Тромборедуктин

Тромборедуктин está indicado para la reducción de recuentos elevados de plaquetas en pacientes con trombocitemia esencial (ET) en riesgo que son intolerantes a su terapia actual o cuyos recuentos elevados de plaquetas no se reducen a un nivel aceptable por su terapia actual.

Un paciente en riesgo

Un paciente con trombocitemia esencial en riesgo está definido por uno o más de las siguientes características:

-> 60 años de edad o

- un recuento de plaquetas> 1000 x 10⁹/ lo

- Una historia de eventos trombohemorrágicos.

El tratamiento con Тромборедуктин debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la trombocitemia esencial.

Posología

La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg / día, que debe administrarse por vía oral en dos dosis divididas (0,5 mg / dosis).

La dosis inicial debe mantenerse durante al menos una semana. Después de una semana, la dosis puede ajustarse, de forma individual, para lograr la dosis efectiva más baja requerida para reducir y / o mantener un recuento de plaquetas por debajo de 600 x 10⁹/ ly idealmente en niveles entre 150 x 10⁹/ ly 400 x 10⁹/l. El incremento de dosis no debe exceder más de 0.5 mg / día en una semana y la dosis única máxima recomendada no debe exceder los 2.5 mg. Durante el desarrollo clínico se han utilizado dosis de 10 mg / día.

Los efectos del tratamiento con anagrelida deben controlarse regularmente.).

Ancianos

Las diferencias farmacocinéticas observadas entre pacientes de edad avanzada y jóvenes con ET no justifican el uso de un régimen inicial diferente o un paso de titulación de dosis diferente para lograr un régimen de anagrelida optimizado por el paciente individual.

Durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con anagrelida tenían más de 60 años de edad y no se requirieron alteraciones específicas de la edad en la dosis en estos pacientes. Sin embargo, como se esperaba, los pacientes en este grupo de edad tuvieron el doble de incidencia de eventos adversos graves (principalmente cardíacos).

Insuficiencia renal

Hay datos farmacocinéticos limitados para esta población de pacientes. Los riesgos y beneficios potenciales de la terapia con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento.

Insuficiencia hepática

Hay datos farmacocinéticos limitados para esta población de pacientes. Sin embargo, el metabolismo hepático representa la ruta principal del aclaramiento de anagrelida y, por lo tanto, se puede esperar que la función hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Los riesgos y beneficios potenciales de la terapia con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de anagrelida en niños. La experiencia en niños y adolescentes es muy limitada; anagrelida debe usarse en este grupo de pacientes con precaución. En ausencia de pautas pediátricas específicas, los criterios de diagnóstico de la OMS para el diagnóstico de ET en adultos se consideran relevantes para la población pediátrica. Las pautas de diagnóstico para la trombocitemia esencial deben seguirse cuidadosamente y el diagnóstico debe reevaluarse periódicamente en casos de incertidumbre, con el esfuerzo de distinguir de la trombocitosis hereditaria o secundaria, que puede incluir análisis genéticos y biopsia de médula ósea.

Por lo general, la terapia citorreductora se considera en pacientes pediátricos de alto riesgo.

El tratamiento con anagrelida solo debe iniciarse cuando el paciente muestra signos de progresión de la enfermedad o sufre de trombosis. Si se inicia el tratamiento, los beneficios y riesgos del tratamiento con anagrelida deben controlarse regularmente y la necesidad de un tratamiento continuo debe evaluarse periódicamente.

Los objetivos de plaquetas son asignados por un paciente individual por el médico tratante.

La interrupción del tratamiento debe considerarse en pacientes pediátricos que no tienen una respuesta de tratamiento satisfactoria después de aproximadamente 3 meses.

8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Método de administración

Para uso oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. No triture ni diluya el contenido en un líquido.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml / min).

Insuficiencia hepática

Los riesgos y beneficios potenciales de la terapia con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento. No se recomienda en pacientes con transaminasas elevadas (> 5 veces el límite superior de la normalidad).

Insuficiencia renal

Los riesgos y beneficios potenciales de la terapia con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento.

Monitoreo

La terapia requiere una estrecha supervisión clínica del paciente que incluirá un recuento sanguíneo completo (hemoglobina y recuentos de glóbulos blancos y plaquetas), evaluación de la función hepática (ALT y AST), función renal (creatinina sérica y urea) y electrolitos (potasio, magnesio y calcio).

Plaquetas

El recuento de plaquetas aumentará dentro de los 4 días posteriores a la interrupción del tratamiento con anagrelida y volverá a los niveles previos al tratamiento dentro de los 10 a 14 días, posiblemente recuperando los valores basales superiores. Por lo tanto, las plaquetas deben controlarse con frecuencia.

Cardiovascular

Se han informado eventos adversos cardiovasculares graves que incluyen casos de torsade de pointes, taquicardia ventricular, miocardiopatía, miocardio y insuficiencia cardíaca congestiva.

Se debe tener precaución al usar anagrelida en pacientes con factores de riesgo conocidos para prolongar el intervalo QT, como el síndrome de QT largo congénito, un historial conocido de prolongación de QTc adquirida, medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc e hipocalemia.

También se debe tener cuidado en poblaciones que pueden tener una concentración plasmática máxima más alta (C_max) de anagrelida o su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, p. insuficiencia hepática o uso con inhibidores de CYP1A2.

Es aconsejable una estrecha monitorización para un efecto en el intervalo QTc.

Se recomienda un examen cardiovascular previo al tratamiento, que incluya un ECG basal y ecocardiografía para todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con anagrelida. Todos los pacientes deben ser monitoreados regularmente durante el tratamiento (p. Ej. ECG o ecocardiografía) para evidencia de efectos cardiovasculares que pueden requerir un examen e investigación cardiovascular adicional. La hipocalemia o la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de anagrelida y deben controlarse periódicamente durante la terapia.

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III cíclica de AMP y debido a sus efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos, la anagrelida debe usarse con precaución en pacientes de cualquier edad con enfermedad cardíaca conocida o sospechada. Además, también se han producido eventos adversos cardiovasculares graves en pacientes sin sospecha de enfermedad cardíaca y con un examen cardiovascular normal previo al tratamiento.

Anagrelide solo debe usarse si los beneficios potenciales de la terapia superan los riesgos potenciales.

Hipertensión pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar en pacientes tratados con anagrelida. Se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar y durante la terapia con anagrelida.

Población pediátrica

Se dispone de datos muy limitados sobre el uso de anagrelida en la población pediátrica y la anagrelida debe usarse en este grupo de pacientes con precaución.

Al igual que con la población adulta, se debe realizar un recuento sanguíneo completo y una evaluación de la función cardíaca, hepática y renal antes del tratamiento y regularmente durante el tratamiento. La enfermedad puede progresar a mielofibrosis o AML. Aunque se desconoce la tasa de progresión, los niños tienen un curso de enfermedad más largo y, por lo tanto, pueden tener un mayor riesgo de transformación maligna, en relación con los adultos. Los niños deben ser monitoreados regularmente para detectar la progresión de la enfermedad de acuerdo con las prácticas clínicas estándar, como el examen físico, la evaluación de los marcadores de enfermedad relevantes y la biopsia de médula ósea.

Cualquier anomalía debe evaluarse con prontitud y tomarse las medidas apropiadas, que también pueden incluir reducción de la dosis, interrupción o interrupción.

Interacciones clínicamente relevantes

Anagrelida es un inhibidor de la AMP fosfodiesterasa III cíclica (PDE III). No se recomienda el uso concomitante de anagrelida con otros inhibidores de PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona y cilostazol.

El uso de anagrelida concomitante y ácido acetilsalicílico se ha asociado con eventos hemorrágicos mayores.

Excipientes

Tronoborno contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En el desarrollo clínico, se informaron comúnmente mareos. Se recomienda a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria mientras toman anagrelida si se experimentan mareos.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de anagrelida se ha examinado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de los estudios, 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg / día fueron evaluados por seguridad. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida por hasta 4 años.

En el estudio posterior, se evaluó la seguridad de 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg / día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida por hasta 5 años.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas con la anagrelida fueron dolor de cabeza que ocurrió aproximadamente al 14%, palpitaciones que ocurrieron aproximadamente al 9%, retención de líquidos y náuseas, que ocurrieron aproximadamente al 6% y diarrea al 5%. Estas reacciones adversas a los medicamentos se esperan en función de la farmacología de la anagrelida (inhibición de PDE III). La titulación gradual de la dosis puede ayudar a disminuir estos efectos.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas derivadas de estudios clínicos, estudios de seguridad posteriores a la autorización e informes espontáneos se presentan en la tabla a continuación. Dentro de las clases de órganos del sistema se enumeran bajo los siguientes títulos: Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); Poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); Raras (> 1 / 10,000 a <1 / 0); Muy raro (. Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Población pediátrica

48 pacientes de 6 a 17 años (19 niños y 29 adolescentes) han recibido anagrelida por hasta 6,5 años, ya sea en estudios clínicos o como parte de un registro de enfermedades.

La mayoría de los eventos adversos observados se encontraban entre los enumerados en la ficha técnica. Sin embargo, los datos de seguridad son limitados y no permiten realizar una comparación significativa entre pacientes adultos y pediátricos.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través de

Reino Unido

Esquema de tarjeta amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Farmacovigilancia HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublín 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Sitio web: www.hpra.ie

correo electrónico: [email protected]

Se han recibido informes de casos posteriores a la comercialización de sobredosis intencional con anagrelida. Los síntomas informados incluyen taquicardia sinusal y vómitos. Síntomas resueltos con gestión conservadora.

Se ha demostrado que la anagrelida, a dosis superiores a las recomendadas, produce reducciones en la presión arterial con casos ocasionales de hipotensión. Una dosis única de 5 mg de anagrelida puede provocar una caída de la presión arterial, generalmente acompañada de mareos.

No se ha identificado un antídoto específico para la anagrelida. En caso de sobredosis, se requiere una estrecha supervisión clínica del paciente; Esto incluye el monitoreo del recuento de plaquetas para la trombocitopenia. La dosis debe disminuirse o detenerse, según corresponda, hasta que el recuento de plaquetas regrese al rango normal.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX35.

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo preciso por el cual la anagrelida reduce el recuento de plaquetas en la sangre. En estudios de cultivo celular, la anagrelida suprimió la expresión de factores de transcripción, incluidos GATA-1 y FOG-1 necesarios para la megakaryocytopoyesis, lo que finalmente condujo a una producción de plaquetas reducida.

In vitro Los estudios de megakaryocytopoyesis humana establecieron que las acciones inhibitorias de anagrelida en la formación de plaquetas en el hombre están mediadas por el retraso de la maduración de los megakaryocytes y la reducción de su tamaño y ploidy. Evidencia de similar in vivo Se observaron acciones en muestras de biopsia de médula ósea de pacientes tratados.

Anagrelida es un inhibidor de la AMP fosfodiesterasa III cíclica

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de anagrelida como agente reductor de plaquetas se han evaluado en cuatro ensayos clínicos abiertos y no controlados (números de estudio 700-012, 700-014, 700-999 y 13970-301) que incluyen más de 4000 pacientes con neoplasias mieloproliferativas (MPN). En pacientes con trombocitemia esencial, la respuesta completa se definió como una disminución en el recuento de plaquetas a â ‰ ¤ 600 x 10⁹/ lo una reducción> 50% desde el inicio y el mantenimiento de la reducción durante al menos 4 semanas. En los estudios 700-012, 700-014, 700-999 y el estudio 13970-301, el tiempo para completar la respuesta varió de 4 a 12 semanas. El beneficio clínico en términos de eventos trombohemorrágicos no se ha demostrado de manera convincente.

Efectos sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QTc

El efecto de dos niveles de dosis de anagrelida (dosis únicas de 0.5 mg y 2.5 mg) sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo en hombres y mujeres adultos sanos. .

Se observó un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia cardíaca durante las primeras 12 horas, con el aumento máximo alrededor del tiempo de concentraciones máximas. El cambio máximo en la frecuencia cardíaca media ocurrió a las 2 horas después de la administración y fue de +7.8 latidos por minuto (bpm) para 0.5 mg y +29.1 bpm para 2.5 mg.

Se observó un aumento transitorio en la QTc media para ambas dosis durante los períodos de aumento de la frecuencia cardíaca y el cambio máximo en la QTcF media (corrección de Fridericia) fue de +5.0 ms a las 2 horas para 0.5 mg y +10.0 ms a 1 hora para 2.5 mg.

Población pediátrica

En un estudio clínico abierto en 8 niños y 10 adolescentes (incluidos los pacientes que recibieron tratamiento con anagrelida nave o que habían estado recibiendo anagrelida hasta 5 años antes del estudio), los recuentos medios de plaquetas disminuyeron a niveles controlados después de 12 semanas de tratamiento. La dosis diaria promedio tendió a ser mayor en adolescentes.

En un estudio de registro pediátrico, los recuentos medios de plaquetas se redujeron del diagnóstico y se mantuvieron hasta por 18 meses en 14 pacientes pediátricos con ET (4 niños, 10 adolescentes) con tratamiento con anagrelida. En estudios abiertos anteriores, se observaron reducciones medias del recuento de plaquetas en 7 niños y 9 adolescentes tratados entre 3 meses y 6,5 años.

La dosis diaria total promedio de anagrelida en todos los estudios en pacientes pediátricos con ET fue muy variable, pero, en general, los datos sugieren que los adolescentes podrían seguir dosis similares de inicio y mantenimiento a los adultos y que una dosis inicial más baja de 0.5 mg / día sería más apropiada para los niños mayores de 6 años. En todos los pacientes pediátricos, se necesita una titulación cuidadosa a una dosis diaria específica del paciente.

Absorción

Después de la administración oral de anagrelida en el hombre, al menos el 70% se absorbe del tracto gastrointestinal. En sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos ocurren aproximadamente 1 hora después de la administración. Los datos farmacocinéticos de sujetos sanos establecieron que los alimentos disminuyen la C_max de anagrelida en un 14%, pero aumenta el AUC en un 20%. Los alimentos también disminuyeron la C_max del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en un 29%, aunque no tuvo ningún efecto sobre el AUC

Biotransformación

La anagrelida se metaboliza principalmente por CYP1A2 para formar anagrelida 3-hidroxi, que se metaboliza más a través de CYP1A2 al metabolito inactivo, 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina.

Eliminación

La vida media plasmática de anagrelida es corta, aproximadamente 1,3 horas y, como se esperaba de su vida media, no hay evidencia de acumulación de anagrelida en el plasma. Menos del 1% se recupera en la orina como anagrelida. La recuperación media de 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina en la orina es aproximadamente del 18-35% de la dosis administrada.

Además, estos resultados no muestran evidencia de autoinducción de la eliminación de anagrelida.

Linealidad

Se ha encontrado la proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis de 0.5 mg a 2 mg.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos de niños y adolescentes en ayunas expuestos (rango de edad de 7 a 16 años) con trombocitemia esencial indican que la exposición normalizada a la dosis, C_max y AUC, de anagrelida, tendía a ser mayor en niños / adolescentes en comparación con adultos. También hubo una tendencia a una mayor exposición normalizada a la dosis al metabolito activo.

Ancianos

Los datos farmacocinéticos de pacientes de edad avanzada en ayunas con ET (rango de edad de 65 a 75 años) en comparación con los pacientes adultos en ayunas (rango de edad de 22 a 50 años) indican que el C_max y el AUC de anagrelida fue 36% y 61% mayor respectivamente en pacientes de edad avanzada, pero que el C_max y el AUC del metabolito activo, 3-hidroxi anagrelida, fueron 42% y 37% más bajos respectivamente en los pacientes de edad avanzada. Es probable que estas diferencias sean causadas por un menor metabolismo presistémico de anagrelida a anagrelida 3-hidroxi en los pacientes de edad avanzada.

Dosis repetida de toxicidad

Después de la administración oral repetida de anagrelida en perros, se observó hemorragia subendocárdica y necrosis miocárdica focal a 1 mg / kg / día o más en hombres y mujeres con machos más sensibles. El nivel de efecto no observado (NOEL) para perros machos (0.3mg / kg / día) corresponde a 0.1, 0.1 y 1.6 veces el AUC en humanos para anagrelida a 2mg / día, y los metabolitos BCH24426 y RL603, respectivamente.

Toxicología reproductiva

Fertilidad

En ratas macho, se encontró que la anagrelida a dosis orales de hasta 240 mg / kg / día (> 1000 veces una dosis de 2 mg / día, según el área de la superficie corporal) no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo. En ratas hembras se observó un aumento en las pérdidas previas y posteriores a la implantación y una disminución en el número medio de embriones vivos a 30 mg / kg / día. El NOEL (10 mg / kg / día) a este efecto fue 143, 12 y 11 veces mayor que el AUC en humanos que recibió una dosis de anagrelida 2 mg / día, y los metabolitos BCH24426 y RL603, respectivamente.

Estudios de desarrollo embriofetal

Las dosis tóxicas maternalmente de anagrelida en ratas y conejos se asociaron con un aumento de la resorción embrionaria y la mortalidad fetal.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas hembras, la anagrelida a dosis orales de> 10 mg / kg produjo un aumento no adverso en la duración gestacional. A la dosis de NOEL (3 mg / kg / día), los AUC para anagrelida y los metabolitos BCH24426 y RL603 fueron 14, 2 y 2 veces más altos que el AUC en humanos a los que se les administró una dosis oral de anagrelida 2 mg / día.

Anagrelida a> 60 mg / kg aumentó el tiempo de parto y la mortalidad en la presa y el feto, respectivamente. A la dosis de NOEL (30 mg / kg / día), los AUC para anagrelida y los metabolitos BCH24426 y RL603 fueron 425, 31 y 13 veces más altos que el AUC en humanos a los que se les administró una dosis oral de anagrelida 2 mg / día, respectivamente.

Potencial mutagénico y cancerígeno

Los estudios sobre el potencial genotóxico de la anagrelida no identificaron ningún efecto mutagénico o clastogénico.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años, se observaron hallazgos no neoplásicos y neoplásicos y se relacionaron o atribuyeron a un efecto farmacológico exagerado. Entre ellos, la incidencia de faeocromocitomas suprarrenales aumentó en relación con el control en hombres en todos los niveles de dosis (> 3 mg / kg / día) y en mujeres que recibieron 10 mg / kg / día y más. La dosis más baja en hombres (3 mg / kg / día) corresponde a 37 veces la exposición al AUC humano después de una dosis de 1 mg dos veces al día. Los adenocarcinomas uterinos, de origen epigenético, podrían estar relacionados con una inducción enzimática de la familia CYP1. Se observaron en mujeres que recibieron 30 mg / kg / día, lo que corresponde a 572 veces la exposición al AUC humano después de una dosis de 1 mg dos veces al día.

No aplica

No hay requisitos especiales.