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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Las cápsulas de Miltex (miltefosina) están indicadas en adultos y adolescentes ≥ 12 años con un peso de & ge; 30 kg para el tratamiento de:
- Leishmaniasis visceral causada por Leishmania donovani.
- Leishmaniasis cutánea causada por Leishmania brasiensis, Leishmania guyanensis y Leishmania panamensis.
- Maniasis de la brisa de la mucosa causada por Leishmania brasiensis.
Restricciones de aplicación
- Leishmania Las especies examinadas en estudios clínicos que evaluaron Miltex se basaron en datos epidemiológicos.
- puede haber diferencias geográficas en la respuesta clínica de ellos Leishmania - Poner especies en Miltex.
- La efectividad de Miltex en el tratamiento de otros Leishmania - La especie no fue evaluada.
La duración del tratamiento es de 28 días consecutivos. administrar con alimentos para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales.
Tabla 1: dosis de miltefosina
Peso | Dosis y administración |
30 kg a 44 kg | una cápsula de 50 mg dos veces al día con alimentos (desayuno y cena) |
45 kg o más | una cápsula de 50 mg tres veces al día con alimentos (desayuno, almuerzo y cena) |
Embarazo
Miltex puede causar daño fetal. Miltex está contraindicado en mujeres embarazadas. Obtenga una prueba de embarazo en orina o suero antes de recetar Miltex.
Síndrome de Sjögren-Larsson
Miltex está contraindicado en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Hipersensibilidad
Miltex está contraindicado en personas hipersensibles a la miltefosina u otros auxiliares de Miltex.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad embriofetal
La miltefosina puede causar daño fetal. Se ha observado toxicidad embriofetal, incluida la muerte y la teratogenicidad, en animales que recibieron miltefosina antes del apareamiento, durante el embarazo temprano y durante la organogénesis en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada (MRHD). No use Miltex en mujeres embarazadas. Antes de recetar Miltex a mujeres con potencial reproductivo, obtenga una prueba de embarazo en orina o suero. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Miltex y durante 5 meses después del final de la terapia.
Efectos reproductivos
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y atresia folicular reversible y distrus en perros a dosis de aproximadamente 1.0 o. 0.2 veces el MRHD basado en comparaciones de la superficie corporal.
Los efectos sobre la fertilidad femenina humana no se han estudiado formalmente.
Masculino
La miltefosina causó un recuento reducido de espermatozoides viables y una fertilidad deteriorada en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces mayores que el MRHD. Una dosis más alta en ratas, aproximadamente 1.0 veces el MRHD, causó atrofia testicular y alteración de la fertilidad, que no se revirtió por completo 10 semanas después del final de la administración del fármaco.
Se informó dolor escrotal y disminución o falta de eyaculación durante la terapia durante la terapia con Miltex. Los efectos de Miltex sobre la fertilidad masculina en humanos no se han investigado adecuadamente.
Informe a mujeres y hombres sobre los hallazgos de fertilidad animal y que el potencial de deterioro de la fertilidad no ha sido evaluado adecuadamente por la terapia con Miltex en humanos.
Efectos renales
Se han observado aumentos en la creatinina sérica (Cr) en estudios clínicos que evalúan Miltex en el tratamiento de la piel, la membrana mucosa y la leishmaniasis visceral. Monitoree la función renal semanalmente en pacientes que reciben Miltex durante la terapia y 4 semanas después del final de la terapia.
Efectos hepáticos
Se han observado elevaciones en las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y la bilirrubina en estudios clínicos que evalúan Miltex en el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Monitoree las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y la bilirrubina durante la terapia en pacientes que reciben Miltex.
Efectos gastrointestinales
Los vómitos y / o diarrea a menudo ocurren durante la administración de Miltex y pueden provocar un agotamiento del volumen. Promover la ingesta de líquidos para evitar el agotamiento del volumen.
Trombocitopenia
Se ha informado de trombocitopenia durante la terapia en pacientes tratados por leishmaniasis visceral. Monitoree los recuentos de plaquetas durante la terapia para la leishmaniasis visceral.
Absorción de anticonceptivos orales
El vómito y / o diarrea durante la terapia con Miltex puede afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, afectar su efectividad. Si se producen vómitos y / o diarrea durante la terapia con Miltex, aconseje a las mujeres que utilicen métodos anticonceptivos adicionales no hormonales o alternativos.
Síndrome de Stevens-Johnson
El síndrome de Stevens-Johnson se ha informado durante la terapia con Miltex. Detenga Miltex si se encuentra una erupción exfoliativa o ampollosa durante la terapia.
Información de asesoramiento al paciente
Por favor refiérase la guía de medicamentos aprobada por la FDA
Instrucciones de dosificación
- Miltex se administra con alimentos para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales.
- indique al paciente que trague la cápsula por completo y que no la mastique ni se separe. Indique al paciente que complete todo el curso de la terapia.
- Informe a los pacientes que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y la diarrea son efectos secundarios comunes de la terapia con Miltex y dígales a sus pacientes que le digan a su médico si estos efectos secundarios gastrointestinales son graves o persistentes. Indique al paciente que beba suficiente líquido para evitar la deshidratación y, en consecuencia, el riesgo de daño renal.
Mujeres y hombres con potencial reproductivo
- Adivina a las mujeres con potencial reproductivo que usan anticonceptivos efectivos durante la terapia con Miltex y durante 5 meses después del final de la terapia.
- Se recomienda a las mujeres que usan anticonceptivos orales que usen métodos anticonceptivos adicionales no hormonales o alternativos durante la terapia con Miltex si se producen vómitos y / o diarrea.
- las madres que amamantan aconsejaron no amamantar durante la terapia con Miltex y 5 meses después del final de la terapia.
- Informe a mujeres y hombres que Miltex causó infertilidad en ratas macho, alteró la fertilidad en ratas hembra y causó atresia en los folículos ováricos en perras. Señale a los pacientes que el potencial de fertilidad deteriorada en humanos no se ha evaluado adecuadamente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Mutagenicidad / carcinogenicidad: la miltefosina se dio negativo en la prueba de salmonella AMES, en la prueba de namplificación, en la prueba de aberración cromosómica in vitro, en la prueba UDS in vivo / in vitro y en la prueba de micronúcleos orales del ratón in vivo. La prueba de mutación del gen hprt para células de mamíferos V 79 mostró un aumento en la frecuencia mutada sin dependencia de la dosis. En vista de todos los resultados de la prueba de mutagenicidad, el único hallazgo positivo en la prueba V 79 HPRT se considera no toxicológicamente relevante con respecto a un riesgo mutagénico para los humanos.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad. En un estudio de toxicidad oral en ratas de 52 semanas, se observó un adenoma de células de ictericia testicular en 3 de 30 ratas macho con una administración diaria de 21,5 mg / kg / día de miltefosina (MRHD de 1,0 veces según la comparación de BSA). Se desconoce el potencial carcinogénico de la miltefosina en humanos.
En un estudio de fertilidad del segmento I en ratas macho, se observó atrofia testicular, un número reducido de esperma viable y fertilidad deteriorada en ratas después de dosis orales diarias de ≥ 8.25 mg / kg (0.4 veces MRHD según la comparación de BSA). Estos resultados fueron reversibles dentro de un período de recuperación de 10 semanas, con la excepción de la dosis más alta probada de 21.5 mg / kg / día (1.0 veces MRHD según la comparación de BSA), en la cual los efectos no fueron completamente reversibles.
En un estudio de fertilidad femenina en ratas, se produjo un paro del ciclo del estro en las fases de metestro o dasstrus con la dosis alta de 21.5 mg / kg (1.0 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Se observó un mayor número de resorciones embrionarias y fetales y fetos muertos a dosis de 6.81 y 21.5 mg / kg (0.3 y 1.0 veces el MRHD (según la comparación de BSA). En un estudio toxicológico de 52 semanas en perros, un mayor número de folículos atréticos en los ovarios y un nivel de silencia cicular en el útero, vagina y glándula mamaria observadas con morfología, que corresponde a latas de anestro o diestro y # 38; ge; 1 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Los efectos en los perros fueron completamente reversibles después de un período de recuperación de 6 semanas.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría D
Resumen de riesgos
Miltex puede causar daño fetal. Los datos sobre el embarazo humano no están disponibles, sin embargo, toxicidad embriofetal, incluida la muerte y la teratogenicidad, se observó en estudios embrio-fetal en ratas y conejos, que recibieron miltefosina oral en dosis durante la organogénesis, cada uno fue 0.06 y 0.2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) basado en la comparación de la superficie del cuerpo (BSA) . Se observaron numerosas malformaciones viscerales y esqueléticas del feto en un estudio de fertilidad en ratas hembras a las que se administró miltefosina antes del apareamiento durante el día 7 del embarazo en dosis 0.3 veces el MRHD. No le des Miltex a mujeres embarazadas.
Consideraciones clínicas
Durante el embarazo, la leishmaniasis visceral puede poner en peligro la vida de la madre y provocar resultados fetales adversos, incluido el aborto espontáneo, enfermedades congénitas debido a la transmisión vertical, pequeñas para los recién nacidos embarazadas y anemia severa. Durante el embarazo, la leishmaniasis cutánea puede manifestarse con lesiones más grandes y atípicas y estar asociada con un mayor riesgo de resultados fetales no deseados, incluido el parto prematuro y el parto.
Datos animales
La administración de miltefosina en estudios de toxicidad embrio-fetal en ratas durante el desarrollo embrionario temprano (día 6 al día 15 del embarazo) causó toxicidad embrio-fetal, incluida la muerte y teratogenicidad en dosis de ≥ 1.2 mg / kg / día (0.06 veces el MRHD basado en la comparación de BSA ). Los efectos teratogénicos incluyeron cerebelo no desarrollado, líquido hemorrágico que llena la lumina del cráneo, el paladar hendido y el edema generalizado. También se observó toxicidad embriofetal en conejos después de la administración oral de miltefosina durante la organogénesis (día 6 al día 18 del embarazo) en dosis ≥ 2.4 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD según la comparación de BSA). Tanto en ratas como en conejos, no había camadas viables en dosis de miltefosina ≥ 6.0 mg / kg / día (0.3 o 0.6 veces MRHD según las comparaciones de BSA para ratas o. Conejo).
En un estudio separado de fertilidad femenina en ratas, dosis de miltefosina ≥ 6.81 mg / kg / día (0.3 veces el MRHD basado en la comparación de BSA) administrado durante cuatro semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 del embarazo produce numerosas viscerales (estructuras cerebrales deforme, ventrículos extendidos llenos de masas marrones, médula espinal deforme, diship y ojos malpuestos, Hipofisis, y ausente oído interno) y esqueleto (Palet, Osificación en forma de mancuerna de los centros vertebrales torácicos, huesos del cráneo significativamente agrandados y costuras significativamente expandidas) malformaciones fetales..
Lactancia materna
No se sabe si Miltex está presente en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche materna y pueden ocurrir efectos secundarios graves en los lactantes de Miltex, se debe decidir si dejar de amamantar o dejar de tener en cuenta la importancia del medicamento para la madre. La lactancia materna debe evitarse 5 meses después de la terapia con Miltex.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos <12 años. Las ratas juveniles fueron más sensibles a los efectos inducidos por la miltefosina, especialmente los efectos retinianos y renales, que las ratas adultas.
Aplicación geriátrica
Los ensayos clínicos con Miltex no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Insuficiencia renal
Pacientes con niveles séricos de creatinina o BUN & ge; 1,5 veces el límite superior de los normales fueron excluidos de los estudios clínicos. La farmacocinética de miltefosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Pacientes con niveles séricos de ALT o AST & ge; 3 veces el límite superior de los niveles normales y de bilirrubina ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad se excluyeron de los estudios clínicos. La farmacocinética de miltefosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Anticoncepción
Miltex puede causar daño fetal si se usa durante el embarazo. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Miltex y 5 meses después del final de la terapia.
El vómito y / o diarrea durante la terapia con Miltex puede afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, afectar su efectividad. Las mujeres que usan anticonceptivos orales aconsejan usar métodos anticonceptivos adicionales no hormonales o alternativos durante la terapia con Miltex si se producen vómitos y / o diarrea durante la terapia.
Infertilidad
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y causó atresia folicular reversible y distrus en perros a dosis de aproximadamente 1.0 o. Los efectos de Miltex sobre la fertilidad femenina humana no se han investigado formalmente.
Masculino
La miltefosina causó un recuento reducido de espermatozoides viables y una fertilidad deteriorada en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces mayores que el MRHD. Una dosis más alta en ratas, aproximadamente 1.0 veces el MRHD, causó atrofia testicular y alteración de la fertilidad, que no se revirtió por completo 10 semanas después del final de la administración del fármaco. Los efectos de Miltex sobre la fertilidad masculina en humanos no se han investigado adecuadamente.
Informe a mujeres y hombres sobre los hallazgos sobre la fertilidad animal y que el potencial de deterioro de la fertilidad no se ha evaluado adecuadamente con la terapia con Miltex.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
experiencia en estudios clínicos
Leishmaniasis visceral
Un estudio de fase 3 en pacientes de ≥ 12 años o más en la India. Doscientos noventa (299) pacientes (211 hombres y 88 mujeres) recibió miltex oral en una zieldosis de 2.5 mg / kg / día durante 28 días (Cápsula de 50 mg una vez al día con un peso inferior a 25 kg y una cápsula de 50 mg dos veces al día con un peso de 25 kg o más). Los pacientes oscilaron entre 12 y 64 años. El peso fue de entre 15 y 67 kg (peso promedio 38,6 kg) y IMC entre 8,2 y 24 (media 16,1). Noventa y nueve (99) pacientes recibieron 1 mg / kg / día de anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa cada dos días durante 15 dosis. Miltex recibió un porcentaje estadísticamente significativamente mayor de hombres en comparación con la anfotericina B .
Menos del 1% de los pacientes que recibieron Miltex murieron (2/299) y ningún paciente que recibió anfotericina B murió. Se han informado efectos secundarios graves en el 2% de los receptores de Miltex (6/299) y el 1% de los receptores de anfotericina B (1/99)). Alrededor del 3% de los pacientes han interrumpido el tratamiento en cada tratamiento de bajo tratamiento debido a un efecto secundario. Efectos secundarios graves y efectos secundarios, lo que condujo a una interrupción de la droga, de los cuales fue aceptado, que está relacionado o posiblemente relacionado con Miltex, incluyó el síndrome de Stevens-Johnson, melena y trombocitopenia, artritis y erupción cutánea, diarrea ctcae1 grado 4 (≥ 10 sillas por día) y hiperbilirrubinemia de grado 4 de CTCAE ( ≥ 10x límite superior de ULN normal).
Tabla 2: Tratamiento de los efectos secundarios en ≥ 2% de los pacientes con leishmaniasis visceral que reciben Miltex
sistema de clasificación de órganos Término preferido | Miltex N = 299 | Anfotericina B desoxicolato N = 99 |
Trastornos del tracto gastrointestinal | ||
Diarrea | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vómito | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Enfermedades generales | ||
Debilidad | 19 (6,3%) | 4 (4.0%) |
Metabolismo y trastornos nutricionales | ||
Apetito reducido | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Criterios terminológicos comunes para eventos adversos |
En este estudio, se produjeron aumentos de creatinina (Cr) ≥ 1.5 veces por encima del valor inicial en aproximadamente el 10% de los receptores de Miltex y en el 40% de los receptores de anfotericina B al final de la terapia. El diez por ciento de los sujetos en cada brazo tenía aumentos de Cr & ge; Seguimiento 1.5 veces el valor de referencia a los 6 meses. Ningún receptor de Miltex ha interrumpido la terapia debido a calambres.
Los aumentos en las transaminasas durante la terapia ocurrieron en hasta la mitad de los receptores de Miltex y hasta un tercio de los receptores de anfotericina B. Las encuestas fueron leves (<3x ULN) o moderadas (3-5x ULN) al 94% o. 6% de los pacientes tratados con Miltex que experimentaron un aumento. Ningún paciente ha interrumpido la terapia debido al aumento de las transaminasas.
Al final de la terapia, el 62% y el 2.4% de los receptores de Miltex y el 54% y el 2% de los receptores de anfotericina B tenían recuentos de plaquetas <150,000 <50,000 y.
Leishmaniasis cutánea
La efectividad de Miltex en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea se demostró en un estudio controlado con placebo en Colombia y Guatemala, así como en dos estudios comparativos en Bolivia y.. En el estudio controlado con placebo, ochenta y nueve (89) pacientes de 12 años recibieron una dosis objetivo de Miltex de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cuarenta y cuatro (44) recibieron placebo. En los estudios comparativos, ciento veinte (120) pacientes de 12 años recibieron una dosis objetivo de Miltex de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cincuenta y ocho (58) pacientes recibieron 20 mg / kg / día de antimonio pentavalente (meglumina) parenteralmente durante 20 días .
Tabla 3: Efectos secundarios que ocurren en ≥ 2% de los pacientes tratados con Miltex ≥ 12 años con leishmaniasis de Kután en el estudio controlado con placebo
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Miltex N = 89 | Placebo N = 44 | |
Trastornos del oído y del laberinto | |||
Enfermedad de viaje | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) | |
Trastornos gastrointestinales | |||
Dolor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) | |
Diarrea | 7 (7,9%) | 2 (4.5%) | |
Náuseas | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) | |
Vómito | 4 (4,5%) | 0 | |
Interrupciones generales y administrativas | |||
Estar mal | 3 (3,4%) | 1 (2.3%) | |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4.5%) | |
Trastornos del sistema nervioso | |||
Mareo | 4 (4,5%) | 0 | |
Dolor de cabeza | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) | |
Somnolencia | 3 (3,4%) | 0 | |
La piel y el tejido subcutáneo | |||
Prurito | 4 (4,5%) | 0 |
Tabla 4: Efectos secundarios en ≥ 2% de los pacientes tratados con Miltex ≥ 12 años con leishmaniasis de Kután en dos estudios comparativos
58)
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | Miltex N = 120 | Meglumina N = 120 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrea | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náuseas | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vómito | 33 (27,5%) | 0 |
Infecciones y enfermedades parasitarias | ||
Linfangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Metabolismo y trastornos nutricionales | ||
Apetito reducido | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 7 (5,8%) | 0 |
En el estudio controlado con placebo, 12/89 (13.4%) sujetos con Miltex tuvieron un aumento de Cr de 1.5-3 veces sobre el valor inicial, en comparación con 2/44 (4.5%) sujetos con placebo al final de la terapia. En el estudio comparativo, un porcentaje similar de los sujetos que recibieron Miltex o antimonio pentavalente tuvieron aumentos de Cr por encima del valor inicial después de 3 y 6 meses después de la terapia (aprox.%). Aproximadamente el 25% de los sujetos de Miltex y el 11% de los sujetos con antimonio pentavalente tuvieron aumentos de Cr 1.5-3 veces por encima del valor inicial al final de la terapia en los dos ensayos controlados activamente. La frecuencia de aumento de AST y ALT por encima del límite del valor normal al final de la terapia fue similar en los receptores de Miltex y placebo (aproximadamente 5%). Otros eventos adversos observados en el grupo Miltex incluyeron anemia, linfadenopatía, estiramiento abdominal, estreñimiento, disfagia, flatulencia, fatiga, malestar general, absceso, celulitis, ecthym, parestesia, dolor testicular, hinchazón testicular, síndrome de Stevens-Johntikson.
Experiencia post marketing
Los siguientes efectos secundarios se han identificado en todo el mundo mientras se usa Miltex. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Sangre y enfermedades linfáticas: Trombocitopenia, agranulocitosis
Trastornos gastrointestinales : melena
Trastornos generales: edema generalizado, edema periférico
Trastornos hepatobiliares : Ictericia
Trastornos del sistema nervioso : Ataque
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: dolor escrotal, volumen eyaculado reducido, falta de eyaculación.
Trastornos vasculares : epistaxis
Los efectos secundarios más comunes de vómitos, diarrea y dolor abdominal son probables en caso de sobredosis. Realice una hidratación suficiente para evitar el riesgo de disfunción renal y reemplace los electrolitos si es necesario. Dado que la miltefosina se excreta ligeramente en la orina, la diuresis forzada no aumenta la excreción de miltefosina. El lavado gastrointestinal es de valor desconocido. Se desconoce un antídoto específico para el tratamiento de una sobredosis de miltefosina.
Los parámetros farmacocinéticos de miltefosina en pacientes con leishmaniasis visceral y cutánea que han sido tratados con Miltex durante 28 días se enumeran en la Tabla 5. Debido a la larga vida media de la miltefosina (> 6 días), las concentraciones de rieles en el trogplasma al final del tratamiento, no se puede lograr un estado estable (p. Ej. Día 28).
Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para la miltefosina Después de la administración de la cápsula oral en adultos Pacientes con leishmaniasis visceral y cutánea
Dosis | Cmax (μg / ml) | Tmaxd (hr) | Rocío de AUCe (μgμhr / ml) | t½, αf (Día) | T½, ΒG (Día) | |
leishmaniasis visceral (en el día 23) | 50 mg dos veces al día (4 semanas)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg BID (1 semana) / 50 mg TID (3 semanas)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8.5 (28.9) | ||
Cutans Leishmaniasisc (en el día 27) | 50 mg TID (4 semanas) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6.8 (5.8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescentes (≥ 12 años) / adultos, la dosis media por kg fue de 3.1 mg / kg / día b Adolescente (≥ 12 años) / adultos, dosis promedio por kg de fraude 3.6 mg / kg / día c Adulto, la dosis media por kg fue de 1,8 mg / kg / día d mediana (rango) e AUC0-12h para BID, AUC0-8h para TID f t½, α = vida media de la fase de distribución; t1 / 2, β = vida media de la fase de eliminación terminal g Estimaciones basadas en un modelo de población PK h Media (% de error estándar) |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de miltefosina no se determinó. En pacientes con leishmaniasis visceral, se alcanzaron concentraciones máximas de miltefosina en muchos pacientes inmediatamente antes de la siguiente dosis después de la administración oral de cápsulas de Miltex, lo que indica que la absorción de miltefosina puede tener lugar durante todo el intervalo de dosis.
Distribución
La distribución de miltefosina no se ha estudiado en humanos. Unión a proteínas plasmáticas humanas de miltefosina, evaluado de acuerdo con un método de ultracentrifugación, Fraude 98% por encima del rango de concentración de fármaco de 0.1 a 10 y # 38; debe;g / ml. La radiactividad de las ratas es [14C] miltefosina después de la administración oral única y repetida con la mayor absorción de radiactividad en el riñón, Hígado y bazo ampliamente utilizados. La transferencia placentaria y la excreción en la leche no se han estudiado.
Metabolismo y excreción
No in vitro Se observó el metabolismo oxidativo de 15 enzimas p450 citocromo humanas diferentes (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 y 4A.
Se podría mostrar una descomposición metabólica lenta en los hepatocitos humanos, lo que condujo a la liberación de colina por escisión similar a la fosfolipasa-D de la molécula de miltefosina. El fragmento de alcohol graso de la miltefosina puede entrar en el metabolismo de los ácidos grasos después de que se haya oxidado a ácido palmítico. Esta oxidación está bloqueada en pacientes con síndrome de SJ-Larsson, que es causada por un defecto genético en la actividad de la deshidrogenasa grasa. Miltex está contraindicado en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Hubo poca o ninguna evidencia de un tiempo o inhibición dependiente del metabolismo de las enzimas del citocromo P450 examinadas a una temperatura de hasta aproximadamente 40 μg / ml.
La administración oral de miltefosina no indujo significativamente el contenido hepático de CYP3A probado por la actividad de etilación de la eritromicina en ratas.
En pacientes con leishmaniasis visceral, <0.2% de la dosis administrada se excretó en la orina.