaco en el hígado.
Terminación de la terapia. Existe una experiencia limitada con las observaciones de los pacientes después de un cese repentino de la terapia con el medicamento Traklir® No hay información sobre el deterioro clínicamente significativo del curso LAS como resultado de una fuerte abolición del medicamento. Sin embargo, para reducir el riesgo de deterioro clínico de los pacientes y prevenir el síndrome de abstinencia, se recomienda reducir la dosis del medicamento gradualmente (reduciéndolo a la mitad dentro de 3-7 días), mientras que simultáneamente se inicia una terapia alternativa.
Disminución en el número de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerodermia sistémica y lesión ulcerosa progresiva de las extremidades. La dosis inicial de Traklir® es 62.5 mg 2 veces / día durante 4 semanas, luego la dosis aumenta a 125 mg de soporte 2 veces al día. El estado clínico de los pacientes debe controlarse regularmente, evaluando cuidadosamente las proporciones de beneficio / riesgo para una terapia adicional con el medicamento Traklyr® y dada la posibilidad de efectos negativos del fármaco sobre la función hepática. No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en niños menores de 18 años.
Grupos especiales de pacientes
Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala de Child Pugh), no se requiere la corrección de la dosis del medicamento. El uso de la droga Traklyr® en pacientes con gravedad moderada y insuficiencia hepática grave, se debe evitar (7 puntos y más en la escala Child-Pew).
Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, no se requiere corrección de dosis del medicamento. En pacientes en hemodiálisis, no se requiere corrección de dosis del medicamento.
Aplicación en pacientes de edad avanzada. En pacientes mayores de 65 años, no se requiere corrección de dosis del medicamento.
Aplicación en niños mayores de 3 años y pacientes con bajo peso corporal
Hipertensión arterial pulmonar. Niños mayores de 3 años, así como pacientes con bajo peso corporal (menos de 40 kg) Traklyr® asignado en dosis basadas en el cálculo del peso corporal del niño / paciente.
Peso corporal, kg | Dosis inicial (4 semanas) | Dosis de apoyo |
de 10 a 20 | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 1 vez al día | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 2 veces al día |
de 20 a 40 | 31,25 mg (1/2 tabla. 62.5 mg) 2 veces al día | 62.5 mg 2 veces al día |
más de 40 | 62.5 mg 2 veces al día | 125 mg 2 veces al día |
Seguridad de uso del medicamento Traklyr® en dosis más altas en niños mayores de 3 años no está establecido.
Disminución en el número de nuevas úlceras digitales con esclerodermia sistémica y lesión ulcerosa progresiva de las extremidades.
Datos sobre la efectividad y seguridad del uso del medicamento Traklyr® los pacientes menores de 18 años están ausentes.
Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con un peso corporal de hasta 40 kg son limitados. Para seleccionar una dosis para dichos pacientes, use la información especificada en la tabla para seleccionar dosis en niños con LAS
hipersensibilidad a los deshuesados o cualquiera de los componentes del medicamento;
insuficiencia hepática de gravedad moderada y grave (7 o más en la escala de Child Pew);
el aumento inicial en la actividad de las transaminasas hepáticas (ACT y / o ALT) es más de 3 veces desde VGN;
hipotensión arterial pronunciada (sAD inferior a 85 mm RT. Art.);
uso simultáneo con ciclosporina;
el uso de la edad reproductiva en mujeres que no usan métodos anticonceptivos confiables;
edad hasta 3 años (forma de medicación dura).
Con precaución : hipotensión arterial pesada ( TAE inferior a 85 mm RT. Art.); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HOBL); insuficiencia hepática leve (menos de 7 puntos en la escala Child-Pew); con LAS I FC (no hay suficientes datos clínicos sobre la efectividad y seguridad del uso). La influencia de la droga Traklyr no se ha establecido® para sanar las úlceras digitales existentes.
Los estudios preclínicos han establecido la toxicidad reproductiva del bosentano (efectos teratogénicos y fetotóxicos). No se realizaron estudios clínicos sobre el uso del medicamento en mujeres durante el embarazo. Posible riesgo de usar el medicamento Traklyr® no estudiado durante el embarazo. El uso de la droga Traklir® durante el embarazo contraindicado.
El uso de la edad reproductiva en las mujeres. Antes de comenzar el tratamiento con Traklir® Las mujeres en edad reproductiva deben confirmar la ausencia de embarazo, los médicos deben dar recomendaciones para prevenir el embarazo y las pacientes deben comenzar a usar métodos anticonceptivos confiables. Los pacientes y los médicos que recetan tratamiento deben considerar que, debido a la interacción farmacocinética, el medicamento Traklyr® puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales. Por esta razón, no se recomienda a las mujeres en edad reproductiva que utilicen el método anticonceptivo hormonal (medicamentos utilizados en el interior, en forma de inyecciones, sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) o implantes) como el único; necesitan usar un método anticonceptivo adicional o alternativo. Si existen dudas sobre el método anticonceptivo utilizado, para la selección individual de un método anticonceptivo confiable, el paciente debe consultar a un ginecólogo. Dada la disminución en la efectividad de la anticoncepción hormonal y el posible efecto negativo del embarazo en el curso de LAS, durante la terapia con el medicamento Traklyr® Se recomienda realizar una prueba de embarazo mensualmente, lo que permitirá diagnosticar el embarazo en las primeras etapas.
No se establece si se secreta bosentán con leche materna. No se recomienda amamantar durante el tratamiento con el medicamento Traklyr®.
En 20 estudios controlados con placebo realizados de acuerdo con varias indicaciones, 2486 pacientes recibieron bosentan en dosis de 100 a 2000 mg y 1838 pacientes recibieron placebo. La duración del tratamiento promedió 45 semanas.
Muy a menudo (en 1% o más de bosentanos receptores y 0.5% de placebo), dolor de cabeza (11.5 versus 9.8%), hinchazón de las extremidades inferiores y / o retraso de líquidos (13.2 versus 10.9%), mayor actividad de las transaminasas hepáticas AST y / o ALT (10.9% versus.
El uso de personas sin hueso se asocia con un aumento dependiente de la dosis en la actividad de las transaminasas hepáticas y una disminución de la hemoglobina.
Las reacciones secundarias en 20 estudios controlados con placebo de la deshuesada dependiendo de la frecuencia de ocurrencia se agruparon de la siguiente manera: muy a menudo (> 1/10); a menudo (> 1/100, <1/10); con poca frecuencia (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/1000, <1 /1/1/1/.
Las reacciones secundarias, cuyos informes se obtuvieron en la etapa posterior a la comercialización del uso del fármaco, se incluyen con la frecuencia de ocurrencia indicada durante 2 estudios controlados con placebo y están marcados con cursiva audaz.
Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta factores como la duración del uso de los datos deshuesados, de anamnesis y de los datos clínicos iniciales. En cada grupo, se indican reacciones laterales para reducir la gravedad. No se observaron diferencias clínicas en las reacciones secundarias indicadas en la base de datos común y por separado para las lecturas registradas.
Desde el lado del sistema formador de sangre: a menudo: anemia, una disminución de la hemoglobina; frecuencia desconocida1 - anemia o disminución de la hemoglobina cuando es necesaria la hematransfusión; con poca frecuencia - trombocitopenia; neutropenia, leucopenia.
Desde el lado del sistema inmune: a menudo: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, picazón en la piel, erupción cutánea)2; raramente - reacciones anafilácticas y / o edema angioneurótico.
Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo - dolor de cabeza3; a menudo - desmayarse4.
Desde el lado del MSS: a menudo, un sentimiento de latidos del corazón4, mareas sanguíneas en la piel de la cara, disminución de la presión arterial4.
Del sistema digestivo : a menudo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.
Del sistema hepatobiliar: a menudo - enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea; con poca frecuencia: un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas asociadas con hepatitis y / o ictericia; raramente - cirrosis hepática, función hepática insuficiente.
De la piel y el tejido subcutáneo: a menudo - enrojecimiento de la piel.
Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: muy a menudo: edema periférico, retraso de fluidos5.
1 La frecuencia no se puede estimar de acuerdo con los datos disponibles.
2 Se observaron reacciones de sensibilidad en el 9,9% de los pacientes que recibieron bosentán y en el 9,1% - placebo.
3 El 11.5% de los pacientes que recibieron bosentan y el 9.8% - placebo notaron dolor de cabeza.
4 Estas reacciones pueden ser causadas por la enfermedad subyacente.
5 El 13,2% de los pacientes que recibieron bosentan y el 10,9% - placebo notaron la aparición de edema periférico y retraso de líquidos.
En el período posterior a la comercialización, hay informes de casos raros de cirrosis hepática de etiología poco clara con el uso prolongado del medicamento Traklir® en pacientes con enfermedades concomitantes graves, que utilizan simultáneamente numerosos medicamentos.
También se observaron casos raros de deficiencia de función hepática en desarrollo. Estos casos aumentan la importancia de una estricta adherencia al control mensual de la función hepática durante todo el período de tratamiento con el medicamento Traklir®.
Investigación no controlada en niños con LAS (AC-052-356 - BREATH-3). El perfil de seguridad para el uso de deshuesado en niños (BREATH-3: n = 19, bosentan 2 mg / kg 2 veces al día durante 12 semanas) no difirió del perfil de seguridad correspondiente en pacientes adultos con LAS en estudios de referencia. Muy a menudo, los niños notaron mareas sanguíneas en la piel de la cara (21%), dolor de cabeza y aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas (16% para cada reacción lateral).
Cambios en los indicadores de laboratorio
Cambio en las transaminasas hepáticas. En el programa clínico, se observó un aumento dependiente de la actividad de las transaminasas hepáticas durante 26 semanas de tratamiento y se desarrolló gradualmente, por regla general, asintomático. En el período posterior a la comercialización, se recibieron informes de casos raros de desarrollo en pacientes con cirrosis y función hepática insuficiente. El mecanismo de aparición de las reacciones laterales anteriores no está claro. La actividad de las transaminasas hepáticas puede disminuir espontáneamente al continuar el tratamiento sin cambiar la dosis del fármaco Traklyr® o después de su reducción, sin embargo, aún puede ser necesario suspender el tratamiento o una breve interrupción en la terapia.
En 20 estudios, se observó un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas 3 veces o más en el 11.2% de los pacientes que recibieron bosentán y en el 2.4% - placebo. Se observó un aumento de 8 o más veces mayor que VGN en el 3.6% de los pacientes que recibieron bosentan y en el 0.4% - placebo. Se observó que un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas está asociado con un aumento en la concentración de bilirrubina en el plasma sanguíneo (2 o más veces mayor que VGN) en pacientes en ausencia de obstrucción líder en bilis en el 0.2% de los casos (5 pacientes) recibiendo bosentano, y en el 0.3% de los casos (6 pacientes) - placebo.
Hemoglobina. Se observó una disminución en la hemoglobina por debajo de 1 g / l de los valores iniciales en el 8% de los pacientes que recibieron bosentan y en el 3,9% - placebo.
Bozentan se usó en una dosis única de 2400 mg en voluntarios sanos y 2000 mg / día durante 2 meses en pacientes con enfermedades distintas de la hipertensión arterial pulmonar. El síntoma de sobredosis más común fue un dolor de cabeza de intensidad leve o moderada.
Una sobredosis puede conducir a una disminución pronunciada de la presión arterial, que puede requerir medicamentos. Se registró un caso de sobredosis de mujeres deshuesadas en un adolescente después de tomar 10,000 mg, lo que resultó en náuseas, vómitos, una disminución pronunciada de la presión arterial, mareos, aumento de la sudoración, disminución de la percepción visual. La condición se normalizó completamente en 24 horas, mientras que se corrigió la pronunciada disminución de la presión arterial. Bozentan no se elimina durante la hemodiálisis.
Bozentan es un antagonista inselectivo de los receptores de endotelina (AER) con receptores de afina a endotelina de los tipos A y B (ETA y ETB). Bozentan reduce la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, lo que lleva a un aumento de las emisiones cardíacas sin aumentar la frecuencia cardíaca.
La endotelina-1 neurogormona (ET-1) es uno de los vasoconstructores más poderosos, tiene la capacidad de inducir fibrosis, proliferación celular, hipertrofia y remodelación miocárdica, y también muestra actividad proinflamatoria.
Estos efectos son causados por la vinculación de los receptores ET-1 a ETA y ETBubicado en el endotelio y las células de los músculos lisos vasculares. La concentración de ET-1 en tejidos y plasma sanguíneo aumenta con algunas enfermedades cardiovasculares y patología del tejido conectivo, incluido h. para hipertensión arterial pulmonar (LAS), esclerodermia, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión arterial y aterosclerosis, lo que sugiere la participación de ET-1 en la patogénesis y el desarrollo de estas enfermedades. Con LAS e insuficiencia cardíaca en ausencia de antagonismo de los receptores a ET, un aumento en la concentración de ET-1 se correlaciona estrictamente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bozentan compite con ET-1 y otros péptidos ET para vincularse con ETA y ETBreceptores con una afinidad ligeramente mayor por los receptores ETA (Ki = 4.1–43 nmol) en comparación con los receptores ETB (Ki = 38–730 nmol). Bozentan bloquea específicamente los receptores ET y no se comunica con otros receptores.
Eficiencia
Eficiencia en pacientes adultos con LAS Los resultados de dos estudios clínicos en pacientes adultos con LAS III - IV de la clase funcional (FC) mostraron que cuando se agrega un bonnetan a la terapia estándar, que puede incluir anticoagulantes, vasodilatadores (p. Ej. BKK), diuréticos, oxigenoterapia y digoxina, pero no incluye epoprostenol, la tolerancia al esfuerzo físico aumenta de manera confiable. El punto final principal en cada uno de los estudios fue un cambio en la distancia de prueba de 6 minutos caminando a la semana 12 en el primer estudio y en el 16 en el segundo. Se observó una mejora en la tolerancia de la actividad física después de 4 semanas de tratamiento, fue obvio a las 8 semanas y continuó hasta las 28 semanas de tratamiento doble ciego en un subgrupo de muestras de pacientes. En pacientes que recibieron tratamiento con deshuesado, se observó una disminución en la gravedad de los síntomas de LAS. Además, los pacientes en este subgrupo tienen una mejora en la gravedad de la falta de aliento durante las pruebas de marcha. El primer estudio mostró que el uso de bosentano se acompaña de un aumento en el índice cardíaco y se combina con una disminución significativa de la presión en la arteria pulmonar, la resistencia vascular pulmonar y la presión media en la aurícula derecha. Los resultados de un estudio sobre el uso de deshuesado en pacientes con LAS II FC (distancia de prueba promedio con caminata de 6 minutos - 435 m) durante 6 meses mostró una disminución en la frecuencia de deterioro clínico en pacientes, así como una disminución en el número de muertes y hospitalizaciones debido a LAS. Debido al deterioro del curso LAS, Se observó 1 caso de hospitalización en el grupo de pacientes que recibieron bosentán, mientras estaba en el grupo de pacientes que no recibieron bosentanos - 3 casos. Cuando se observó durante 6 meses, se registró 1 caso de muerte en cada grupo, lo que no nos permite evaluar el efecto de los deshuesados en la supervivencia. En pacientes con LAS III FC y Síndrome de Eisenmanger, asociado con defectos cardíacos congénitos, cuando se usa bosentano en dosis de 62.5 mg 2 veces al día y 125 mg 2 veces al día después de 16 semanas de tratamiento, no hubo deterioro en la hipoxemia (La saturación de oxígeno en el plasma sanguíneo aumentó en un 1%). La resistencia vascular promedio en la arteria pulmonar disminuyó significativamente, la tolerancia a la actividad física mejoró (la distancia de prueba promedio con 6 minutos de caminata aumentó en 53 m).
Un estudio de pacientes deshuesados con LAS III FC asociado con infección por VIH muestra un aumento confiable en la tolerancia al esfuerzo físico. Se observó una mejora en las tasas de supervivencia a largo plazo en todos los pacientes que recibieron bosentan en dos estudios controlados con placebo, así como en sus extensiones. La duración promedio del uso de la deshuesada es (1.9 ± 0.7) años (de 0.1 años a 3.3 años), la observación se realizó durante (2 ± 0.6) años. La mayoría de los pacientes han sido diagnosticados con LAS primario (72%) y LAG III FC (84%). La tasa de supervivencia total en la población en su conjunto después de 1 año de uso de la deshuesada es del 93%, y después de 2 años, del 84% (estimación por el método Kaplan-Mayer). La supervivencia en pacientes con LAS primario después de 1 y 2 años fue mayor: 96 y 89%, respectivamente. Según un estudio comparativo en 6 centros especializados (682 pacientes), la tasa de supervivencia en pacientes con LAS primario que reciben bosentan es comparable a los indicadores de epoprostenol correspondientes.
En pacientes con esclerodermia sistémica, la tasa de supervivencia de Kaplan-Mayer fue menor.
Eficiencia de aprendizaje en niños con LAS Los parámetros de farmacocinética en niños con LAS se evaluaron durante 12 semanas de uso de la deshuesada.
Un análisis de indicadores hemodinámicos indica un aumento en el índice cardíaco en 0.5 l / min / m2, así como una disminución de la presión en la arteria pulmonar por boca de 8 mm. Arte. y resistencia vascular pulmonar a 389 ding · s · cm-5.
Esclerodermia sistémica con lesión ulcerosa de las extremidades. Los resultados de dos estudios clínicos en pacientes adultos con esclerodermia sistémica y lesiones ulcerosas de las extremidades (en la etapa de exacerbación o en los casos en que se observaron lesiones ulcerosas durante el último año) demostró que el uso de bosentano va acompañado de una disminución confiable en el número de nuevas lesiones ulcerosas de las extremidades en comparación con el placebo durante todo el período de tratamiento.
En un estudio de 16 semanas en pacientes que recibieron bosentan, en promedio, se observaron 1.4 casos de nuevas lesiones ulcerosas, y en aquellos que recibieron placebo - 2.7 casos (p = 0.0042). En otro estudio, que duró 24 semanas, se observan nuevas lesiones ulcerosas de las extremidades en 1.9 y 2.7 casos, respectivamente (p = 0.0351). No se ha establecido el efecto de los deshuesados sobre la tasa de curación de las lesiones ulcerosas.
Los productos farmacéuticos bozentan se estudiaron en detalle en estudios con voluntarios sanos. Los datos sobre el estudio de la farmacocinética en un número limitado de pacientes con LAS indican que los efectos sistémicos del bosentano en los pacientes son 2 veces mayores que en los voluntarios sanos.
Los parámetros farmacocinéticos para voluntarios sanos dependen de la dosis y el tiempo de tomar el medicamento. Después de la introducción del hombre deshuesado de su Vd y el aclaramiento disminuye al aumentar las dosis y aumenta con el tiempo. Después de llevarlo adentro, la exposición al sistema de los deshuesados es proporcional en dosis de hasta 500 mg. Cuando se toma dentro de una dosis más alta de bonzentano, aumente Cmax en plasma sanguíneo y AUC en relación con la dosis aceptada es desproporcionado y se logra a una velocidad menor.
Succión. La biodisponibilidad absoluta de los deshuesados en voluntarios sanos después de tomar hacia adentro es de aproximadamente el 50%, ya que comer no afecta la biodisponibilidad. Cmax en plasma sanguíneo se logra 3-5 horas después de tomar el medicamento dentro.
Distribución. Un alto grado de bosentán (más del 98%) se une a las proteínas plasmáticas de la sangre, principalmente con la albúmina. Bozentan no penetra los glóbulos rojos.
Después de una sola introducción de 250 mg V en / en una dosisss es 18 l.
Metabolismo y cría. Después de una introducción única de 250 mg de aclaramiento en / en una dosis - 8.2 l / h. T1/2 - 5.4 horas. Con el uso repetido, la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo disminuye gradualmente y es del 50 al 65% de la concentración con un solo uso. Probablemente una disminución en la concentración de bosentano se deba a la autoinducción de enzimas hepáticas. La igualdad de condiciones se logra dentro de 3-5 días. Bozentan se excreta a través de los intestinos con bilis después de completar el metabolismo en el hígado con la participación de isopurmentos de citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4. Los riñones muestran menos del 3% de la dosis aceptada. En el proceso del metabolismo del bosentano, se forman 3 metabolitos, pero solo uno de ellos tiene actividad farmacológica. El metabolito farmacológicamente activo es predominantemente biliar. En pacientes adultos, la concentración de metabolito activo en el plasma sanguíneo es mayor que en voluntarios sanos. En pacientes con signos de colestasis, el efecto sistémico de este metabolito puede aumentar. Bozentan es el inductor de los isofermos CYP2C9 y CYP3A4, así como, posiblemente, los isodermentos de CYP2C19 y R-glucoproteína. In vitro bosentan suprime la actividad BSEP (Bile Salt Export Pump, bomba de sales de ácido biliar) en cultivos de hepatocitos. En investigación in vitro se muestra que el bosentán no tiene un efecto inhibitorio significativo en varios isofenimentos de CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, ZA4). Por lo tanto, el bosentán no aumenta la concentración en el plasma sanguíneo de los medicamentos, cuyo metabolismo está mediado por estos isopormentos.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Según los estudios de todos los parámetros, se puede suponer que factores como el género, el peso corporal, la raza o la edad del paciente no afectan significativamente la farmacocinética del bosentano en adultos y niños mayores de 2 años.
Niños mayores de 2 años. Se estudiaron parámetros farmacocinéticos para el uso único y múltiple de tabletas deshuesadas recubiertas con fármaco en niños con LAS, y se seleccionó una dosis del fármaco en función del peso corporal de los pacientes (AS-052-356 - BREATHE-3). El impacto de los deshuesados disminuyó con el tiempo debido a la curva característica de los deshuesados, debido a la capacidad de los deshuesados para la autoinducción. Valores promedio de AUC (CV%) en niños, recibir bosentán 2 veces al día en dosis de 31.25; 62,5 y 125 mg, ascendió a 3.496 ng · h / ml (49%) 5.428 ng · h / ml (79%) y 6.124 (27%) ng · h / ml respectivamente y fueron más bajos, que los valores de 8.149 ng · h / ml (47%) en pacientes adultos con LAS, quien recibió 125 mg de bosentano. En estado de equilibrio, la exposición al sistema en niños con un peso corporal de 10–20, 20–40 y más de 40 kg fue del 43, 67 y 75% de los indicadores correspondientes en adultos.
Violación de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala Child-Pew), no hubo cambios significativos en la farmacocinética del bosentano. En comparación con los voluntarios sanos en pacientes con insuficiencia hepática leve, el bosentano AUC en equilibrio es un 9% más alto y el metabolito Ro 48-5033 activo es un 33% más alto. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos en la escala de Child Pew) y LAS asociado con hipertensión portal, El AUC de los deshuesados fue 4.7 veces en equilibrio, y el metabolito activo Ro 48-5033 fue 12.4 veces mayor que en pacientes con LAG con una función preservada de los riñones.
No se han estudiado productos farmacéuticos Bozentan en pacientes con insuficiencia hepática grave (10 puntos y más en la escala Child Pugh). Se recomienda evitar el uso del medicamento Traklyr® en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (7 puntos y más en la escala Child-Pew).
Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina 15–30 ml / min), la concentración en el plasma sanguíneo de la deshuesada se reduce en aproximadamente un 10%. La concentración de metabolitos de bosentano en el plasma sanguíneo aumenta aproximadamente 2 veces en comparación con los pacientes con función renal preservada. En pacientes con insuficiencia renal, no se requiere corrección de la dosis. No se ha estudiado el uso de personas deshuesadas en pacientes sometidos a hemodiálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas del hombre deshuesado y su alto grado de unión con las proteínas plasmáticas de la sangre, no se espera una eliminación significativa de la deshuesada del lecho vascular durante la hemodiálisis.
- Agente vasodilatador [Vasodilatadores]
- Agente vasodilatador [Otros medios cardiovasculares]
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например вориконазол).
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир® и ЛС, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых ЛС после начала приема препарата Траклир®, изменение его дозы или отмена.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир® в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир®. В связи с указанным, Траклир® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема — комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, — отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата — внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.
Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 и 38% соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир® и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир®. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир® и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир® рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир® в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Траклир® не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир® при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир®.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 — BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир® в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Cmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана — на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Cmax и Cmin дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир/ритонавир 400+100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев начальная Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир® и препараты, содержащие комбинацию лопинавир/ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир®. При совместном применении с препаратом Траклир® в течение 9,5 дня, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.
Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ЛС данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Periodo de validez de la droga Traklir®tabletas recubiertas con una carcasa de película de 62.5 mg - 3 años.
tabletas cubiertas con una carcasa de película de 125 mg - 3 años.
tabletas recubiertas con una carcasa de 62.5 mg - 5 años.
tabletas recubiertas con una carcasa de 125 mg - 5 años.
No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
ядро: | |
активное вещество: | |
бозентан (в виде моногидрата) | 62,5 мг |
125 мг | |
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 6,959/13,918 мг; крахмал прежелатинизированный — 3,125/6,25 мг; натрия карбоксиметилкрахмал — 3,75/7,5 мг; повидон К90 — 0,825/1,65 мг; глицерил трибегенат — 2,475/4,95 мг; магния стеарат — 0,825/1,65мг | |
оболочка пленочная: гипромеллоза — 1,56/2,34 мг; триацетин — 0,2/0,3 мг; тальк — 0,72/1,08 мг; титана диоксид CI 77891 (Е171) — 0,991/1,486 мг; железа оксид желтый CI 77491 (Е172) — 0,007/0,011 мг; железа оксид красный CI 77492 (Е172) — 0,002/0,003 мг; этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть) — 0,52/0,78 мг |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг. По 14 табл. в блистере их пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 4 блистера в картонной пачке.
De acuerdo con la receta.
No se establece la relación beneficio / riesgo para pacientes con hipertensión arterial pulmonar I FC.
Se debe considerar el nombramiento de otros medios recomendados para una etapa grave de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol) en caso de deterioro de la condición clínica del paciente.
Traklyr® solo se puede asignar si el sistema cAD está por encima de 85 mm de boca. Arte. (cm. "Indicaciones").
Función hepática
Mayor actividad de ACT, ALT en relación con la toma del medicamento Traklyr® es dependiente de hacer. Los cambios en la actividad de las transaminasas hepáticas generalmente ocurren durante las primeras 26 semanas de tratamiento, pero pueden ocurrir en una fecha posterior. El riesgo de insuficiencia hepática también puede aumentar mientras se toma con Trakler® medicamentos que suprimen el BSEP, como la rifampicina, la glibenclamida y la ciclosporina, aunque la evidencia de esto es limitada.
Es necesario controlar la actividad de las transaminasas hepáticas antes del inicio de la terapia con el medicamento Traklyr®, y luego estos indicadores deben ser monitoreados una vez al mes durante el período de tratamiento.
Recomendaciones de terapia y control en caso de mayor actividad de ALT / AST
Cuando AST / ALT es 3–5 veces mayor que el VGN: redefina la actividad de AST / ALT, al confirmar el aumento en la actividad de AST y ALT, se debe reducir la dosis diaria del medicamento Traklyr® o cancelar la droga; controlar la actividad de las transaminasas hepáticas se realiza cada 2 semanas. Si la actividad de las enzimas ha vuelto a los indicadores observados antes del inicio de la terapia, se evalúa la posibilidad de continuar o reanudar el medicamento Traklyr® en el modo de abajo.
Cuando la actividad AST / ALT es 5–8 veces mayor que la VGN: redefina la actividad de AST / ALT, al confirmar el aumento en la actividad de AST y ALT, se debe cancelar el medicamento Traklyr®; El control de la actividad de las transaminasas hepáticas se realiza cada 2 semanas. Si la actividad de las enzimas ha vuelto a los indicadores observados antes del inicio de la terapia, se evalúa la posibilidad de reanudar el medicamento Traklyr® en el modo de abajo.
Con la actividad de AST / ALT 8 o más veces mayor que el VGN: se debe suspender la terapia, reanudar la toma del medicamento Traklyr® excluido.
Con síntomas clínicos asociados de daño hepático, t.e. en caso de náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia, aumento de la fatiga y la apatía, con síntomas similares a la gripe (artralgia, mialgia, fiebre) con el medicamento Traklyr® debe detenerse, la reanudación de tomar el medicamento Traklir® no recomendado.
Reanudación de la terapia con el medicamento Traklir®. Reanudar la terapia con Trakler® solo es posible si el efecto terapéutico esperado de la terapia excede el riesgo potencial de desarrollar fenómenos no deseados y la actividad de las transaminasas hepáticas no excede los valores registrados antes del inicio del tratamiento con el medicamento Traklir® Se recomienda consultar a un gastroenterólogo especializado en enfermedades hepáticas y vías biliares. La terapia debe comenzar de acuerdo con el régimen de dosificación recomendado del medicamento (ver. "Método de aplicación y dosis").
La actividad de las transaminasas hepáticas debe controlarse 3 días después de la reanudación de la terapia con el medicamento Traklyr®luego repita el control, siguiendo las recomendaciones del médico, después de lo cual regrese al esquema de control regular.
Hemoglobina
Terapia usando la droga Traklyr® asociado con una disminución dependiente de la dosis en hemoglobina. En estudios controlados con placebo, la reducción de la hemoglobina asociada con el uso de deshuesado no es progresiva, la hemoglobina se estabiliza después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Se recomienda controlar este indicador antes de comenzar la terapia con el medicamento Traklyr®después de 1 y 3 meses de terapia y posteriormente - 1 vez en 3 meses. Si se observa una disminución clínicamente significativa en la hemoglobina, se debe realizar un examen más detallado para establecer las causas y la necesidad de una terapia adecuada.
Terapia en mujeres en edad reproductiva
El uso de la droga Traklir® en mujeres en edad reproductiva solo es posible cuando, antes del tratamiento, la ausencia de embarazo se confirma mediante una prueba negativa y se seleccionan métodos anticonceptivos confiables.
Antes de comenzar el tratamiento con Traklir® Las mujeres en edad reproductiva deben realizar una encuesta que confirme la ausencia de embarazo y, por recomendación de un ginecólogo, utilizar métodos anticonceptivos confiables.
Es necesario informar a los pacientes que debido a la interacción farmacocinética, el uso del medicamento Traklyr® puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales orales. Por esta razón, las mujeres en edad reproductiva no deben usar el método de anticoncepción hormonal como el único; es necesario usar un método adicional o alternativo de anticoncepción confiable (oral, inyectando drogas y sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), dispositivos intrauterinos implantados). Debe consultar a un ginecólogo para la selección individual de un anticonceptivo confiable. Dada la disminución en la efectividad de la anticoncepción hormonal y el posible efecto negativo del embarazo en el curso de LAS, durante la terapia con el medicamento Traklyr® Se recomienda realizar una prueba de embarazo una vez al mes para el diagnóstico más temprano posible del embarazo.
Posible efecto sobre el esperma en adultos
En un estudio de AC-052-402, estudiaron el efecto sobre el esperma del fármaco Traklyr® cuando se toma a una dosis de 62.5 mg 2 veces al día durante 4 semanas, y luego - 125 mg por día durante 5 meses. El estudio incluyó a 25 hombres adultos con LAS III y IV FC con un espermagrama inicialmente sin cambios; analizados los datos obtenidos de 23 pacientes, dos pacientes fueron excluidos debido a efectos secundarios que no están relacionados con el cambio de esperma. En la mayoría de los pacientes (n = 22), después de 6 meses de tratamiento, se observó la cantidad total de esperma dentro de los valores normales, no se establecieron cambios en la morfología, la movilidad de los espermatozoides y los cambios en el estado hormonal.
Solo un paciente tiene signos de oligospermia en el espermatozoides después de 3 meses de tratamiento con el medicamento Traklyr®, el recuento total de espermatozoides se mantuvo reducido con dos análisis posteriores durante las próximas 6 semanas. 2 meses después de la abolición de la droga Traklir® El recuento total de espermatozoides de este paciente volvió a la línea de base antes del estudio. La importancia de la observación descrita no está definida, especialmente dada la alta variabilidad interindividual del esperma total en pacientes. Sin embargo, los datos obtenidos no permiten excluir la posibilidad de la influencia de los antagonistas de los receptores de endotelina, que incluyen el medicamento Traklyr®, para los espermatozoides en los hombres, y la ausencia de un efecto sistemático en el uso prolongado no contradice los resultados de los estudios toxicológicos de la droga.
Enfermedad sexualmente desordenada
Se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venocluxida concomitante si, en el contexto de tomar el medicamento Traklyr® Los pacientes con LAS muestran signos de edema pulmonar.
Retraso de fluidos y deterioro del LAS
El edema periférico es uno de los síntomas clínicos de LAS, mientras que al aplicar antagonistas de los receptores de endotelina, a menudo se observa un deterioro de LAS. En 20 estudios controlados con placebo realizados de acuerdo con LAS y úlceras digitales, se observó edema periférico y retraso de líquidos en el cuerpo en el 13,2% de los pacientes que recibieron bosentano y en el 10,9% - placebo. Además, durante el período posterior a la comercialización, se recibieron numerosos informes de retraso de líquidos en el cuerpo en pacientes durante las primeras semanas de uso del medicamento Traklyr® En este sentido, a los pacientes se les recetan diuréticos, controlan el consumo de líquidos y diuréxicos, y la hospitalización es necesaria con un deterioro en el curso de la insuficiencia cardíaca. Si se observa un retraso de fluido clínicamente expresado en el cuerpo, independientemente de si va acompañado de un aumento en el peso corporal o no, se debe realizar una encuesta para aclarar la causa del retraso de fluidos en el cuerpo (uso del medicamento Traklyr.® o insuficiencia cardíaca), así como evaluar la necesidad de continuar el tratamiento con el medicamento Traklyr® o su cancelación.
LAS asociado con infección por VIH
Datos sobre el uso de la droga Traklyr® Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral son limitados. Resultados del estudio del uso conjunto de la droga Traklir® y las combinaciones de lopinavir / ritonavir en voluntarios sanos mostraron que la concentración de bosentano está aumentando.
Es necesario controlar la tolerancia de la terapia con el medicamento Traklir® en pacientes que reciben ritonavir en combinación con inhibidores protésicos de alta actividad, especialmente al comienzo del tratamiento, ya que la EA puede disminuir, así como un cambio en la actividad de la transaminasa hepática. Con uso conjunto prolongado de la droga Traklir® y los medicamentos antirretrovirales pueden aumentar el riesgo de efectos negativos sobre la función hepática y los indicadores clínicos de análisis de sangre. Debido a la posible interacción asociada con la inducción de isopermentos de bosentano del citocromo P450, la actividad de la terapia antirretroviral puede disminuir, en tales pacientes es necesario controlar cuidadosamente la efectividad de la terapia contra el VIH.
LAS como resultado de una fuerte EPOC
La efectividad y seguridad del uso del capó se estudió en un estudio de 12 semanas con capacidad de búsqueda que involucró a 11 pacientes con LAS secundario como resultado de una EPOC grave (etapa 3 según la clasificación internacional GOLD (Iniciativa Global sobre EPOC). Los resultados del estudio indican un aumento en la velocidad de ventilación diminuta de los pulmones y una disminución en la saturación de oxígeno; De los efectos secundarios, la falta de dificultad para respirar se observó con mayor frecuencia, cuya gravedad disminuyó cuando se canceló el bosentano.
Uso simultáneo con otras drogas
Glibenclamida : No se recomienda el uso simultáneo del medicamento Traklyr® y glibenclamida en relación con el riesgo de aumentar la actividad de las transaminasas hepáticas. Para el tratamiento de la diabetes en pacientes que usan el medicamento Traklyr®Se deben usar otros agentes hipoglucemiantes para tomar o inyectar insulina.
Flukonazol : uso simultáneo de fluconazol y el medicamento Traklir® no recomendado. El tratamiento combinado no se ha estudiado, pero con el uso simultáneo, es posible un aumento significativo en la concentración de bosentano en el plasma sanguíneo.
Rifampicina : uso simultáneo de la droga Traklyr® y no se recomienda la rimpicina. Aplicaciones para la combinación del medicamento Traklir® y se deben evitar los inhibidores de isodificadores CYP3A4 y CYP2C9.
Impacto en la capacidad de conducir vehículos y otros mecanismos. La influencia de Traklira no fue estudiada® sobre la capacidad de conducir un automóvil o trabajar con mecanismos que requieren mayor atención, pero dado que Traklyr® puede causar mareos, se debe tener precaución al llevar a cabo tales actividades.
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