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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Las cápsulas orales IMPAVIDO® (miltefosina) son opacas, rojas cápsulas de gelatina dura con "PLB" impreso en el cuerpo de la cápsula y "MILT 50" impreso en la tapa con tinta blanca. Cada cápsula contiene 50 mg de miltefosina.
Almacenamiento y manejo
Cada cápsula IMPAVIDO contiene 50 mg de miltefosina en an cápsula de gelatina opaca, roja y dura. Las cápsulas IMPAVIDO se suministran en un pliegue pelar / empujar blister. Cada tarjeta de la ampolla contiene 14 cápsulas. Cada el cartón contiene dos tarjetas blíster (NDC 61744-050-01).
Almacenar a 20-25 ° C (68–77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59 - 86 ° F).. Proteger de humedad.
Dispense solo en el cartón original.
Distribuido por: Paladin Therapeutics Inc.Corporación Trust Center, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Revisado: marzo de 2014
Las cápsulas de IMPAVIDO (miltefosina) están indicadas en adultos y adolescentes ≥ 12 años de edad que pesen ≥ 30 kg para el tratamiento de:
- Leishmaniasis visceral causada por Leishmania donovani .
- Leishmaniasis cutánea causada por Leishmania brasiliensis, Leishmania guyanensis, y Leishmania panamensis.
- Leishmaniasis mucosa causada por Leishmania brasiliensis.
Limitaciones de uso
- Leishmania especies estudiadas en ensayos clínicos La evaluación de IMPAVIDO se basó en datos epidemiológicos.
- Puede haber variación geográfica en la respuesta clínica de lo mismo Leishmania especie a IMPAVIDO .
- La eficacia de IMPAVIDO en el tratamiento de otros Leishmania La especie no ha sido evaluada.
La duración del tratamiento es de 28 días consecutivos. Administrar con alimentos para mejorar las reacciones adversas gastrointestinales.
Tabla 1: Dosis de miltefosina
Peso | Dosis y Administración |
30 kg a 44 kg | Una cápsula de 50 mg dos veces al día con alimentos (desayuno y cena) |
45 kg o más | Una cápsula de 50 mg tres veces al día con alimentos (desayuno, almuerzo y cena) |
Embarazo
IMPAVIDO puede causar daño fetal. IMPAVIDO es contraindicado en mujeres embarazadas. Obtenga una prueba de embarazo en orina o suero antes a prescribir IMPAVIDO .
Sjögren-Larsson-Syndrome
IMPAVIDO está contraindicado en pacientes que lo han hecho Sjögren-Larsson-Syndrome.
Hipersensibilidad
IMPAVIDO está contraindicado en pacientes que lo están hipersensible a la miltefosina o cualquier excipiente IMPAVIDO.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad embrio-fetal
La miltefosina puede causar daño fetal. Toxicidad embriofetal incluyendo muerte y teratogenicidad, se observó en animales administrados miltefosina antes del apareamiento, durante el embarazo temprano y durante la organogénesis a dosis inferiores a la dosis humana máxima recomendada (MRHD). No usar IMPAVIDO en mujeres embarazadas. Obtenga una prueba de embarazo en orina o suero antes de recetar IMPAVIDO a mujeres con potencial reproductivo. Asesorar a las mujeres sobre el potencial reproductivo usar métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con IMPAVIDO y durante 5 meses después de la finalización de terapia.
Efectos reproductivos
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y atresia folicular reversible y diestro en perros a dosis de aproximadamente 1.0 y 0.2 veces respectivamente el MRHD basado en comparaciones de área de superficie corporal.
Los efectos sobre la fertilidad femenina humana no han sido formalmente estudiado.
Hombres
La miltefosina causó recuentos de espermatozoides viables reducidos y deterioro de la fertilidad en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces el MRHD. Una dosis más alta en ratas, aproximadamente 1.0 veces el MRHD causó atrofia testicular y deterioro de la fertilidad que no revirtió completamente 10 semanas después de que terminó la administración de drogas.
Dolor escrotal y disminución o ausencia de eyaculación durante Se ha informado terapia durante la terapia con IMPAVIDO. Los efectos de IMPAVIDO sobre la fertilidad masculina humana no han sido adecuados estudiado.
Asesorar a mujeres y hombres sobre los hallazgos de fertilidad animal y que el potencial de fertilidad deteriorada con la terapia IMPAVIDO en humanos no ha sido evaluado adecuadamente.
Efectos renales
Se observaron elevaciones de creatinina sérica (Cr) en ensayos clínicos que evalúan IMPAVIDO en el tratamiento de cutáneo, mucosa y leishmaniasis visceral. Monitoree la función renal semanalmente en pacientes que reciben IMPAVIDO durante la terapia y durante 4 semanas después del final de la terapia.
Efectos hepáticos
Elevaciones en las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y se observó bilirrubina en ensayos clínicos que evaluaron IMPAVIDO en el tratamiento de leishmaniasis visceral. Monitoree las transaminasas hepáticas (ALT, AST) y la bilirrubina durante la terapia en pacientes que reciben IMPAVIDO
Efectos gastrointestinales
El vómito y / o diarrea ocurren comúnmente durante IMPAVIDO administración y puede resultar en agotamiento de volumen. Fomentar la ingesta de líquidos evitar el agotamiento del volumen.
Trombocitopenia
Se ha informado de trombocitopenia durante la terapia pacientes tratados por leishmaniasis visceral. Monitoree el recuento de plaquetas durante terapia para la leishmaniasis visceral.
Absorción de anticonceptivos orales
Vómitos y / o diarrea que ocurren durante IMPAVIDO La terapia puede afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, comprometer su eficacia. Si se producen vómitos y / o diarrea durante IMPAVIDO terapia, aconseje a las mujeres que usen métodos adicionales no hormonales o alternativos de anticoncepción efectiva.
Síndrome de Stevens-Johnson
El síndrome de Stevens-Johnson ha sido reportado durante Terapia IMPAVIDO. Suspenda IMPAVIDO si es una erupción exfoliativa o ampollosa anotado durante la terapia.
Información de asesoramiento del paciente
Ver la Guía de medicamentos aprobada por la FDA
Instrucciones de dosificación
- IMPAVIDO se administra con alimentos para mejorar efectos secundarios gastrointestinales.
- Indique al paciente que trague la cápsula entera y no masticarlo o separarlo. Indique al paciente que complete el curso completo de terapia.
- Informe al paciente que dolor abdominal, náuseas, vómitos y la diarrea son efectos secundarios comunes de la terapia con IMPAVIDO e instruyen a la paciente para informar a su proveedor de atención médica si estos efectos secundarios gastrointestinales son severos o persistentes. Indique al paciente que consuma suficientes líquidos evitar la deshidratación y, en consecuencia, el riesgo de daño renal.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
- Aconsejar a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen de manera efectiva anticoncepción durante la terapia con IMPAVIDO y durante 5 meses después de que finalice la terapia.
- Asesorar a las mujeres que usan anticonceptivos orales para usar métodos anticonceptivos efectivos no hormonales o alternativos adicionales durante la terapia con IMPAVIDO si se producen vómitos y / o diarrea.
- Avise a las madres lactantes que no amamanten durante IMPAVIDO terapia y durante 5 meses después de que se complete la terapia.
- Avise a mujeres y hombres que IMPAVIDO causó infertilidad ratas macho, insuficiencia de fertilidad en ratas hembras y causaron atresia en ovario folículos en perras. Avise a los pacientes que el potencial de deterioro La fertilidad en humanos no se ha evaluado adecuadamente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Mutagenicidad / Carcinogenicidad: Miltefosina dio negativo en la prueba AMES-Salmonella, prueba de ADNamplificación, prueba de aberración cromosómica prueba in vitro, UDS in vivo / in vitro y prueba oral de micronúcleos de ratón in vivo. La prueba de mutación del gen HPRT de células de mamíferos V 79 mostró un aumento de mutantes frecuencia sin dependencia de la dosis. En vista de todos los resultados de las pruebas de mutagenicidad, el el hallazgo positivo único en la prueba V 79 HPRT se considera no de relevancia toxicológica con respecto a un riesgo mutagénico para los humanos.
No se realizaron estudios de carcinogenicidad. En 52 semanas estudio de toxicidad oral en ratas, se observó adenoma testicular en células de Leydig en 3 de 30 ratas macho con administración diaria de 21,5 mg / kg / día de miltefosina (1,0 veces el MRHD basado en la comparación BSA). El potencial carcinogénico de la miltefosina en los humanos son desconocidos.
En un estudio de fertilidad del segmento I en ratas macho, testicular se observó atrofia, menor número de espermatozoides viables y deterioro de la fertilidad en ratas después de dosis orales diarias de ≥ 8.25 mg / kg (0.4 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Estos hallazgos fueron reversibles dentro de un período de recuperación de 10 semanas, excepto a la dosis más alta probada, 21.5 mg / kg / día (1.0 veces el MRHD basado en la comparación de BSA), donde los efectos no eran completamente reversibles.
En un estudio de fertilidad femenina en ratas, paro del ciclo del celo en las fases de metestro o diestro se produjo con la dosis alta de 21,5 mg / kg (1.0 veces el MRHD basado en la comparación BSA). A dosis de 6.81 y 21.5 mg / kg (0.3 y 1.0 veces el MRHD respectivamente basado en la comparación BSA) aumentó Se observaron números de resorciones embrionarias y fetales y fetos muertos. En un Estudio de toxicología de 52 semanas en perros, aumento del número de folículos atréticos en los ovarios y el paro en bicicleta en el útero, la vagina y la glándula mamaria con Se observó morfología consistente con anestro o diestro a dosis ≥ 1 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD basado en la comparación de BSA). Los efectos en perros fueron completamente reversibles después de un período de recuperación de 6 semanas.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
Resumen de riesgos
IMPAVIDO puede causar daño fetal. Los datos sobre el embarazo humano son no disponible, sin embargo, toxicidad embriofetal incluyendo muerte y teratogenicidad, se observó en estudios embrio-fetales en ratas y conejos administró miltefosina oral durante la organogénesis a dosis que fueron respectivamente 0.06 y 0.2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD), basado en la comparación del área de superficie corporal (BSA). Numerosos viscerales y esqueléticos se observaron malformaciones fetales en un estudio de fertilidad en ratas hembras administró miltefosina antes del apareamiento hasta el día 7 del embarazo a dosis 0.3 veces el MRHD. No administre IMPAVIDO a mujeres embarazadas.
Consideraciones clínicas
Durante el embarazo, la leishmaniasis visceral puede ser potencialmente mortal para la madre y puede dar lugar a resultados fetales adversos incluyendo aborto espontáneo, enfermedad congénita debido a transmisión vertical, pequeño para recién nacidos en edad gestacional y anemia severa. Durante el embarazo, cutáneo la leishmaniasis puede manifestarse con lesiones de aparición más grandes y atípicas y puede estar asociado con un mayor riesgo de resultados fetales adversos, incluido el prematuro nacimientos y mortinatos.
Datos animales
Administración de miltefosina en toxicidad embrio-fetal de rata estudios durante el desarrollo embrionario temprano (día 6 al día 15 de gestación) causó toxicidad embrio-fetal, incluida la muerte y teratogenicidad a dosis de ≥ 1.2 mg / kg / día (0.06 veces el MRHD basado en la comparación BSA). Teratogénico Los efectos incluyeron cerebro no desarrollado, líquido hemorrágico que llena la lumina de el cráneo, el paladar hendido y el edema generalizado. La toxicidad embriofetal también fue observado en conejos después de la administración oral de miltefosina durante organogénesis (día 6 al día 18 de gestación) a dosis ≥ 2.4 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD basado en la comparación BSA). Tanto en ratas como en conejos, allí no había camadas viables a dosis de miltefosina ≥ 6.0 mg / kg / día (0.3 o 0.6 multiplicado por el MRHD basado en comparaciones de BSA para ratas y conejos respectivamente).
En un estudio separado de fertilidad femenina en ratas, miltefosina dosis ≥ 6.81 mg / kg / día (0.3 veces el MRHD basado en la comparación de BSA) administrado durante cuatro semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 del embarazo producido numerosos viscerales (estructuras cerebrales deformes, ventrículos dilatados llenos de masas marrones, médula espinal deformada, ojos deformados y malpuestos, hipofisis y ausente oído interno) y esquelético (paladar hendido, osificación en forma de mancuerna de centros vertebrales torácicos, huesos del cráneo marcadamente agrandados y notablemente suturae dilatada) malformaciones fetales..
Madres lactantes
No se sabe si IMPAVIDO está presente en humanos leche. Porque muchas drogas están presentes en la leche humana y debido al potencial para reacciones adversas graves en lactantes de IMPAVIDO, una decisión debe hacerse para suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomar teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. La lactancia materna debe ser evitado durante 5 meses después de la terapia con IMPAVIDO.
Uso pediátrico
Seguridad y eficacia en pacientes pediátricos <12 No se han establecido años. Las ratas juveniles eran más sensibles a la efectos inducidos por miltefosina, especialmente efectos retinianos y renales, que adultos ratas.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de IMPAVIDO no incluyeron suficientes cantidad de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a las asignaturas más jóvenes.
Deterioro renal
Pacientes con niveles séricos de creatinina o BUN ≥ 1.5 veces el límite superior de la normalidad se excluyeron de los estudios clínicos. La farmacocinética de miltefosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal deterioro.
Insuficiencia hepática
Pacientes con niveles séricos de ALT o AST ≥ 3 veces El límite superior de los niveles normales y de bilirrubina ≥ 2 veces el límite superior de normal fueron excluidos de los estudios clínicos. Farmacocinética de miltefosina no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
IMPAVIDO puede causar daño fetal cuando se usa durante el embarazo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante Terapia con IMPAVIDO y durante 5 meses después de completar la terapia.
Vómitos y / o diarrea que ocurren durante IMPAVIDO La terapia puede afectar la absorción de anticonceptivos orales y, por lo tanto, puede comprometer su eficacia. Aconseje a las mujeres que usan anticonceptivos orales que los usen métodos anticonceptivos efectivos no hormonales o alternativos adicionales durante el período Terapia con IMPAVIDO si se producen vómitos y / o diarrea durante la terapia.
Infertilidad
Hembras
La miltefosina causó una fertilidad deteriorada en ratas y causó atresia folicular reversible y diestro en perros a dosis de aproximadamente 1.0 y 0.2 veces respectivamente el MRHD. Los efectos de IMPAVIDO en la fertilidad femenina humana no lo han hecho ha sido estudiado formalmente.
Hombres
La miltefosina causó recuentos de espermatozoides viables reducidos y deterioro de la fertilidad en ratas a dosis aproximadamente 0.4 veces el MRHD. Una dosis más alta en ratas aproximadamente 1.0 veces el MRHD, causó atrofia testicular y se deterioró fertilidad que no se revirtió por completo 10 semanas después de que terminó la administración de drogas. Los Los efectos de IMPAVIDO sobre la fertilidad masculina humana no se han estudiado adecuadamente.
Asesorar a mujeres y hombres sobre los hallazgos de fertilidad animal y que el potencial de fertilidad deteriorada con la terapia con IMPAVIDO no lo ha hecho ha sido evaluado adecuadamente.
EFECTOS ADVERSOS
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en ensayos clínicos
Leishmaniasis visceral
Se realizó un ensayo de fase 3 en pacientes ≥ 12 años de edad en la India. Doscientos noventa (299) pacientes (211 hombres y 88 mujeres) recibieron IMPAVIDO oral a una dosis objetivo de 2.5 mg / kg / día durante 28 días (Cápsula de 50 mg una vez al día si el peso fue inferior a 25 kg y cápsula de 50 mg dos veces diariamente si el peso era de 25 kg o más). Los pacientes oscilaron entre 12 y 64 años de edad. El peso osciló entre 15 y 67 kg (peso medio 38,6 kg) y el IMC varió entre 8.2 y 24 (media 16.1). Noventa y nueve (99) pacientes recibieron 1 mg / kg / día anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa cada dos días durante 15 dosis. UNA porcentaje estadísticamente significativo más alto de hombres recibió IMPAVIDO en comparación a anfotericina B .
Menos del 1% de los pacientes que recibieron IMPAVIDO murieron (2/299) y ningún paciente que recibió anfotericina B murió. Grave adverso se informaron reacciones en el 2% de los receptores de IMPAVIDO (6/299) y el 1% de receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en cada brazo de tratamiento debido a una reacción adversa. Reacciones adversas graves y reacciones adversas que conducen a la interrupción del fármaco que se creía que eran relacionado o posiblemente relacionado con IMPAVIDO incluyó el síndrome de Stevens-Johnson, melena y trombocitopenia, artritis y erupción cutánea, diarrea CTCAE1 Grado 4 (≥ 10 heces por día) e hiperbilirrubinemia CTCAE Grado 4 (≥ 10x límite superior de ULN normal).
Tabla 2: Tratamiento de reacciones adversas emergentes que ocurren
en ≥ 2% de pacientes con leishmaniasis visceral que reciben IMPAVIDO
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 299 |
Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vómitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Trastornos generales | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4.0%) |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Criterios comunes de terminología para adverso Eventos |
En este estudio, elevaciones de creatinina (Cr) ≥ 1.5 los tiempos por encima del valor inicial ocurrieron en aproximadamente el 10% de los receptores de IMPAVIDO y en el 40% de los receptores de anfotericina B al final de la terapia. Diez por ciento de los sujetos en cada brazo tenían elevaciones Cr ≥ 1.5 veces por encima del valor inicial a las 6 meses de seguimiento. Ningún receptor de IMPAVIDO suspendió la terapia debido a Cr elevación.
Se produjeron elevaciones de transaminasas durante la terapia en alza a la mitad de los receptores de IMPAVIDO y hasta un tercio de los receptores de anfotericina B. Las elevaciones fueron leves (<3x ULN) o moderadas (3-5x ULN) en 94% y 6% respectivamente de pacientes tratados con IMPAVIDO que experimentaron una elevación. No el paciente suspendió la terapia debido a las elevaciones en las transaminasas.
Al final de la terapia, 62% y 2.4% de IMPAVIDO los receptores y el 54% y el 2% de los receptores de anfotericina B tenían recuento de plaquetas < 150,000 y <50,000 respectivamente.
Leishmaniasis cutánea
La eficacia de IMPAVIDO en el tratamiento de cutáneo la leishmaniasis se evaluó en un ensayo controlado con placebo realizado en Colombia y Guatemala y en dos ensayos comparativos realizados en Bolivia y Brasil respectivamente. En el ensayo controlado con placebo, ochenta y nueve (89) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron una dosis objetivo de IMPAVIDO de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cuarenta y cuatro (44) recibieron placebo. En los ensayos comparativos, uno ciento veinte (120) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron un objetivo Dosis de IMPAVIDO de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cincuenta y ocho (58) pacientes recibió 20 mg / kg / día de antimonio pentavalente (meglumina) por vía parenteral durante 20 dias.
Tabla 3: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2%
de pacientes tratados con IMPAVIDO ≥ 12 años de edad con cutáneo
Leishmaniasis en el ensayo controlado con placebo
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Trastornos del oído y del laberinto | ||
Enfermedad de movimiento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrea | 7 (7,9%) | 2 (4.5%) |
Náuseas | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vómitos | 4 (4,5%) | 0 |
Trastornos generales y administrativos del sitio | ||
Malestar | 3 (3,4%) | 1 (2.3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4.5%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 4 (4,5%) | 0 |
Dolor de cabeza | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolencia | 3 (3,4%) | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 4 (4,5%) | 0 |
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2%
de pacientes tratados con IMPAVIDO ≥ 12 años de edad con cutáneo
Leishmaniasis en dos ensayos comparativos
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumina N = 58 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrea | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náuseas | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vómitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||
Linfangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 7 (5,8%) | 0 |
En el ensayo controlado con placebo, 12/89 (13.4%) IMPAVIDO los sujetos tuvieron aumentos de Cr de 1.5-3 veces por encima del valor inicial, en comparación con 2/44 (4.5%) sujetos placebo al final de la terapia. En el ensayo comparativo, un similar porcentaje de sujetos que recibieron IMPAVIDO o antimonio pentavalente tenían Cr elevaciones por encima del valor inicial a los 3 y 6 meses después de la terapia (aproximadamente 5%). Aproximadamente El 25% de los sujetos con IMPAVIDO y el 11% de los sujetos con antimonio pentavalente tenían elevaciones de Cr 1.5-3 veces por encima del valor inicial al final de la terapia en los dos controlados activos ensayos. La frecuencia de AST y ALT aumenta por encima del límite superior de la normalidad a El final de la terapia fue similar en IMPAVIDO y receptores de placebo (aproximadamente 5%). Otros eventos adversos observados con una incidencia de <2% en el grupo IMPAVIDO incluyó anemia, linfadenopatía, distensión abdominal, estreñimiento disfagia, flatulencia, fatiga, malestar general, absceso, celulitis, ecthyma, parestesia, dolor testicular, hinchazón testicular, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria, erupción cutánea, pioderma.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de IMPAVIDO en todo el mundo. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos de sangre y linfáticos: trombocitopenia agranulocitosis
Trastornos gastrointestinales : melena
Trastornos generales : edema generalizado, periférico edema
Trastornos hepatobiliares : ictericia
Trastornos del sistema nervioso : incautación
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : escrotal dolor, disminución del volumen de eyaculación, ausencia de eyaculación.
Trastornos vasculares: epistaxis
INTERACCIONES DE DROGAS
In vitro y los estudios de metabolismo animal lo demostraron la miltefosina no indujo ni inhibió notablemente la actividad del ser humano principal enzimas del citocromo P450. El potencial de La miltefosina para interactuar con los transportadores de drogas no ha sido evaluada.
Embarazo Categoría D
Resumen de riesgos
IMPAVIDO puede causar daño fetal. Los datos sobre el embarazo humano son no disponible, sin embargo, toxicidad embriofetal incluyendo muerte y teratogenicidad, se observó en estudios embrio-fetales en ratas y conejos administró miltefosina oral durante la organogénesis a dosis que fueron respectivamente 0.06 y 0.2 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD), basado en la comparación del área de superficie corporal (BSA). Numerosos viscerales y esqueléticos se observaron malformaciones fetales en un estudio de fertilidad en ratas hembras administró miltefosina antes del apareamiento hasta el día 7 del embarazo a dosis 0.3 veces el MRHD. No administre IMPAVIDO a mujeres embarazadas.
Consideraciones clínicas
Durante el embarazo, la leishmaniasis visceral puede ser potencialmente mortal para la madre y puede dar lugar a resultados fetales adversos incluyendo aborto espontáneo, enfermedad congénita debido a transmisión vertical, pequeño para recién nacidos en edad gestacional y anemia severa. Durante el embarazo, cutáneo la leishmaniasis puede manifestarse con lesiones de aparición más grandes y atípicas y puede estar asociado con un mayor riesgo de resultados fetales adversos, incluido el prematuro nacimientos y mortinatos.
Datos animales
Administración de miltefosina en toxicidad embrio-fetal de rata estudios durante el desarrollo embrionario temprano (día 6 al día 15 de gestación) causó toxicidad embrio-fetal, incluida la muerte y teratogenicidad a dosis de ≥ 1.2 mg / kg / día (0.06 veces el MRHD basado en la comparación BSA). Teratogénico Los efectos incluyeron cerebro no desarrollado, líquido hemorrágico que llena la lumina de el cráneo, el paladar hendido y el edema generalizado. La toxicidad embriofetal también fue observado en conejos después de la administración oral de miltefosina durante organogénesis (día 6 al día 18 de gestación) a dosis ≥ 2.4 mg / kg / día (0.2 veces el MRHD basado en la comparación BSA). Tanto en ratas como en conejos, allí no había camadas viables a dosis de miltefosina ≥ 6.0 mg / kg / día (0.3 o 0.6 multiplicado por el MRHD basado en comparaciones de BSA para ratas y conejos respectivamente).
En un estudio separado de fertilidad femenina en ratas, miltefosina dosis ≥ 6.81 mg / kg / día (0.3 veces el MRHD basado en la comparación de BSA) administrado durante cuatro semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 del embarazo producido numerosos viscerales (estructuras cerebrales deformes, ventrículos dilatados llenos de masas marrones, médula espinal deformada, ojos deformados y malpuestos, hipofisis y ausente oído interno) y esquelético (paladar hendido, osificación en forma de mancuerna de centros vertebrales torácicos, huesos del cráneo marcadamente agrandados y notablemente suturae dilatada) malformaciones fetales..
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en ensayos clínicos
Leishmaniasis visceral
Se realizó un ensayo de fase 3 en pacientes ≥ 12 años de edad en la India. Doscientos noventa (299) pacientes (211 hombres y 88 mujeres) recibieron IMPAVIDO oral a una dosis objetivo de 2.5 mg / kg / día durante 28 días (Cápsula de 50 mg una vez al día si el peso fue inferior a 25 kg y cápsula de 50 mg dos veces diariamente si el peso era de 25 kg o más). Los pacientes oscilaron entre 12 y 64 años de edad. El peso osciló entre 15 y 67 kg (peso medio 38,6 kg) y el IMC varió entre 8.2 y 24 (media 16.1). Noventa y nueve (99) pacientes recibieron 1 mg / kg / día anfotericina B desoxicolato por vía intravenosa cada dos días durante 15 dosis. UNA porcentaje estadísticamente significativo más alto de hombres recibió IMPAVIDO en comparación a anfotericina B .
Menos del 1% de los pacientes que recibieron IMPAVIDO murieron (2/299) y ningún paciente que recibió anfotericina B murió. Grave adverso se informaron reacciones en el 2% de los receptores de IMPAVIDO (6/299) y el 1% de receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en cada brazo de tratamiento debido a una reacción adversa. Reacciones adversas graves y reacciones adversas que conducen a la interrupción del fármaco que se creía que eran relacionado o posiblemente relacionado con IMPAVIDO incluyó el síndrome de Stevens-Johnson, melena y trombocitopenia, artritis y erupción cutánea, diarrea CTCAE1 Grado 4 (≥ 10 heces por día) e hiperbilirrubinemia CTCAE Grado 4 (≥ 10x límite superior de ULN normal).
Tabla 2: Tratamiento de reacciones adversas emergentes que ocurren
en ≥ 2% de pacientes con leishmaniasis visceral que reciben IMPAVIDO
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 299 |
Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vómitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Trastornos generales | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4.0%) |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Criterios comunes de terminología para adverso Eventos |
En este estudio, elevaciones de creatinina (Cr) ≥ 1.5 los tiempos por encima del valor inicial ocurrieron en aproximadamente el 10% de los receptores de IMPAVIDO y en el 40% de los receptores de anfotericina B al final de la terapia. Diez por ciento de los sujetos en cada brazo tenían elevaciones Cr ≥ 1.5 veces por encima del valor inicial a las 6 meses de seguimiento. Ningún receptor de IMPAVIDO suspendió la terapia debido a Cr elevación.
Se produjeron elevaciones de transaminasas durante la terapia en alza a la mitad de los receptores de IMPAVIDO y hasta un tercio de los receptores de anfotericina B. Las elevaciones fueron leves (<3x ULN) o moderadas (3-5x ULN) en 94% y 6% respectivamente de pacientes tratados con IMPAVIDO que experimentaron una elevación. No el paciente suspendió la terapia debido a las elevaciones en las transaminasas.
Al final de la terapia, 62% y 2.4% de IMPAVIDO los receptores y el 54% y el 2% de los receptores de anfotericina B tenían recuento de plaquetas < 150,000 y <50,000 respectivamente.
Leishmaniasis cutánea
La eficacia de IMPAVIDO en el tratamiento de cutáneo la leishmaniasis se evaluó en un ensayo controlado con placebo realizado en Colombia y Guatemala y en dos ensayos comparativos realizados en Bolivia y Brasil respectivamente. En el ensayo controlado con placebo, ochenta y nueve (89) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron una dosis objetivo de IMPAVIDO de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cuarenta y cuatro (44) recibieron placebo. En los ensayos comparativos, uno ciento veinte (120) pacientes ≥ 12 años de edad recibieron un objetivo Dosis de IMPAVIDO de 2.5 mg / kg / día durante 28 días y cincuenta y ocho (58) pacientes recibió 20 mg / kg / día de antimonio pentavalente (meglumina) por vía parenteral durante 20 dias.
Tabla 3: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2%
de pacientes tratados con IMPAVIDO ≥ 12 años de edad con cutáneo
Leishmaniasis en el ensayo controlado con placebo
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Trastornos del oído y del laberinto | ||
Enfermedad de movimiento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarrea | 7 (7,9%) | 2 (4.5%) |
Náuseas | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vómitos | 4 (4,5%) | 0 |
Trastornos generales y administrativos del sitio | ||
Malestar | 3 (3,4%) | 1 (2.3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4.5%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 4 (4,5%) | 0 |
Dolor de cabeza | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Somnolencia | 3 (3,4%) | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 4 (4,5%) | 0 |
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2%
de pacientes tratados con IMPAVIDO ≥ 12 años de edad con cutáneo
Leishmaniasis en dos ensayos comparativos
Sistema de clasificación de órganos Término preferido | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumina N = 58 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Dolor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarrea | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náuseas | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vómitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecciones e infestaciones | ||
Linfangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución de apetito | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Mareo | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Prurito | 7 (5,8%) | 0 |
En el ensayo controlado con placebo, 12/89 (13.4%) IMPAVIDO los sujetos tuvieron aumentos de Cr de 1.5-3 veces por encima del valor inicial, en comparación con 2/44 (4.5%) sujetos placebo al final de la terapia. En el ensayo comparativo, un similar porcentaje de sujetos que recibieron IMPAVIDO o antimonio pentavalente tenían Cr elevaciones por encima del valor inicial a los 3 y 6 meses después de la terapia (aproximadamente 5%). Aproximadamente El 25% de los sujetos con IMPAVIDO y el 11% de los sujetos con antimonio pentavalente tenían elevaciones de Cr 1.5-3 veces por encima del valor inicial al final de la terapia en los dos controlados activos ensayos. La frecuencia de AST y ALT aumenta por encima del límite superior de la normalidad a El final de la terapia fue similar en IMPAVIDO y receptores de placebo (aproximadamente 5%). Otros eventos adversos observados con una incidencia de <2% en el grupo IMPAVIDO incluyó anemia, linfadenopatía, distensión abdominal, estreñimiento disfagia, flatulencia, fatiga, malestar general, absceso, celulitis, ecthyma, parestesia, dolor testicular, hinchazón testicular, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria, erupción cutánea, pioderma.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de IMPAVIDO en todo el mundo. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos de sangre y linfáticos: trombocitopenia agranulocitosis
Trastornos gastrointestinales : melena
Trastornos generales : edema generalizado, periférico edema
Trastornos hepatobiliares : ictericia
Trastornos del sistema nervioso : incautación
Sistema reproductivo y trastornos mamarios : escrotal dolor, disminución del volumen de eyaculación, ausencia de eyaculación.
Trastornos vasculares: epistaxis
Los efectos adversos comunes del vómito, la diarrea y El dolor abdominal es probable en caso de sobredosis. Instituto de hidratación adecuada a prevenir el riesgo de insuficiencia renal y reemplazar electrolitos como necesario. Debido a que la miltefosina se excreta ligeramente en la orina, la diuresis forzada no aumentará la excreción de miltefosina. El lavado gastrointestinal es desconocido valor. Se desconoce un antídoto específico para tratar la sobredosis de miltefosina.
Los parámetros farmacocinéticos de miltefosina en pacientes con leishmaniasis visceral y cutánea tratada durante 28 días con IMPAVIDO son enumerado en la Tabla 5. Debido a la larga vida media de la miltefosina (> 6 días), las concentraciones plasmáticas mínimas no parecían alcanzar un estado estacionario al final de tratamiento (es decir., Día 28).
Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos medios (% CV) para
Miltefosina después de la administración de la cápsula oral a pacientes adultos con
Leishmaniasis visceral y cutánea
Dosis | Cmax (μg / ml) | Tmaxd (hr) | AUC taue (μg • hr / ml) |
t½, αf (día) |
t½, βg (día) |
|
Leishmaniasis visceral (en el día 23) | 50 mg BID (4 semanas)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg BID (1 semana) / 50 mg TID (3 semanas)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8.5 (28.9) | ||
Leishmaniasis cutáneac (en el día 27) | 50 mg TID (4 semanas) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6.8 (5.8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescente (≥ 12 años) / Adultos, media
la dosis por kg fue de 3.1 mg / kg / día b Adolescente (≥ 12 años) / Adultos, la dosis media por kg fue de 3.6 mg / kg / día c Adultos, la dosis media por kg fue de 1,8 mg / kg / día d mediana (rango) e AUC0-12h para BID, AUC0-8h para TID f t½, α = vida media de la fase de distribución; t1 / 2, β = terminal fase de eliminación de la vida media g Estimaciones basadas en un modelo de población PK h media (% error estándar) |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de miltefosina no ha sido determinado. En pacientes con leishmaniasis visceral, miltefosina máxima se alcanzaron concentraciones después de la administración oral de cápsulas IMPAVIDO justo antes de la siguiente dosis en muchos pacientes, lo que indica que la absorción de La miltefosina puede proceder durante todo el intervalo de dosificación.
Distribución
La distribución de miltefosina no se ha estudiado en humanos. Unión a proteínas plasmáticas humanas de miltefosina, evaluada por an método de ultracentrifugación, fue 98% sobre el rango de concentración de fármacos de 0.1 a 10 μg / ml. En ratas, la radiactividad de [14C] miltefosina es ampliamente distribuido después de la administración oral única y repetida con la más alta absorción de radiactividad en riñón, hígado y bazo. Transferencia placentaria y No se ha investigado la excreción en la leche.
Metabolismo y excreción
No in vitro metabolismo oxidativo por 15 citocromo humano diferentes Enzimas P450 (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 Se observaron 3A5, 3A7 y 4A1).
Se podría mostrar un colapso metabólico lento en humanos hepatocitos, lo que resulta en la liberación de colina por la fosfolipasa D-like escisión de la molécula de miltefosina. El fragmento que contiene alcohol graso de la miltefosina puede ingresar al metabolismo de los ácidos grasos después de ser oxidada a palmítica ácido. Esta oxidación está bloqueada en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson que es causado por un defecto genético en la actividad de la aldehído deshidrogenasa grasa. IMPAVIDO está contraindicado en pacientes con síndrome de Sjögren-Larsson.
Había poca o ninguna evidencia de tiempo o metabolismo inhibición dependiente de las enzimas del citocromo P450 examinadas hasta aproximadamente 40 μg / ml de miltefosina.
La administración oral de miltefosina no fue marcada inducir el contenido de CYP3A hepático transmitido por la actividad de desmetilación de eritromicina en ratas.
En pacientes con leishmaniasis visceral, <0.2% de la dosis administrada se excretó en la orina.