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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 15.03.2022
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Trasylol® (aprotinina) está indicado para uso profiláctico para reducir la pérdida de sangre perioperatoria y la necesidad de transfusión de sangre en pacientes sometidos a derivación cardiopulmonar en el curso de cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria que tienen un mayor riesgo de pérdida de sangre y transfusión de sangre.
Trasylol® (aprotinin) given prophylactically in both Regimen A and Regimen B (half Regimen A) to patients undergoing CABG surgery significantly reduced the donor blood transfusion requirement relative to placebo treatment. In low risk patients there is no difference in efficacy between regimen A and B. Therefore, the dosage used (A vs. B) is at the discretion of the practitioner.
Trasylol® (aprotinin) is supplied as a solution containing 10,000 KIU/mL, which is equal to 1.4 mg/mL. All intravenous doses of Trasylol® (aprotinin) should be administered through a central line. DO NOT ADMINISTER ANY OTHER DRUG USING THE SAME LINE. Both regimens include a 1 mL initial (test) dose, a loading dose, a dose to be added while recirculating the priming fluid of the cardiopulmonary bypass circuit ("pump prime" dose), and a constant infusion dose. To avoid physical incompatibility of Trasylol® (aprotinin) and heparin when adding to the pump prime solution, each agent must be added during recirculation of the pump prime to assure adequate dilution prior to admixture with the other component. Regimens A and B, both incorporating a 1 mL initial (test) dose, are described in the table below:
INITIAL (TEST) DOSE | LOADING DOSE | “PUMP PRIME” DOSE | CONSTANT INFUSION DOSE | |
TRASYLOL® REGIMEN A | 1 mL (1.4 mg, or 10,000 KIU) | 200 mL (280 mg, or 2.0 million KIU) | 200 mL (280 mg, or 2.0 million KIU) | 50 mL/hr (70 mg/hr, or 500,000 KIU/hr) |
TRASYLOL® REGIMEN B | 1 mL (1.4 mg, or 10,000 KIU) | 100 mL (140 mg, or 1.0 million KIU) | 100 mL (140 mg, or 1.0 million KIU) | 25 mL/hr (35 mg/hr, or 250,000 KIU/hr) |
The 1 mL initial (test) dose should be administered intravenously at least 10 minutes before the loading dose. With the patient in a supine position, the loading dose is given slowly over 20-30 minutes, after induction of anesthesia but prior to sternotomy. In patients with known previous exposure to Trasylol® (aprotinin) , the loading dose should be given just prior to cannulation. When the loading dose is complete, it is followed by the constant infusion dose, which is continued until surgery is complete and the patient leaves the operating room. The "pump prime" dose is added to the recirculating priming fluid of the cardiopulmonary bypass circuit, by replacement of an aliquot of the priming fluid, prior to the institution of cardiopulmonary bypass. Total doses of more than 7 million KIU have not been studied in controlled trials.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration whenever solution and container permit. Discard any unused portion.
Renal and Hepatic Impairment: Trasylol® (aprotinin) administration is associated with a risk for renal dysfunction (see WARNINGS: Renal Dysfunction). Changes in aprotinin pharmacokinetics with age or impaired renal function are not great enough to require any dose adjustment. Pharmacokinetic data from patients with pre-existing hepatic disease treated with Trasylol® (aprotinin) are not available.
Hipersensibilidad a la aprotinina.
La administración de Trasylol® (aprotinina) a pacientes con una exposición previa a la aprotinina conocida o sospechada durante los últimos 12 meses está contraindicada. Para pacientes con antecedentes conocidos o sospechosos de exposición a la aprotinina mayor a 12 meses antes, ver ADVERTENCIAS La afrotinina también puede ser un componente de algunos productos selladores de fibrina y el uso de estos productos debe incluirse en el historial del paciente.
ADVERTENCIAS
Se han producido reacciones anafilácticas o anafilactoides con la administración de Trasylol® (aprotinina), incluidas reacciones fatales en asociación con la dosis inicial (prueba). La dosis inicial (prueba) no predice completamente el riesgo de un paciente de una reacción de hipersensibilidad, incluida una reacción fatal. Se han producido reacciones de hipersensibilidad fatal entre los pacientes que toleraron una dosis inicial (prueba).
Las reacciones de hipersensibilidad a menudo se manifiestan como reacciones anafilácticas / anafilactoides con hipotensión, el signo más frecuentemente informado de la reacción de hipersensibilidad. La reacción de hipersensibilidad puede progresar a shock anafiláctico con falla circulatoria. Si se produce una reacción de hipersensibilidad durante la inyección o infusión de Trasylol® (aprotinina), la administración debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento de emergencia. Incluso cuando se ha tolerado una segunda exposición a la aprotinina sin síntomas, una administración posterior puede provocar hipersensibilidad severa / reacciones anafilácticas.
Trasylol® (aprotinina) debe administrarse solo en entornos operativos donde el bypass cardiopulmonar puede iniciarse rápidamente. Antes de iniciar el tratamiento con Trasylol® (aprotinina), se deben seguir las recomendaciones a continuación para controlar una posible hipersensibilidad o reacción anafiláctica: 1) Tener tratamientos de emergencia estándar para hipersensibilidad o reacciones anafilácticas fácilmente disponibles en la sala de operaciones (p. Ej., epinefrina, corticosteroides). 2) La administración de la dosis inicial (prueba) y la dosis de carga debe realizarse solo cuando el paciente está intubado y cuando existen condiciones para una canulación rápida y el inicio del bypass cardiopulmonar. 3) Retrasar la adición de Trasylol® (aprotinina) en la solución de bomba principal hasta después de que la dosis de carga se haya administrado de manera segura.
Reexposición a aprotinina : La administración de aprotinina, especialmente a pacientes que han recibido aprotinina en el pasado, requiere una evaluación cuidadosa de riesgo / beneficio porque puede ocurrir una reacción alérgica (ver CONTRAINDICACIONES). Aunque la mayoría de los casos de anafilaxia ocurren después de la reexposición dentro de los primeros 12 meses, también hay informes de casos de anafilaxia que ocurre después de la reexposición después de más de 12 meses.
En una revisión retrospectiva de 387 registros de pacientes europeos con reexposición documentada a Trasylol® (aprotinina), la incidencia de hipersensibilidad / reacciones anafilácticas fue del 2,7%. Dos pacientes que experimentaron hipersensibilidad / reacciones anafilácticas murieron posteriormente, 24 horas y 5 días después de la cirugía, respectivamente. La relación de estas 2 muertes con Trasylol® (aprotinina) no está clara. Esta revisión retrospectiva también mostró que la incidencia de hipersensibilidad o reacción anafiláctica después de la reexposición aumenta cuando la reexposición ocurre dentro de los 6 meses posteriores a la administración inicial (5.0% para la reexposición dentro de los 6 meses y 0.9% para la reexposición mayor de 6 meses). Otros estudios más pequeños han demostrado que en caso de reexposición, la incidencia de hipersensibilidad / reacciones anafilácticas puede alcanzar el nivel del cinco por ciento.
Un análisis de todos los informes espontáneos de la base de datos Bayer Global que abarca un período comprendido entre 1985 y marzo de 2006 reveló que de 291 casos espontáneos de hipersensibilidad posiblemente asociados (fatal: n = 52 y no fatal: n = 239), 47% (138 / 291) de casos de hipersensibilidad habían documentado la exposición previa a Trasylol® (. De los 138 casos con exposición previa documentada, 110 tenían información sobre el momento de la exposición previa. Noventa y nueve de los 110 casos tuvieron exposición previa en los 12 meses anteriores.
Disfunción renal: La administración de Trasylol® (aprotinina) aumenta el riesgo de disfunción renal y puede aumentar la necesidad de diálisis en el período perioperatorio. Este riesgo puede aumentar especialmente para pacientes con insuficiencia renal preexistente o aquellos que reciben antibióticos aminogilcosidos o medicamentos que alteran la función renal. Datos del grupo global de estudios controlados con placebo de Bayer en pacientes sometidos a injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) la cirugía mostró que la incidencia de elevaciones séricas de creatinina> 0.5 mg / dL por encima de los niveles previos al tratamiento fue estadísticamente mayor a 9.0% (185/2047) en la dosis alta de aprotinina (Régimen A) grupo en comparación con 6.6% (129/1957) en el grupo placebo. En la mayoría de los casos, la disfunción renal postoperatoria no fue grave y fue reversible. Sin embargo, la disfunción renal puede progresar a insuficiencia renal y la incidencia de elevaciones séricas de creatinina> 2.0 mg / dL por encima del valor inicial fue ligeramente mayor en el grupo de dosis altas de aprotinina (1.1% vs. 0.8%). Se recomienda una cuidadosa consideración del equilibrio de beneficios versus riesgos potenciales antes de administrar Trasylol® (aprotinina) a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <60 ml / min) o aquellos con otros factores de riesgo de disfunción renal (como la administración perioperatoria de aminogilcosido o productos que alteran la función renal). (Ver PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS: Hallazgos de laboratorio: Creatinina sérica).
PRECAUCIONES
General
Dosis inicial (prueba): Todos los pacientes tratados con Trasylol® (aprotinina) primero deben recibir una dosis inicial (prueba) para minimizar el alcance de la exposición a Trasylol® (aprotinina) y ayudar a evaluar el potencial de reacciones alérgicas. El inicio de esta dosis inicial (prueba) debe ocurrir solo en entornos operativos donde el bypass cardiopulmonar puede iniciarse rápidamente. La dosis inicial (prueba) de 1 ml de Trasylol® (aprotinina) debe administrarse por vía intravenosa al menos 10 minutos antes de la dosis de carga y debe observarse al paciente para manifestar una posible reacción de hipersensibilidad. Sin embargo, incluso después de la administración sin incidentes de la dosis inicial (prueba) de 1 ml, cualquier dosis posterior puede causar una reacción anafiláctica. Si esto sucede, la infusión de Trasylol® (aprotinina) debe suspenderse inmediatamente y aplicarse un tratamiento de emergencia estándar para la anafilaxia. Cabe señalar que también pueden ocurrir reacciones hipersensibles / anafilácticas graves, incluso fatales, con la administración de la dosis inicial (prueba) (ver ADVERTENCIAS).
Reacciones alérgicas: Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a medicamentos u otros agentes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hipersensibilidad o reacción anafiláctica al exponerse a Trasylol® (ver ADVERTENCIAS).
Cargando dosis: La dosis de carga de Trasylol® (aprotinina) debe administrarse por vía intravenosa a pacientes en posición supina durante un período de 20-30 minutos. La administración intravenosa rápida de Trasylol® (aprotinina) puede causar una caída transitoria de la presión arterial (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Disfunción renal: El grupo global de estudios controlados con placebo de Bayer en pacientes sometidos a CABG mostró que la administración de aprotinina se asoció con elevaciones de los valores séricos de creatinina> 0.5 mg / dL por encima del valor inicial. Se recomienda una cuidadosa consideración del equilibrio de beneficios y riesgos antes de administrar aprotinina a pacientes con insuficiencia renal preexistente o aquellos con otros factores de riesgo de disfunción renal. La creatinina sérica debe controlarse regularmente después de la administración de Trasylol® (ver ADVERTENCIAS: Disfunción renal).
Uso de Trasylol® (aprotinina) en pacientes sometidos a paro circulatorio hipotérmico profundo: Dos estudios de control de casos en EE. UU. Han informado resultados contradictorios en pacientes que reciben Trasylol® (aprotinina) mientras se someten a un paro circulatorio hipotérmico profundo en relación con la cirugía del arco aórtico. El primer estudio mostró un aumento tanto en la insuficiencia renal como en la mortalidad en comparación con los controles históricos de edad. Sin embargo, no se observaron resultados similares en un segundo estudio de control de casos. La fortaleza de esta asociación es incierta porque no hay datos de estudios aleatorios para confirmar o refutar estos hallazgos.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de Trasylol® (aprotinina) o estudios para determinar el efecto de Trasylol® (aprotinina) sobre la fertilidad.
Resultados de microbianos in vitro pruebas usando Salmonella typhimurium y Bacillus subtilis indique que Trasylol® (aprotinina) no es un mutágeno.
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría B : Se han realizado estudios de reproducción en ratas a dosis intravenosas de hasta 200,000 KIU / kg / día durante 11 días, y en conejos a dosis intravenosas de hasta 100,000 KIU / kg / día durante 13 días, 2.4 y 1.2 veces la dosis humana en mg / kg base y 0.37 y 0.36 veces el humano2 dosis. No han revelado evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido a Trasylol® (aprotinina). Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madre lactante : No aplica.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico: Del total de 3083 sujetos en estudios clínicos de Trasylol® (aprotinina), 1100 (35.7 por ciento) tenían 65 años o más, mientras que 297 (9.6 por ciento) tenían 75 años o más. De pacientes de 65 años o más, 479 (43,5 por ciento) recibió el régimen A y 237 (21,5 por ciento) recibió el régimen B. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes para ninguno de los regímenes de dosis, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
Monitoreo de laboratorio de anticoagulación durante el bypass cardiopulmonar
Trasylol® (aprotinina) prolonga los tiempos de coagulación de la sangre completa mediante un mecanismo diferente a la heparina. En presencia de aprotinina, la prolongación depende del tipo de prueba de coagulación de la sangre completa empleada. Si se usa un tiempo de coagulación activado (ACT) para determinar la efectividad de la anticoagulación con heparina, la prolongación del ACT por parte de la aprotinina puede conducir a una sobreestimación del grado de anticoagulación, lo que conduce a una anticoagulación inadecuada. Durante la circulación extracorpórea prolongada, los pacientes pueden requerir heparina adicional, incluso en presencia de niveles de ACT que parecen adecuados.
En pacientes sometidos a CPB con terapia Trasylol® (aprotinina), se puede emplear uno de los siguientes métodos para mantener una anticoagulación adecuada:
1) ACT: un ACT no es una prueba de coagulación estandarizada, y las diferentes formulaciones del ensayo se ven afectadas de manera diferente por la presencia de aprotinina. La prueba está influenciada por los efectos de dilución variable y la temperatura experimentada durante el bypass cardiopulmonar. Se ha observado que los ACT basados en caolín no se incrementan en el mismo grado por la aprotinina que los ACT diatomeas basados en la tierra (celita). Si bien los protocolos varían, se recomienda un ACT celita mínimo de 750 segundos o un ACTO de caolín de 480 segundos, independiente de los efectos de la hemodilución y la hipotermia, en presencia de aprotinina. Consulte al fabricante de la prueba ACT sobre la interpretación del ensayo en presencia de Trasylol® (aprotinina).
2) Dosificación fija de heparina: una dosis de carga estándar de heparina, administrada antes de la canulación del corazón, más la cantidad de heparina agregada al volumen primario del circuito de CPB, debe sumar al menos 350 UI / kg. Se debe administrar heparina adicional en un régimen de dosis fija en función del peso del paciente y la duración de la CPB
3) Titulación de heparina: la titulación de protamina, un método que no se ve afectado por la aprotinina, se puede usar para medir los niveles de heparina. Se debe realizar una respuesta a la dosis de heparina, evaluada mediante la titulación de protamina, antes de la administración de aprotinina para determinar la dosis de carga de heparina. La heparina adicional debe administrarse sobre la base de los niveles de heparina medidos por la valoración de protamina. No se debe permitir que los niveles de heparina durante el bypass caigan por debajo de 2.7 U / ml (2.0 mg / kg) o por debajo del nivel indicado por las pruebas de respuesta a la dosis de heparina realizadas antes de la administración de aprotinina.
Administración de Protamina- En pacientes tratados con Trasylol® (aprotinina), la cantidad de protamina administrada para revertir la actividad de heparina debe basarse en la cantidad real de heparina administrada y no en los valores de ACT.
Studies of patients undergoing CABG surgery, either primary or repeat, indicate that Trasylol® (aprotinin) is generally well tolerated. The adverse events reported are frequent sequelae of cardiac surgery and are not necessarily attributable to Trasylol® (aprotinin) therapy. Adverse events reported, up to the time of hospital discharge, from patients in US placebo-controlled trials are listed in the following table. The table lists only those events that were reported in 2% or more of the Trasylol® (aprotinin) treated patients without regard to causal relationship.
INCIDENCE RATES OF ADVERSE EVENTS (> = 2%) BY BODY SYSTEM AND TREATMENT FOR ALL PATIENTS FROM US PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIALS | ||
Adverse Event | Aprotinin (n = 2002) values in % | Placebo (n = 1084) values in % |
Any Event | 76 | 77 |
Body as a Whole | ||
Fever | 15 | 14 |
Infection | 6 | 7 |
Chest Pain | 2 | 2 |
Asthenia | 2 | 2 |
Cardiovascular | ||
Atrial Fibrillation | 21 | 23 |
Hypotension | 8 | 10 |
Myocardial Infarct | 6 | 6 |
Atrial Flutter | 6 | 5 |
Ventricular Extrasystoles | 6 | 4 |
Tachycardia | 6 | 7 |
Ventricular Tachycardia | 5 | 4 |
Heart Failure | 5 | 4 |
Pericarditis | 5 | 5 |
Peripheral Edema | 5 | 5 |
Hypertension | 4 | 5 |
Arrhythmia | 4 | 3 |
Supraventricular Tachycardia | 4 | 3 |
Atrial Arrhythmia | 3 | 3 |
Digestive | ||
Nausea | 11 | 9 |
Constipation | 4 | 5 |
Vomiting | 3 | 4 |
Diarrhea | 3 | 2 |
Liver Function Tests Abnormal | 3 | 2 |
Hemic and Lymphatic | ||
Anemia | 2 | 8 |
Metabolic & Nutritional | ||
Creatine Phosphokinase Increased | 2 | 1 |
Musculoskeletal | ||
Any Event | 2 | 3 |
Nervous | ||
Confusion | 4 | 4 |
Insomnia | 3 | 4 |
Respiratory | ||
Lung Disorder | 8 | 8 |
Pleural Effusion | 7 | 9 |
Atelectasis | 5 | 6 |
Dyspnea | 4 | 4 |
Pneumothorax | 4 | 4 |
Asthma | 2 | 3 |
Hypoxia | 2 | 1 |
Skin and Appendages | ||
Rash | 2 | 2 |
Urogenital | ||
Kidney Function Abnormal | 3 | 2 |
Urinary Retention | 3 | 3 |
Urinary Tract Infection | 2 | 2 |
In comparison to the placebo group, no increase in mortality in patients treated with Trasylol® (aprotinin) was observed. Additional events of particular interest from controlled US trials with an incidence of less than 2%, are listed below:
EVENT | Percentage of patients treated with Trasylol® (aprotinin) N = 2002 | Percentage of patients treated with Placebo N = 1084 |
Thrombosis | 1.0 | 0.6 |
Shock | 0.7 | 0.4 |
Cerebrovascular Accident | 0.7 | 2.1 |
Thrombophlebitis | 0.2 | 0.5 |
Deep Thrombophlebitis | 0.7 | 1.0 |
Lung Edema | 1.3 | 1.5 |
Pulmonary Embolus | 0.3 | 0.6 |
Kidney Failure | 1.0 | 0.6 |
Acute Kidney Failure | 0.5 | 0.6 |
Kidney Tubular Necrosis | 0.8 | 0.4 |
Listed below are additional events, from controlled US trials with an incidence between 1 and 2%, and also from uncontrolled, compassionate use trials and spontaneous post-marketing reports. Estimates of frequency cannot be made for spontaneous post-marketing reports (italicized).
Body as a Whole: Sepsis, death, multi-system organ failure, immune system disorder, hemoperitoneum.
Cardiovascular: Ventricular fibrillation, heart arrest, bradycardia, congestive heart failure, hemorrhage, bundle branch block, myocardial ischemia, ventricular tachycardia, heart block, pericardial effusion, ventricular arrhythmia, shock, pulmonary hypertension.
Digestive: Dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, jaundice, hepatic failure.
Hematologic and Lymphatic: Although thrombosis was not reported more frequently in aprotinin versus placebo-treated patients in controlled trials, it has been reported in uncontrolled trials, compassionate use trials, and spontaneous post-marketing reporting. These reports of thrombosis encompass the following terms: thrombosis, occlusion, arterial thrombosis, pulmonary thrombosis, coronary occlusion, embolus, pulmonary embolus, thrombophlebitis, deep thrombophlebitis, cerebrovascular accident, cerebral embolism. Other hematologic events reported include leukocytosis, thrombocytopenia, coagulation disorder (which includes disseminated intravascular coagulation), decreased prothrombin.
Metabolic and Nutritional: Hyperglycemia, hypokalemia, hypervolemia, acidosis.
Musculoskeletal: Arthralgia.
Nervous: Agitation, dizziness, anxiety, convulsion.
Respiratory: Pneumonia, apnea, increased cough, lung edema.
Skin:Skin discoloration.
Urogenital: Oliguria, kidney failure, acute kidney failure, kidney tubular necrosis.
Myocardial Infarction: In the pooled analysis of all patients undergoing CABG surgery, there was no significant difference in the incidence of investigator-reported myocardial infarction (MI) in Trasylol® (aprotinin) treated patients as compared to placebo treated patients. However, because no uniform criteria for the diagnosis of myocardial infarction were utilized by investigators, this issue was addressed prospectively in three later studies (two studies evaluated Regimen A, Regimen B and Pump Prime Regimen; one study evaluated only Regimen A), in which data were analyzed by a blinded consultant employing an algorithm for possible, probable or definite MI. Utilizing this method, the incidence of definite myocardial infarction was 5.9% in the aprotinin-treated patients versus 4.7% in the placebo treated patients. This difference in the incidence rates was not statistically significant. Data from these three studies are summarized below.
Incidence of Myocardial Infarctions by Treatment Group Population: All CABG Patients Valid for Safety Analysis | |||
Treatment | Definite MI% | Definite or Probable MI % | Definite, Probable or Possible MI % |
Pooled Data from Three Studies that Evaluated Regimen A | |||
Trasylol® Regimen A n = 646 | 4.6 | 10.7 | 14.1 |
Placebo n = 661 | 4.7 | 11.3 | 13.4 |
Pooled Data from Two Studies that Evaluated Regimen B and Pump Prime Regimen | |||
Trasylol® Regimen B n = 241 | 8.7 | 15.9 | 18.7 |
Trasylol® Pump Prime Regimen n = 239 | 6.3 | 15.7 | 18.1 |
Placebo n = 240 | 6.3 | 15.1 | 15.8 |
Graft Patency: In a recently completed multi-center, multi-national study to determine the effects of Trasylol® (aprotinin) Regimen A vs. placebo on saphenous vein graft patency in patients undergoing primary CABG surgery, patients were subjected to routine postoperative angiography. Of the 13 study sites, 10 were in the United States and three were non-U.S. centers (Denmark (1), Israel (2)). The results of this study are summarized below.
Incidence of Graft Closure, Myocardial Infarction and Death by Treatment Group | ||||
Overall Closure Rates* | Incidence of MI** | Incidence of Death*** | ||
All Centers n = 703 % | U.S. Centers n = 381 % | All Centers n = 831 % | All Centers n = 870 % | |
Trasylol® | 15.4 | 9.4 | 2.9 | 1.4 |
Placebo | 10.9 | 9.5 | 3.8 | 1.6 |
CI for the Difference (%) (Drug - Placebo) | (1.3, 9.6)† | (-3.8, 5.9)† | -3.3 to 1.5‡ | -1.9 to 1.4‡ |
Notes: * Population: all patients with assessable saphenous vein grafts ** Population: all patients assessable by blinded consultant *** All patients † 90%; per protocol ‡ 95%; not specified in protocol |
Although there was a statistically significantly increased risk of graft closure for Trasylol® (aprotinin) treated patients compared to patients who received placebo (p=0.035), further analysis showed a significant treatment by site interaction for one of the non-U.S. sites vs. the U.S. centers. When the analysis of graft closures was repeated for U.S. centers only, there was no statistically significant difference in graft closure rates in patients who received Trasylol® (aprotinin) vs. placebo. These results are the same whether analyzed as the proportion of patients who experienced at least one graft closure postoperatively or as the proportion of grafts closed. There were no differences between treatment groups in the incidence of myocardial infarction as evaluated by the blinded consultant (2.9% Trasylol® (aprotinin) vs. 3.8% placebo) or of death (1.4% Trasylol® (aprotinin) vs. 1.6% placebo) in this study.
Hypersensitivity and Anaphylaxis: See CONTRAINDICATIONS and WARNINGS. Hypersensitivity and anaphylactic reactions during surgery were rarely reported in U.S. controlled clinical studies in patients with no prior exposure to Trasylol® (aprotinin) (1/1424 patients or <0.1% on Trasylol® (aprotinin) vs. 1/861 patients or 0.1% on placebo). In case of re-exposure the incidence of hypersensitivity/anaphylactic reactions has been reported to reach the 5% level. A review of 387 European patient records involving re-exposure to Trasylol® (aprotinin) showed that the incidence of hypersensitivity or anaphylactic reactions was 5.0% for re-exposure within 6 months and 0.9% for re-exposure greater than 6 months.
Laboratory Findings
Serum Creatinine: Trasylol® (aprotinin) administration is associated with a risk for renal dysfunction (see WARNINGS: Renal Dysfunction).
Serum Transaminases: Data pooled from all patients undergoing CABG surgery in U.S. placebo-controlled trials showed no evidence of an increase in the incidence of postoperative hepatic dysfunction in patients treated with Trasylol® (aprotinin). The incidence of treatment-emergent increases in ALT (formerly SGPT) > 1.8 times the upper limit of normal was 14% in both the Trasylol® (aprotinin) and placebo-treated patients (p=0.687), while the incidence of increases > 3 times the upper limit of normal was 5% in both groups (p=0.847).
Other Laboratory Findings: The incidence of treatment-emergent elevations in plasma glucose, AST (formerly SGOT), LDH, alkaline phosphatase, and CPK-MB was not notably different between Trasylol® (aprotinin) and placebo treated patients undergoing CABG surgery. Significant elevations in the partial thromboplastin time (PTT) and celite Activated Clotting Time (celite ACT) are expected in Trasylol® (aprotinin) treated patients in the hours after surgery due to circulating concentrations of Trasylol® (aprotinin) , which are known to inhibit activation of the intrinsic clotting system by contact with a foreign material (e.g., celite), a method used in these tests (see Laboratory Monitoring of Anticoagulation During Cardiopulmonary Bypass under PRECAUTIONS).
No se ha determinado la cantidad máxima de Trasylol® (aprotinina) que se puede administrar de manera segura en dosis únicas o múltiples. Se han administrado dosis de hasta 17.5 millones de KIU dentro de un período de 24 horas sin ninguna toxicidad aparente. Sin embargo, hay un caso mal documentado de un paciente que recibió una cantidad grande, pero no bien determinada, de Trasylol® (aprotinina) (más de 15 millones de KIU) en 24 horas. El paciente, que tenía disfunción hepática preexistente, desarrolló insuficiencia hepática y renal postoperativamente y murió. La autopsia mostró necrosis hepática y necrosis tubular y glomerular renal extensa. La relación de estos hallazgos con la terapia Trasylol® (aprotinina) no está clara.