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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Las cápsulas de Милтекс (miltefosina) están indicadas en adultos y adolescentes ≥ 12 años de edad que pesan ≥ 30 kg para el tratamiento de:
- Leishmaniasis visceral causada por Leishmania donovani.
- Leishmaniasis cutánea causada por Leishmania brasiliensis, Leishmania guyanensis, y Leishmania panamensis.
- Leishmaniasis mucosa causada por Leishmania brasiliensis.
Limitaciones de uso
- Leishmania Las especies estudiadas en ensayos clínicos que evaluaron Милтекс se basaron en datos epidemiológicos.
- Puede haber variación geográfica en la respuesta clínica de la misma Leishmania especie a Милтекс.
- La eficacia de Милтекс en el tratamiento de otros Leishmania La especie no ha sido evaluada.
La duración del tratamiento es de 28 días consecutivos. Administrar con alimentos para mejorar las reacciones adversas gastrointestinales.
Tabla 1: Dosis de miltefosina
Peso | Dosis y Administración |
30 kg a 44 kg | Una cápsula de 50 mg dos veces al día con alimentos (desayuno y cena) |
45 kg o más | Una cápsula de 50 mg tres veces al día con alimentos (desayuno, almuerzo y cena) |
Embarazo
Милтекс puede causar daño fetal. Mintsk está contraindicado en mujeres embarazadas. Obtenga una prueba de embarazo en orina o suero antes de recetar Милтекс.
Sjögren-Larsson-Syndrome
Милтекс está contraindicado en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Hipersensibilidad
Милтекс está contraindicado en pacientes hipersensibles a la miltefosina o cualquier excipiente de Милтекс.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad embrio-fetal
La miltefosina puede causar daño fetal. Se observó toxicidad embriofetal, incluida la muerte y teratogenicidad, en animales a los que se les administró miltefosina antes del apareamiento, durante el embarazo temprano y durante la organogénesis a dosis inferiores a la dosis humana máxima recomendada (MRHD). No use Милтекс en mujeres embarazadas. Obtenga una prueba de embarazo en orina o suero antes de recetar Милтекс a mujeres con potencial reproductivo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Милтекс y durante 5 meses después de completar la terapia.
Efectos reproductivos
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y atresia folicular reversible y diestro en perros a dosis de aproximadamente 1.0 y 0.2 veces respectivamente, el MRHD basado en comparaciones de área de superficie corporal.
Los efectos sobre la fertilidad femenina humana no se han estudiado formalmente.
Hombres
La miltefosina causó recuentos de espermatozoides viables reducidos y una fertilidad deteriorada en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces mayores que el MRHD. Una dosis más alta en ratas, aproximadamente 1.0 veces el MRHD, causó atrofia testicular y alteración de la fertilidad que no se revirtió por completo 10 semanas después de que terminó la administración del fármaco.
Se ha informado dolor escrotal y disminución o ausencia de eyaculación durante la terapia durante la terapia con Милтекс. Los efectos de Милтекс sobre la fertilidad masculina humana no se han estudiado adecuadamente.
Informe a las mujeres y los hombres sobre los hallazgos de fertilidad animal, y que el potencial de fertilidad deteriorada con la terapia con Милтекс en humanos no se ha evaluado adecuadamente.
Efectos renales
Se observaron elevaciones de creatinina sérica (Cr) en ensayos clínicos que evaluaron Милтекс en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea, mucosa y visceral. Monitoree la función renal semanalmente en pacientes que reciben Милтекс durante la terapia y durante 4 semanas después del final de la terapia.
Efectos hepáticos
Se observaron elevaciones en las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y la bilirrubina en ensayos clínicos que evaluaron Милтекс en el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Monitoree las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y la bilirrubina durante la terapia en pacientes que reciben Милтекс.
Efectos gastrointestinales
El vómito y / o diarrea ocurren comúnmente durante la administración de Милтекс y pueden provocar un agotamiento del volumen. Fomente la ingesta de líquidos para evitar el agotamiento del volumen.
Trombocitopenia
Se ha informado de trombocitopenia durante la terapia en pacientes tratados por leishmaniasis visceral. Monitoree el recuento de plaquetas durante la terapia para la leishmaniasis visceral.
Absorción de anticonceptivos orales
El vómito y / o la diarrea que ocurren durante la terapia con Милтекс pueden afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, comprometer su eficacia. Si se producen vómitos y / o diarrea durante la terapia con Милтекс, aconseje a las mujeres que utilicen métodos anticonceptivos efectivos no hormonales o alternativos adicionales.
Síndrome de Stevens-Johnson
Se ha informado el síndrome de Stevens-Johnson durante la terapia con Милтекс. Suspenda Милтекс si se observa una erupción exfoliativa o ampollosa durante la terapia.
Información de asesoramiento del paciente
Ver la Guía de medicamentos aprobada por la FDA
Instrucciones de dosificación
- Милтекс se administra con alimentos para mejorar los efectos secundarios gastrointestinales.
- Indique al paciente que trague la cápsula entera y que no la mastique ni la separe. Indique al paciente que complete el curso completo de la terapia.
- Informe al paciente que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y la diarrea son efectos secundarios comunes de la terapia con Милтекс e indique al paciente que informe a su proveedor de atención médica si estos efectos secundarios gastrointestinales son graves o persistentes. Indique al paciente que consuma suficientes líquidos para evitar la deshidratación y, en consecuencia, el riesgo de daño renal.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
- Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Милтекс y durante 5 meses después de que termine la terapia.
- Aconseje a las mujeres que usan anticonceptivos orales que usen métodos anticonceptivos efectivos no hormonales o alternativos adicionales durante la terapia con Милтекс si se producen vómitos y / o diarrea.
- Avise a las madres lactantes que no amamanten durante la terapia con Милтекс y durante 5 meses después de que se complete la terapia.
- Informe a las mujeres y los hombres que Милтекс causó infertilidad en ratas macho, deterioro de la fertilidad en ratas hembras y causaron atresia en los folículos ováricos en las perras. Informe a los pacientes que el potencial de fertilidad deteriorada en humanos no se ha evaluado adecuadamente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Mutagenicidad / Carcinogenicidad: Miltefosina dio negativo en la prueba AMES-Salmonella, prueba de ADNamplificación, prueba de aberración cromosómica in vitro, prueba UDS in vivo / in vitro y prueba oral de micronúcleos de ratón in vivo. La prueba de mutación del gen HPRT de células de mamíferos V 79 mostró un aumento en la frecuencia mutante sin dependencia de la dosis. En vista de todos los resultados de la prueba de mutagenicidad, se considera que el hallazgo positivo único en la prueba V 79 HPRT no es de relevancia toxicológica con respecto a un riesgo mutagénico para los humanos.
No se realizaron estudios de carcinogenicidad. En un estudio de toxicidad oral en ratas de 52 semanas, se observó adenoma testicular en células de Leydig en 3 de 30 ratas macho con administración diaria de 21.5 mg / kg / día de miltefosina (1.0 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Se desconoce el potencial carcinogénico de la miltefosina en humanos.
En un estudio de fertilidad del segmento I en ratas macho, se observó atrofia testicular, menor número de espermatozoides viables y deterioro de la fertilidad en ratas después de dosis orales diarias de ≥ 8.25 mg / kg (0.4 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Estos hallazgos fueron reversibles dentro de un período de recuperación de 10 semanas, excepto a la dosis más alta probada, 21.5 mg / kg / día (1.0 veces el MRHD basado en la comparación de BSA), donde los efectos no fueron completamente reversibles.
En un estudio de fertilidad femenina en ratas, se produjo la detención del ciclo del estro en las fases del metestro o diestro con la dosis alta de 21.5 mg / kg (1.0 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). A dosis de 6.81 y 21.5 mg / kg (0.3 y 1.0 veces el MRHD respectivamente según la comparación de BSA) se observó un mayor número de resorciones embrionarias y fetales y fetos muertos. En un estudio de toxicología de 52 semanas en perros, se observó un mayor número de folículos atreticos en los ovarios y paro en bicicleta en el útero, la vagina y la glándula mamaria con morfología consistente con el anestro o el diestro a dosis ≥ 1 mg / kg / día ( 0.2 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Los efectos en los perros fueron completamente reversibles después de un período de recuperación de 6 semanas.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
Resumen de riesgos
Милтекс puede causar daño fetal. Los datos sobre el embarazo humano no están disponibles, sin embargo, toxicidad embriofetal incluyendo muerte y teratogenicidad, se observó en estudios embrio-fetal en ratas y conejos a los que se les administró miltefosina oral durante la organogénesis a dosis que fueron respectivamente 0.06 y 0.2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) basado en el área de superficie corporal (BSA) comparación. Se observaron numerosas malformaciones fetales viscerales y esqueléticas en un estudio de fertilidad en ratas hembras a las que se les administró miltefosina antes del apareamiento hasta el día 7 del embarazo a dosis 0.3 veces el MRHD. No administre Милтекс a mujeres embarazadas.
Consideraciones clínicas
Durante el embarazo, la leishmaniasis visceral puede poner en peligro la vida de la madre y puede dar lugar a resultados fetales adversos, incluido el aborto espontáneo, la enfermedad congénita debido a la transmisión vertical, la pequeña edad para la edad gestacional del recién nacido y la anemia severa. Durante el embarazo, la leishmaniasis cutánea puede manifestarse con lesiones de aparición más grandes y atípicas y puede estar asociada con un mayor riesgo de resultados fetales adversos, incluidos nacimientos prematuros y mortinatos.
Datos animales
La administración de miltefosina en estudios de toxicidad embrio-fetal en ratas durante el desarrollo embrionario temprano (día 6 al día 15 de gestación) causó toxicidad embrio-fetal, incluida la muerte y teratogenicidad a dosis de ≥ 1.2 mg / kg / día (0.06 veces el MRHD basado en la comparación de BSA) . Los efectos teratogénicos incluyeron cerebro subdesarrollado, líquido hemorrágico que llena la lumina del cráneo, paladar hendido y edema generalizado. También se observó toxicidad embriofetal en conejos después de la administración oral de miltefosina durante la organogénesis (día 6 al día 18 de gestación) a dosis ≥ 2.4 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD según la comparación de BSA). Tanto en ratas como en conejos, no había camadas viables a dosis de miltefosina ≥ 6.0 mg / kg / día (0.3 o 0.6 veces el MRHD basado en comparaciones de BSA para ratas y conejos, respectivamente).
En un estudio separado de fertilidad femenina en ratas, dosis de miltefosina ≥ 6.81 mg / kg / día (0.3 veces el MRHD basado en la comparación de BSA) administrado durante cuatro semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 del embarazo produjo numerosos viscerales (estructuras cerebrales deforme, ventrículos dilatados llenos de masas marrones, médula espinal deforme, ojos deforme y malpuestos, hipofisis, y ausente oído interno) y esquelético (paladar hendido, osificación en forma de mancuerna de centros vertebrales torácicos, huesos del cráneo marcadamente agrandados, y suturas marcadamente dilatadas) malformaciones fetales..
Madres lactantes
No se sabe si Милтекс está presente en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Милтекс, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. La lactancia materna debe evitarse durante 5 meses después de la terapia con Милтекс.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos <12 años. Las ratas juveniles fueron más sensibles a los efectos inducidos por la miltefosina, especialmente los efectos retinianos y renales, que las ratas adultas.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Милтекс no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Deterioro renal
Los pacientes con niveles séricos de creatinina o BUN ≥ 1.5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los estudios clínicos. La farmacocinética de miltefosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con niveles séricos de ALT o AST ≥ 3 veces el límite superior de los niveles normales y de bilirrubina ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los estudios clínicos. La farmacocinética de miltefosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Милтекс puede causar daño fetal cuando se usa durante el embarazo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Милтекс y durante 5 meses después de que se complete la terapia.
El vómito y / o diarrea que ocurren durante la terapia con Милтекс puede afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, puede comprometer su eficacia. Informe a las mujeres que usan anticonceptivos orales que usen métodos anticonceptivos no hormonales o alternativos adicionales durante la terapia con Милтекс si se producen vómitos y / o diarrea durante la terapia.
Infertilidad
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y causó atresia folicular reversible y diestro en perros a dosis aproximadamente 1.0 y 0.2 veces respectivamente el MRHD. Los efectos de Милтекс sobre la fertilidad femenina humana no se han estudiado formalmente.
Hombres
La miltefosina causó recuentos de espermatozoides viables reducidos y una fertilidad deteriorada en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces mayores que el MRHD. Una dosis más alta en ratas, aproximadamente 1.0 veces el MRHD, causó atrofia testicular y alteración de la fertilidad que no se revirtió por completo 10 semanas después de que terminó la administración del fármaco. Los efectos de Милтекс sobre la fertilidad masculina humana no se han estudiado adecuadamente.
Informe a las mujeres y los hombres sobre los hallazgos de fertilidad animal, y que el potencial de fertilidad deteriorada con la terapia con Милтекс no se ha evaluado adecuadamente.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en ensayos clínicos
Leishmaniasis visceral
Se realizó un ensayo de fase 3 en pacientes ≥ 12 años de edad en la India. Doscientos noventa (299) pacientes (211 hombres y 88 mujeres) recibieron Милтекс oral a una dosis objetivo de 2.5 mg / kg / día durante 28 días (cápsula de 50 mg una vez al día si el peso era inferior a 25 kg y cápsula de 50 mg dos veces al día si el peso era de 25 kg o más). Los pacientes tenían entre 12 y 64 años de edad. El peso osciló entre 15 y 67 kg (peso medio 38,6 kg) y el IMC osciló entre 8,2 y 24 (media 16,1). Noventa y nueve (99) pacientes recibieron 1 mg / kg / día de anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa cada dos días durante 15 dosis. Un mayor porcentaje estadísticamente significativo de hombres recibió Милтекс en comparación con la anfotericina B .
Menos del 1% de los pacientes que recibieron Милтекс murieron (2/299) y ningún paciente que recibió anfotericina B murió. Se informaron reacciones adversas graves en el 2% de los receptores de Милтекс (6/299) y el 1% de los receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en cada brazo de tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas graves y las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del fármaco que se creía que estaban relacionadas o posiblemente relacionadas con Милтекс incluyeron el síndrome de Stevens-Johnson, melena y trombocitopenia, artritis y erupción cutánea, Diarrea CTCAE1 Grado 4 ( ≥ 10 heces por día) y hiperbilirrubinemia de grado 4 de CTCAE ( ≥ 10x límite superior de ULN normal).
Tabla 2: Tratamiento Reacciones adversas emergentes que ocurren en ≥ 2% de los pacientes con leishmaniasis visceral que reciben Милтекс
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Mint N = 299 | Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vómitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Trastornos generales | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4.0%) |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Criterios comunes de terminología para eventos adversos |
En este estudio, se produjeron elevaciones de creatinina (Cr) ≥ 1.5 veces por encima del valor inicial en aproximadamente el 10% de los receptores de Милтекс y en el 40% de los receptores de anfotericina B al final de la terapia. El diez por ciento de los sujetos en cada brazo tenían elevaciones de Cr ≥ 1.5 veces por encima del valor inicial a los 6 meses de seguimiento. Ningún receptor de Милтекс suspendió la terapia debido a la elevación de Cr.
Se produjeron elevaciones de transaminasas durante la terapia en hasta la mitad de los receptores de Милтекс y hasta un tercio de los receptores de anfotericina B. Las elevaciones fueron leves (<3x ULN) o moderadas (3-5x ULN) en 94% y 6% respectivamente de los pacientes tratados con Милтекс que experimentaron una elevación. Ningún paciente interrumpió la terapia debido a las elevaciones en las transaminasas.
Al final de la terapia, el 62% y el 2.4% de los receptores de Милтекс y el 54% y el 2% de los receptores de anfotericina B tenían un recuento de plaquetas <150,000 y <50,000 respectivamente.
Leishmaniasis cutánea
La eficacia de Милтекс en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea se evaluó en un ensayo controlado con placebo realizado en Colombia y Guatemala y en dos ensayos comparativos realizados en Bolivia y Brasil, respectivamente. En el ensayo controlado con placebo, ochenta y nueve (89) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron una dosis objetivo de Милтекс de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cuarenta y cuatro (44) recibieron placebo. En los ensayos comparativos, ciento veinte (120) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron una dosis objetivo de Милтекс de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cincuenta y ocho (58) pacientes recibieron 20 mg / kg / día de antimonio pentavalente (meglumina) parenteralmente durante 20 días.
Tabla 3: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2% de pacientes tratados con Милтекс ≥ 12 años de edad con leishmaniasis cutánea en el ensayo controlado con placebo
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Mint N = 89 | Placebo N = 44 |
Trastornos del oído y del laberinto | ||
Enfermedad de movimiento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrea | 7 (7,9%) | 2 (4.5%) |
Náuseas | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vómitos | 4 (4,5%) | 0 |
Trastornos generales y administrativos del sitio | ||
Malestar | 3 (3,4%) | 1 (2.3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4.5%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 4 (4,5%) | 0 |
Dolor de cabeza | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolencia | 3 (3,4%) | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 4 (4,5%) | 0 |
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2% de pacientes tratados con Милтекс ≥ 12 años de edad con leishmaniasis cutánea en dos ensayos comparativos
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Mint N = 120 | Meglumina N = 58 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrea | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náuseas | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vómitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||
Linfangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 7 (5,8%) | 0 |
En el ensayo controlado con placebo, 12/89 (13.4%) sujetos con Милтекс tuvieron aumentos de Cr de 1.5-3 veces por encima del valor inicial, en comparación con 2/44 (4.5%) sujetos con placebo al final de la terapia. En el ensayo comparativo, un porcentaje similar de sujetos que recibieron Милтекс o antimonio pentavalente tuvieron elevaciones de Cr por encima del valor inicial a los 3 y 6 meses después de la terapia (aproximadamente 5%). Aproximadamente el 25% de los sujetos de Милтекс y el 11% de los sujetos con antimonio pentavalente tenían elevaciones de Cr 1.5-3 veces por encima del valor inicial al final de la terapia en los dos ensayos controlados activos. La frecuencia de aumento de AST y ALT por encima del límite superior de la normalidad al final de la terapia fue similar en los receptores de Милтекс y placebo (aproximadamente 5%). Otros eventos adversos observados con una incidencia <2% en el grupo Милтекс incluyeron anemia, linfadenopatía, distensión abdominal, estreñimiento, disfagia, flatulencia, fatiga, malestar general, absceso, celulitis, ecthyma, parestesia, dolor testicular, hinchazón testicular, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria, erupción cutánea, pioderma.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de Милтекс en todo el mundo. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos de sangre y linfáticos: trombocitopenia, agranulocitosis
Trastornos gastrointestinales : melena
Trastornos generales : edema generalizado, edema periférico
Trastornos hepatobiliares : ictericia
Trastornos del sistema nervioso : incautación
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : dolor escrotal, disminución del volumen de eyaculación, ausencia de eyaculación.
Trastornos vasculares: epistaxis
Los efectos adversos comunes del vómito, la diarrea y el dolor abdominal son probables en caso de sobredosis. Instale una hidratación adecuada para prevenir el riesgo de insuficiencia renal y reemplace los electrolitos según sea necesario. Debido a que la miltefosina se excreta ligeramente en la orina, la diuresis forzada no aumentará la excreción de miltefosina. El lavado gastrointestinal es de valor desconocido. Se desconoce un antídoto específico para tratar la sobredosis de miltefosina.
Los parámetros farmacocinéticos de miltefosina en pacientes con leishmaniasis visceral y cutánea tratados durante 28 días con Милтекс se enumeran en la Tabla 5. Debido a la larga vida media de la miltefosina (> 6 días), las concentraciones plasmáticas mínimas no parecían alcanzar un estado estable al final del tratamiento (p. Ej., Día 28).
Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para la miltefosina después de la administración de la cápsula oral a pacientes adultos con leishmaniasis visceral y cutánea
Dosis | Cmax (μg / ml) | Tmaxd (hr) | AUC taue (μg • hr / ml) | t½, αf (día) | t½, βg (día) | |
Leishmaniasis visceral (en el día 23) | 50 mg BID (4 semanas)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg BID (1 semana) / 50 mg TID (3 semanas)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8.5 (28.9) | ||
Leishmaniasis cutáneac (en el día 27) | 50 mg TID (4 semanas) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6.8 (5.8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescente (≥ 12 años) / Adultos, la dosis media por kg fue de 3.1 mg / kg / día b Adolescente (≥ 12 años) / Adultos, la dosis media por kg fue de 3.6 mg / kg / día c Adultos, la dosis media por kg fue de 1,8 mg / kg / día d mediana (rango) e AUC0-12h para BID, AUC0-8h para TID f t½, α = vida media de la fase de distribución; t1 / 2, β = vida media de la fase de eliminación terminal g Estimaciones basadas en un modelo de población PK h media (% error estándar) |
Absorción
No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de miltefosina. En pacientes con leishmaniasis visceral, se alcanzaron concentraciones máximas de miltefosina después de la administración oral de cápsulas de Милтекс justo antes de la siguiente dosis en muchos pacientes, lo que indica que la absorción de miltefosina puede continuar durante todo el intervalo de dosificación.
Distribución
La distribución de miltefosina no se ha estudiado en humanos. Unión a proteínas plasmáticas humanas de miltefosina, evaluado por un método de ultracentrifugación, fue 98% sobre el rango de concentración de fármaco de 0.1 a 10 μg / ml. En ratas, radiactividad de [14C] La miltefosina se distribuye ampliamente después de la administración oral única y repetida con la mayor absorción de radiactividad en el riñón, hígado, y bazo. La transferencia placentaria y la excreción en la leche no han sido investigadas.
Metabolismo y excreción
No in vitro se observó metabolismo oxidativo por 15 enzimas humanas diferentes del citocromo P450 (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 y 4A1).
Se podría mostrar una descomposición metabólica lenta en los hepatocitos humanos, lo que resulta en la liberación de colina por escisión similar a la fosfolipasa D de la molécula de miltefosina. El fragmento que contiene alcohol graso de miltefosina puede ingresar al metabolismo de los ácidos grasos después de ser oxidado a ácido palmítico. Esta oxidación está bloqueada en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson, que es causada por un defecto genético en la actividad de la aldehído deshidrogenasa grasa. Милтекс está contraindicado en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Hubo poca o ninguna evidencia de inhibición dependiente del tiempo o del metabolismo de las enzimas del citocromo P450 examinadas a una velocidad de hasta aproximadamente 40 μg / ml.
La administración oral de miltefosina no indujo notablemente el contenido de CYP3A hepático transmitido por la actividad de desmetilación de la eritromicina en ratas.
En pacientes con leishmaniasis visceral, <0.2% de la dosis administrada se excretó en la orina.