Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Inyección: 120 mg / 2.4 ml (50 mg / ml) y 500 mg / 10 ml (50 mg / ml) solución transparente a opalescente, incolora a ligeramente amarilla en a vial de dosis única.
Almacenamiento y manejo
Inyección de FMIINZI (durvalumab) es una solución transparente a opalescente, incolora a ligeramente amarilla suministrada en a cartón que contiene un vial de dosis única como:
500 mg / 10 ml (NDC 0310-4611-50)
120 mg / 2,4 ml (NDC
0310-4500-12)
Conservar en nevera a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) en caja original para protegerlo de la luz. No congelar. No agites.
Fabricado para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850 Por: AstraZeneca UK Limited 1 Francis Crick Ave. Cambridge Inglaterra CB2 0AA Licencia de EE. UU. No. 2043 FMIINZI es una marca registrada del grupo AstraZeneca de empresas. Para obtener más información, llame al 1-800-236-9933 o vaya a www.IMFINZI.com. Revisado: abril de 2017
FMIINZI está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico OMS:
- tener progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino.
- tener progresión de la enfermedad dentro 12 meses de tratamiento neoadjuvant o adyuvante con platino quimioterapia.
Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la duración de respuesta. La aprobación continua para esta indicación puede depender de verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de FMIINZI es de 10 mg / kg administrados como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la enfermedad progresión o toxicidad inaceptable.
Modificaciones de dosis
No se recomiendan reducciones de dosis. Retener y / o descontinuar IMMINZI para gestionar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.
Tabla 1: Modificaciones de tratamiento recomendadas para
FMIINZI
Reacciones adversas | Gravedada | Modificación de tratamiento de IMFINZI | Tratamiento con corticosteroides a menos que se especifique lo contrario |
Neumonitis | Grado 2 | Retener dosisb | Dosis inicial de 1 mg / kg / día a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un cono |
Grado 3 o 4 | Discontinuar permanentemente | Dosis inicial de 1 mg / kg / día a 4 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un cono | |
Hepatitis | Grado 2 ALT o AST> 3-5xULN o bilirrubina total> 1.5-3xULN | Retener dosisb | Dosis inicial de 1 mg / kg / día a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un cono |
Grado 3 ALT o AST ≤ 8xULN o bilirrubina total ≤ 5xULN | |||
Grado 3 ALT o AST> 8xULN o bilirrubina total> 5xULN | Discontinuar permanentemente | ||
ALT concurrente o AST> 3xULN y bilirrubina total> 2xULN sin otra causa | |||
Colitis o diarrea | Grado 2 | Retener dosisb | Dosis inicial de 1 mg / kg / día a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un cono |
Grado 3 o 4 | Discontinuar permanentemente | ||
Hipotiroidismo | Grado 2-4 | Inicie el reemplazo de la hormona tiroidea según esté clínicamente indicado | |
Hipertiroidismo | Grado 2-4 | Retenga la dosis hasta que esté clínicamente estable | Manejo sintomático |
Insuficiencia suprarrenal, hipofisitis / hipopituitarismo | Grado 2-4 | Retenga la dosis hasta que esté clínicamente estable | Inicie de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un reemplazo hormonal y cónico según esté clínicamente indicado |
Tipo 1 Diabetes Mellitus | Grado 2-4 | Retenga la dosis hasta que esté clínicamente estable | Iniciar el tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado |
Nefritis | Creatinina de grado 2> 1.5-3x ULN | Retener dosisb | Dosis inicial de 1 mg / kg / día a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de un cono |
Grado 3 Creatinina> 3-6x | Discontinuar permanentemente | ||
ULN | |||
Creatinina de grado 4> 6x ULN | |||
Sarpullido o dermatitis | Grado 2 por> 1 semana | Retener dosisb | Considere la dosis inicial de 1 mg / kg / día a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguida de un cono |
Grado 3 | |||
Grado 4 | Discontinuar permanentemente | ||
Infección | Grado 3 o 4 | Retener dosis | Manejo sintomático; tratar con antiinfecciosos para infecciones sospechosas o confirmadas |
Reacciones relacionadas con la perfusión | Grado 1 o 2 | Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión | Considere las pre-medicaciones con dosis posteriores |
Grado 3 o 4 | Discontinuar permanentemente | ||
Otro | Grado 3 | Retener dosisb | Manejo sintomático |
Grado 4 | Discontinuar permanentemente | Considere la dosis inicial de 1 mg / kg / día a 4 mg / kg / día de prednisona o equivalente seguido de cono | |
a Criterios comunes de terminología para adverso
Eventos, versión 4.03. ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato
aminotransferasa; ULN: límite superior de la normalidad. b Según la gravedad de las reacciones adversas, FMIINZI debería serlo retenidos y corticosteroides administrados. Considere aumentar la dosis de corticosteroides y / u otros inmunosupresores sistémicos si hay un empeoramiento o sin mejora. La cono de corticosteroides debe iniciarse cuando sea adversa la reacción mejora a <Grado 1 y debe continuarse durante al menos 1 mes. Para reacciones adversas que no resultan en interrupción permanente, reanudar el tratamiento cuando la reacción adversa regrese a ≤ Grado 1 y el la dosis de corticosteroides se ha reducido a <10 mg de prednisona o equivalente por día. |
Preparación y Administración
Preparación
- Inspeccione visualmente el medicamento en busca de partículas y decoloración. FMIINZI es claro a solución opalescente, incolora a ligeramente amarilla, libre de visible partículas. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o visible Se observan partículas.
- No agite el vial.
- Retirar el volumen requerido de los viales de FMIINZI y transferir a una bolsa intravenosa que contenga 0.9% de inyección de cloruro de sodio USP o inyección de dextrosa al 5%, USP. Mezcle la solución diluida mediante inversión suave. Hacer No sacudir la solución. La concentración final de la solución diluida debería estar entre 1 mg / ml y 15 mg / ml
- Deseche los viales parcialmente usados o vacíos de FMIINZI
Almacenamiento de solución de infusión
FMIINZI no contiene conservantes. Administrar solución de infusión inmediatamente una vez preparada. Si la solución de infusión no lo es administrado inmediatamente y necesita ser almacenado, el tiempo total del vial el pinchazo al inicio de la administración no debe exceder:
- 24 horas en nevera de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F)
- 4 horas a temperatura ambiente hasta 25 ° C (77 ° F)
No congelar.
No agites.
Administración
- Administre la solución de infusión por vía intravenosa durante 60 minutos a través de una línea intravenosa que contiene una unión estéril a baja proteína Filtro en línea de 0.2 o 0.22 micras.
- No coadministre otras drogas a través de las mismas línea de infusión.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Neumonitis inmunomediada
Neumonitis inmunomediada o enfermedad pulmonar intersticial ocurrió en pacientes que recibieron IMFINZI. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Evaluar pacientes con sospecha de neumonitis con radiografía imágenes y gestionar con modificaciones de tratamiento y corticosteroides.
En el Estudio 1 (n = 182), un paciente (0.5%) murió neumonitis inmunomediada. En la base de datos de seguridad combinada (n = 1414), de pacientes tratados con IMFINZI 10 mg / kg cada 2 semanas, inmunomediados se produjo neumonitis en 32 (2,3%) pacientes, incluida neumonitis mortal en uno (0.1%) paciente y grado 3-4 en seis (0.4%) pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 55.5 días (rango: 24-423 días). Diecisiete (1.2%) pacientes recibidos tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día). IMFINZI fue interrumpido en 12 pacientes y descontinuado en cinco (0.4%) pacientes. La resolución ocurrió en 18 (1.3%) pacientes.
Hepatitis inmunomediada
Se produjo hepatitis inmunomediada en pacientes que recibieron IMFINZI. Monitoree a los pacientes para detectar pruebas hepáticas anormales en cada ciclo durante el tratamiento con FMIINZI. Gestionar la hepatitis inmunomediada con modificaciones de tratamiento y corticosteroides.
En el Estudio 1, un paciente (0.5%) murió de mediación inmune hepatitis. Otros dos (1.1%) pacientes experimentaron mediación inmune hepatitis, incluido el grado 3 en un paciente (0.5%). En la seguridad combinada base de datos, se produjo hepatitis inmunomediada en 16 (1,1%) pacientes, incluidos hepatitis fatal en un paciente (<0.1%) y grado 3 en nueve pacientes (0.6%). La mediana del tiempo de inicio fue de 51.5 días (rango: 15-312 días). Doce (0.8%) de los 16 pacientes recibieron tratamiento con dosis altas de corticosteroides. Un paciente también recibió tratamiento con micofenolato. FMIINZI fue interrumpido en cinco (0.3%) pacientes y descontinuados en tres (0.2%) pacientes. La resolución ocurrió en nueve (0.6%) pacientes. En la base de datos de seguridad combinada, elevaciones de Grado 3 o 4 en ALT ocurrió en 40/1342 (3.0%) de los pacientes, AST en 58/1336 (4.3%) y total bilirrubina en 37/1341 (2.8%) de los pacientes.
Colitis inmunomediada
Se produjo colitis o diarrea inmunomediada en pacientes recibiendo IMFINZI. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis o diarrea y manejo con modificaciones de tratamiento, agentes antidiarreicos, y corticosteroides.
En el Estudio 1, la colitis o diarrea ocurrieron en 23 (12.6%) pacientes que incluyen diarrea de grado 3 o 4 en dos (1.1%) pacientes. No hay pacientes en El estudio 1 recibió corticosteroides sistémicos o inmunosupresores para diarrea o colitis. En la base de datos de seguridad combinada, colitis inmunomediada o diarrea ocurrió en 18 (1.3%) pacientes incluyendo Grado 4 en uno (<0.1%) y Grado 3 en cuatro (0.3%) pacientes. La mediana del tiempo de inicio fue de 73 días (rango: 13-345 dias). De estos pacientes, uno (<0.1%) tenía Grado 4 y cuatro (0.3%) tenían Grado 3 colitis o diarrea inmunomediadas. Diez (0.7%) de los 18 pacientes recibidos tratamiento con corticosteroides en dosis altas. Dos (0.1%) pacientes recibieron no esteroideos inmunosupresores. IMFINZI fue interrumpido en cinco (0.4%) pacientes y descontinuado en seis (0.4%) pacientes. La resolución ocurrió en 11 (0.8%) pacientes.
Endocrinopatías inmunomediadas
Trastornos tiroideos relacionados con la inmunidad, insuficiencia suprarrenal diabetes mellitus tipo 1 e hipofisitis / hipopituitarismo han ocurrido en pacientes que reciben IMFINZI. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de endocrinopatías.
Trastornos de la tiroides
Monitoree la función tiroidea antes y periódicamente durante tratamiento con FMIINZI. Pacientes asintomáticos con función tiroidea anormal las pruebas pueden recibir IMFINZI. Administre pacientes con pruebas anormales de la función tiroidea con reemplazo hormonal (si está indicado) y modificaciones en el tratamiento.
En el Estudio 1, el hipotiroidismo o la tiroiditis conducen a El hipotiroidismo ocurrió en diez (5.5%) pacientes. Todos los pacientes tenían Grado 1-2 hipotiroidismo. La mediana del tiempo hasta el primer inicio fue de 42 días (rango: 15-239). La hormona estimulante de la tiroides (TSH) fue elevada y superior a la línea de base del paciente en 25 (15,3%) de 163 pacientes con una medición de seguimiento.
En el Estudio 1, el hipertiroidismo o la tiroiditis conducen a El hipertiroidismo ocurrió en nueve (4.9%) pacientes. Todos los pacientes tenían Grado 1-2 hipertiroidismo. La mediana del tiempo hasta el primer inicio fue de 43 días (rango: 14-71). La hormona estimulante de la tiroides (TSH) disminuyó y estuvo por debajo de la del paciente línea de base en 26 (16%) de 163 pacientes con una medición de seguimiento.
En la base de datos de seguridad combinada, se produjo hipotiroidismo en 136 (9,6%) pacientes, mientras que el hipertiroidismo ocurrió en 81 (5,7%) pacientes. La tiroiditis ocurrió en diez pacientes, incluido el grado 3 en un paciente que lo tuvo un infarto de miocardio. En nueve pacientes con tiroiditis, transitoria El hipertiroidismo precedió al hipotiroidismo. Tratamiento con un betabloqueante y / o La tioamida se administró para hipertiroidismo en cinco de estos pacientes.
Insuficiencia suprarrenal
Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal. Administre los corticosteroides y el reemplazo hormonal como clínicamente indicado.
En el Estudio 1, la insuficiencia suprarrenal ocurrió en uno (0.5%) paciente (grado 1). En la base de datos de seguridad combinada, insuficiencia suprarrenal ocurrió en 13 (0.9%) pacientes, incluido el grado 3 en dos (0.1%) pacientes. Siete (0.5%) de estos pacientes fueron tratados con corticosteroides sistémicos.
Tipo 1 Diabetes Mellitus
Monitoree a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Inicie la insulina para la diabetes mellitus tipo 1 y manténgala pacientes con modificaciones de tratamiento. Se produjo diabetes mellitus tipo 1 de nuevo inicio sin una etiología alternativa un paciente (<0.1%) en la base de datos de seguridad combinada.
Hipofisitis
Monitoree los signos y síntomas de hipofisitis o hipopituitarismo. Administre los corticosteroides y el reemplazo hormonal como clínicamente indicado. Hipopituitarismo que condujo a insuficiencia suprarrenal y diabetes insípida ocurrió en un paciente (<0.1%) en la base de datos de seguridad combinada.
Otras reacciones adversas mediadas por inmunes
IMFINZI ha causado erupción inmunomediada. Otro reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que incluyen meningitis aséptica, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica inmune, miocarditis, miositis, nefritis y Se ha producido toxicidad inflamatoria ocular que incluye uveítis y queratitis ≤ 1.0% de los pacientes tratados con FMIINZI
Sarpullido inmunomediado
Monitoree los signos y síntomas de la erupción cutánea. En el Estudio 1, 20 (11.0%) de los pacientes desarrollaron erupción cutánea incluyendo erupción de grado 3 en un paciente (0.5%). En la base de datos de seguridad combinada, 220 (15,6%) pacientes desarrollaron erupción cutánea y cuatro (0,3%) pacientes se desarrollaron vitiligo. Se administraron corticosteroides sistémicos en 17 (1.2%) pacientes. Los erupción cutánea resuelta en 133 (9,4%) pacientes.
Púrpura trombocitopénica inmune
Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas inmunes púrpura trombocitopénica. En el base de datos de seguridad combinada, la púrpura trombocitopénica inmune condujo a la muerte en uno (<0.1%) paciente. El paciente recibió dosis altas de corticosteroides, humanos inmunoglobulina y rituximab.
Nefritis
Monitoree a los pacientes para pruebas de función renal anormales antes a y cada ciclo durante el tratamiento con FMIINZI y gestionar con tratamiento modificaciones y corticosteroides. En estudio 1, un paciente recibió corticosteroides sistémicos para nefritis inmunomediada. En la base de datos de seguridad combinada, la nefritis inmunomediada ocurrió en tres (0.2%) pacientes incluyendo Grado 3 en dos (0.1%) pacientes. Los tres pacientes recibió tratamiento con dosis altas de corticosteroides. FMIINZI fue descontinuado en total tres pacientes. La resolución ocurrió en los tres pacientes.
Infección
Infecciones graves, incluida la sepsis, necrotizantes La fascitis y la osteomielitis ocurrieron en pacientes que recibieron FMIINZI. Monitor pacientes para signos y síntomas de infección y tratar con antiinfecciosos para infecciones sospechosas o confirmadas. Retenga IMFINZI para ≥ Grado 3 infección.
En el Estudio 1, se produjeron infecciones en 54 (29.7%) pacientes. La infección de grado 3 o 4 ocurrió en once (6.0%) pacientes, mientras que cinco (2.7%) los pacientes experimentaban infección en el momento de la muerte. Tracto urinario Las infecciones fueron la causa más común de infección de grado 3 o superior en ocho (4,4%) pacientes. En la base de datos de seguridad combinada, ocurrieron infecciones en 531 (37,6%) pacientes.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Se han informado reacciones graves relacionadas con la perfusión en pacientes que reciben IMFINZI. Monitorear los signos y síntomas de an reacción relacionada con la perfusión. Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas. Discontinuar permanentemente IMFINZI en pacientes con reacciones a la perfusión de grado 3 o 4.
Las reacciones relacionadas con la perfusión ocurrieron en tres (1.6%) pacientes en pacientes de los estudios 1 y 26 (1.8%) en la base de datos de seguridad combinada. Hubo cinco (0.4%) grado 3 y ninguna reacción de grado 4 o 5. Cuatro (0.3%) los pacientes desarrollaron urticaria dentro de las 48 horas posteriores a la administración.
Toxicidad embrio-fetal
Basado en su mecanismo de acción y datos de animales estudios, IMFINZI puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, administración de durvalumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en un aumento parto prematuro, pérdida fetal y muerte neonatal prematura. Asesorar a las embarazadas mujeres del riesgo potencial para un feto. Asesorar a las mujeres de la reproducción potencial para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con FMIINZI y para al menos 3 meses después de la última dosis de FMIINZI
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Informar a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario que pueden requerir tratamiento con corticosteroides y interrupción o interrupción de FMIINZI, incluyendo:
- Neumonitis: Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente para cualquier tos nueva o que empeore dolor en el pecho o falta de aliento.
- Hepatitis: Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente para ictericia, náuseas o vómitos intensos, dolor en el lado derecho de abdomen, letargo o hematomas o sangrado fáciles.
- Colitis: Asesorar a los pacientes a comuníquese con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar diarrea, sangre o moco heces o dolor abdominal intenso.
- Endocrinopatías : Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con ellos proveedor de atención médica de inmediato para detectar signos o síntomas de hipotiroidismo hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis o diabetes tipo 1 mellitus.
- Otras reacciones adversas mediadas por inmunes: Asesorar pacientes para contactar a su proveedor de atención médica de inmediato para detectar signos o síntomas de erupción cutánea, nefritis, meningitis aséptica, púrpura trombocitopénica, miocarditis anemia hemolítica, miositis, uveítis y queratitis.
- Infección: Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con ellos proveedor de atención médica de inmediato para la infección.
- Reacciones relacionadas con la perfusión: Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con ellos proveedor de atención médica de inmediato para detectar signos o síntomas de infusión reacciones.
- Toxicidad embrio-fetal : Asesorar a las mujeres de potencial reproductivo que IMFINZI puede causar daño a un feto e informar su proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechoso. Asesorar a las mujeres de potencial reproductivo para usar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y para al menos 3 meses después de la última dosis de FMIINZI
- Lactancia: Aconseje a las pacientes que no lo hagan amamantar mientras toma IMFINZI y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
El potencial carcinogénico y genotóxico de durvalumab No han sido evaluados.
No se han realizado estudios de fertilidad animal durvalumab. En estudios de toxicología de dosis repetidas con durvalumab en forma sexual monos cynomolgus maduros de hasta 3 meses de duración, no hubo notables efectos sobre los órganos reproductores masculino y femenino.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, FMIINZI puede causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada. Hay no hay datos sobre el uso de FMIINZI en mujeres embarazadas.
En estudios de reproducción animal, administración de durvalumab a monos cynomolgus preñados del La confirmación del embarazo a través del parto resultó en un aumento prematuro parto, pérdida fetal y muerte neonatal prematura (ver Datos). Humano se sabe que la inmunoglobulina G1 (IgG1) cruza la barrera placentaria; por lo tanto, durvalumab tiene el potencial de transmitirse de la madre a la feto en desarrollo. Aprenda a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto.
En la población general de EE. UU El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo los embarazos clínicamente reconocidos son 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
Como se informó en la literatura, La vía PD-1 / PD-L1 juega un papel central en la preservación del embarazo Mantener la tolerancia inmune materna al feto. En ratón alogénico modelos de embarazo, se demostró que la interrupción de la señalización PD-L1 resulta en un aumento en la pérdida fetal. Los efectos de durvalumab sobre prenatal y postnatal El desarrollo se evaluó en estudios de reproducción en monos cynomolgus. Durvalumab se administró desde la confirmación del embarazo hasta entrega a niveles de exposición aproximadamente de 6 a 20 veces más altos que esos observado a la dosis clínica de 10 mg / kg de durvalumab (según el AUC). La administración de durvalumab resultó en un parto prematuro, pérdida fetal (aborto y muerte fetal) y aumento de las muertes neonatales. Durvalumab fue detectado en suero infantil el día 1 posparto, lo que indica la presencia de placentario transferencia de durvalumab. Basado en su mecanismo de acción, exposición fetal a durvalumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterando la respuesta inmune normal y los trastornos inmunomediados han sido reportado en ratones knockout PD-1.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de durvalumab en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre producción de leche. La IgG1 humana se excreta en la leche humana. Durvalumab fue presente en la leche de los monos cynomolgus lactantes y con el que se asoció muerte neonatal prematura (ver Datos).
Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes de durvalumab amamantados, aconsejan a una mujer lactante que no amamante durante el tratamiento con IMFINZI y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
Datos
En los monos cynomolgus lactantes, durvalumab estaba presente en la leche materna a aproximadamente el 0,15% de las concentraciones séricas maternas después administración de durvalumab desde la confirmación del embarazo hasta el parto a niveles de exposición aproximadamente de 6 a 20 veces más altos que los observados en la dosis clínica de 10 mg / kg de durvalumab (según el AUC). Administración de durvalumab resultó en la muerte neonatal prematura.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hembras
Basado en su mecanismo de acción, FMIINZI puede causar fetal daño cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con FMIINZI, y durante al menos 3 meses después del último dosis de FMIINZI .
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de FMIINZI no lo han sido establecido en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 182 pacientes tratados con FMIINZI, 112 pacientes tenían 65 años o más y 34 pacientes tenían 75 años o más. El general la tasa de respuesta en pacientes de 65 años o más fue del 15,2% (17/112) y del 11,8% (4/34) en pacientes de 75 años o más. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 o 4 en 38% (42/112) de pacientes de 65 años o más y 35% (12/34) de pacientes de 75 años o más. Resultados del estudio en pacientes> 65 años de edad y particularmente en aquellos> 75 años de edad deben ser vistos con precaución dado el pequeño cantidad de pacientes.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado.
- Neumonitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Colitis inmunomediada.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas mediadas por inmunes.
- Infección.
- Reacciones relacionadas con la perfusión.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 2 reflejan la exposición a IMFINZI en 182 pacientes con urotelial localmente avanzado o metastásico carcinoma en el Estudio 1 cuya enfermedad ha progresado durante o después de un estándar régimen a base de platino. Los pacientes recibieron 10 mg / kg de IMFINZI por vía intravenosa infusión cada 2 semanas. La mediana de duración de la exposición fue de 10.2 semanas (rango: 0.14, 52.4).
El 31% (31%) de los pacientes tuvo un retraso en el medicamento o interrupción por una reacción adversa. Los más comunes (> 2%) fueron el hígado lesión (4.9%), infección del tracto urinario (3.3%), lesión renal aguda (3.3%), y dolor musculoesquelético (2.7%).
Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) fueron fatiga (39%), dolor musculoesquelético (24%), estreñimiento (21%), disminución apetito (19%), náuseas (16%), edema periférico (15%) y tracto urinario infección (15%). Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o 4 (≥ 3%) fueron fatiga, infección del tracto urinario, dolor musculoesquelético, dolor abdominal deshidratación y deterioro general de la salud física.
Ocho pacientes (4.4%) que fueron tratados con FMIINZI experimentó eventos adversos de grado 5 de paro cardiorrespiratorio, general deterioro de la salud física, sepsis, íleo, neumonitis o inmunomediados hepatitis. Tres pacientes adicionales experimentaron infección y enfermedad progresión en el momento de la muerte. FMIINZI fue descontinuado por adverso reacciones en el 3,3% de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 46% de pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) fueron agudas lesión renal (4.9%), infección del tracto urinario (4.4%), dolor musculoesquelético (4.4%), lesión hepática (3.3%), deterioro general de la salud física (3.3%) sepsis, dolor abdominal, pirexia / fiebre asociada tumoral (2.7% cada uno).
Reacciones adversas inmunomediadas que requieren sistémico Los corticosteroides o la terapia de reemplazo hormonal ocurrieron en 8.2% (15/182) pacientes, incluidos 5.5% (10/182) pacientes que requerían corticosteroides sistémicos terapia y 2.7% (5/182) pacientes que solo requirieron reemplazo hormonal terapia. Siete pacientes (3.8%) recibieron una dosis oral de prednisona equivalente a> 40 mg diarios para una reacción adversa inmunomediada.
La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes, mientras que la Tabla 3 resume el Grado 3 -4 seleccionado anormalidades de laboratorio que ocurrieron en ≥ 1% de los pacientes tratados con FMIINZI en el Estudio 1.
Tabla 2: Reacciones adversas en ≥ 10% de los pacientes
en UC Cohort Study 1
Reacción adversa | FMIINZI N = 182 |
|
Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) | |
Todas las reacciones adversas | 96 | 43 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Estreñimiento | 21 | 1 |
Náuseas | 16 | 2 |
Dolor abdominal1 | 14 | 3 |
Diarrea / Politis | 13 | 1 |
Trastornos generales y administración | ||
Fatiga2 | 39 | 6 |
Edema periférico3 | 15 | 2 |
Pirexia / fiebre asociada al tumor | 14 | 1 |
Infecciones | ||
Infección del tracto urinario4 | 15 | 4 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución del apetito / hipofagia | 19 | 1 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Dolor musculoesquelético5 | 24 | 4 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastina | ||
Disnea / Disnea Exercional | 13 | 2 |
Tos / tos productiva | 10 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Sarpullido6 | 11 | 1 |
1 Incluye dolor abdominal superior, abdominal
dolor más bajo y dolor en el flanco 2 Incluye astenia, letargo y malestar general 3 Incluye edema, edema localizado, edema periférico, linfedema hinchazón periférica, edema escrotal e hinchazón escrotal 4 Incluye cistitis, candiduria y urosepsis 5 Incluye dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, musculoesquelético dolor e incomodidad, mialgia y dolor de cuello 6 Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis psoriasiforme, psoriasis, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción papular, erupción cutánea pustular, toxicidad cutánea, eccema, eritema, eritema multiforme, erupción cutánea eritematoso, acné y liquen planus |
Tabla 3: Anomalías de laboratorio de grado 3-4 empeoradas
de la línea de base que ocurre en ≥ 1% de pacientes en el estudio de cohorte de UC 1
Prueba de laboratorio | Grado 3 - 4% |
Hipotremia | 12 |
Linfopenia | 11 |
Anemia | 8 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 4 |
Hipermagnemia | 4 |
Hipercalcemia | 3 |
Hiperglucemia | 3 |
Aumento de AST | 2 |
Aumento de ALT | 1 |
Hiperbilirrubinemia | 1 |
Aumento de creatinina | 1 |
Neutropenia | 1 |
Hipercalemia | 1 |
Hipocalemia | 1 |
Hipoalbuminemia | 1 |
Inmunogenicidad
Como con todo terapéutico proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de anticuerpos la formación depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluida la neutralización anticuerpo) la positividad en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluidos metodología de ensayo, manejo de muestras, tiempo de recolección de muestras, concomitante medicamentos y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparación de la incidencia de anticuerpos contra IMFINZI a la incidencia de anticuerpos contra otros Los productos pueden ser engañosos.
Debido a las limitaciones en el ensayo rendimiento, la incidencia del desarrollo de anticuerpos en pacientes que reciben FMIINZI no se ha determinado adecuadamente. De 1124 pacientes que fueron tratados con FMIINZI 10 mg / kg cada 2 semanas y evaluable para la presencia de antidrogas anticuerpos (ADA), 3.3% pacientes dieron positivo para ADA emergentes del tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de los anticuerpos anti-durvalumab.
INTERACCIONES DE DROGAS
No se proporciona información.
Resumen de riesgos
Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, FMIINZI puede causar daño fetal cuando administrado a una mujer embarazada. Hay no hay datos sobre el uso de FMIINZI en mujeres embarazadas.
En estudios de reproducción animal, administración de durvalumab a monos cynomolgus preñados del La confirmación del embarazo a través del parto resultó en un aumento prematuro parto, pérdida fetal y muerte neonatal prematura (ver Datos). Humano se sabe que la inmunoglobulina G1 (IgG1) cruza la barrera placentaria; por lo tanto, durvalumab tiene el potencial de transmitirse de la madre a la feto en desarrollo. Aprenda a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto.
En la población general de EE. UU El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo los embarazos clínicamente reconocidos son 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
Como se informó en la literatura, La vía PD-1 / PD-L1 juega un papel central en la preservación del embarazo Mantener la tolerancia inmune materna al feto. En ratón alogénico modelos de embarazo, se demostró que la interrupción de la señalización PD-L1 resulta en un aumento en la pérdida fetal. Los efectos de durvalumab sobre prenatal y postnatal El desarrollo se evaluó en estudios de reproducción en monos cynomolgus. Durvalumab se administró desde la confirmación del embarazo hasta entrega a niveles de exposición aproximadamente de 6 a 20 veces más altos que esos observado a la dosis clínica de 10 mg / kg de durvalumab (según el AUC). La administración de durvalumab resultó en un parto prematuro, pérdida fetal (aborto y muerte fetal) y aumento de las muertes neonatales. Durvalumab fue detectado en suero infantil el día 1 posparto, lo que indica la presencia de placentario transferencia de durvalumab. Basado en su mecanismo de acción, exposición fetal a durvalumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterando la respuesta inmune normal y los trastornos inmunomediados han sido reportado en ratones knockout PD-1.
Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado.
- Neumonitis inmunomediada.
- Hepatitis inmunomediada.
- Colitis inmunomediada.
- Endocrinopatías inmunomediadas.
- Otras reacciones adversas mediadas por inmunes.
- Infección.
- Reacciones relacionadas con la perfusión.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos de seguridad descritos en la Tabla 2 reflejan la exposición a IMFINZI en 182 pacientes con urotelial localmente avanzado o metastásico carcinoma en el Estudio 1 cuya enfermedad ha progresado durante o después de un estándar régimen a base de platino. Los pacientes recibieron 10 mg / kg de IMFINZI por vía intravenosa infusión cada 2 semanas. La mediana de duración de la exposición fue de 10.2 semanas (rango: 0.14, 52.4).
El 31% (31%) de los pacientes tuvo un retraso en el medicamento o interrupción por una reacción adversa. Los más comunes (> 2%) fueron el hígado lesión (4.9%), infección del tracto urinario (3.3%), lesión renal aguda (3.3%), y dolor musculoesquelético (2.7%).
Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) fueron fatiga (39%), dolor musculoesquelético (24%), estreñimiento (21%), disminución apetito (19%), náuseas (16%), edema periférico (15%) y tracto urinario infección (15%). Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o 4 (≥ 3%) fueron fatiga, infección del tracto urinario, dolor musculoesquelético, dolor abdominal deshidratación y deterioro general de la salud física.
Ocho pacientes (4.4%) que fueron tratados con FMIINZI experimentó eventos adversos de grado 5 de paro cardiorrespiratorio, general deterioro de la salud física, sepsis, íleo, neumonitis o inmunomediados hepatitis. Tres pacientes adicionales experimentaron infección y enfermedad progresión en el momento de la muerte. FMIINZI fue descontinuado por adverso reacciones en el 3,3% de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 46% de pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) fueron agudas lesión renal (4.9%), infección del tracto urinario (4.4%), dolor musculoesquelético (4.4%), lesión hepática (3.3%), deterioro general de la salud física (3.3%) sepsis, dolor abdominal, pirexia / fiebre asociada tumoral (2.7% cada uno).
Reacciones adversas inmunomediadas que requieren sistémico Los corticosteroides o la terapia de reemplazo hormonal ocurrieron en 8.2% (15/182) pacientes, incluidos 5.5% (10/182) pacientes que requerían corticosteroides sistémicos terapia y 2.7% (5/182) pacientes que solo requirieron reemplazo hormonal terapia. Siete pacientes (3.8%) recibieron una dosis oral de prednisona equivalente a> 40 mg diarios para una reacción adversa inmunomediada.
La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes, mientras que la Tabla 3 resume el Grado 3 -4 seleccionado anormalidades de laboratorio que ocurrieron en ≥ 1% de los pacientes tratados con FMIINZI en el Estudio 1.
Tabla 2: Reacciones adversas en ≥ 10% de los pacientes
en UC Cohort Study 1
Reacción adversa | FMIINZI N = 182 |
|
Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) | |
Todas las reacciones adversas | 96 | 43 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Estreñimiento | 21 | 1 |
Náuseas | 16 | 2 |
Dolor abdominal1 | 14 | 3 |
Diarrea / Politis | 13 | 1 |
Trastornos generales y administración | ||
Fatiga2 | 39 | 6 |
Edema periférico3 | 15 | 2 |
Pirexia / fiebre asociada al tumor | 14 | 1 |
Infecciones | ||
Infección del tracto urinario4 | 15 | 4 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Disminución del apetito / hipofagia | 19 | 1 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Dolor musculoesquelético5 | 24 | 4 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastina | ||
Disnea / Disnea Exercional | 13 | 2 |
Tos / tos productiva | 10 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
Sarpullido6 | 11 | 1 |
1 Incluye dolor abdominal superior, abdominal
dolor más bajo y dolor en el flanco 2 Incluye astenia, letargo y malestar general 3 Incluye edema, edema localizado, edema periférico, linfedema hinchazón periférica, edema escrotal e hinchazón escrotal 4 Incluye cistitis, candiduria y urosepsis 5 Incluye dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, musculoesquelético dolor e incomodidad, mialgia y dolor de cuello 6 Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis psoriasiforme, psoriasis, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción papular, erupción cutánea pustular, toxicidad cutánea, eccema, eritema, eritema multiforme, erupción cutánea eritematoso, acné y liquen planus |
Tabla 3: Anomalías de laboratorio de grado 3-4 empeoradas
de la línea de base que ocurre en ≥ 1% de pacientes en el estudio de cohorte de UC 1
Prueba de laboratorio | Grado 3 - 4% |
Hipotremia | 12 |
Linfopenia | 11 |
Anemia | 8 |
Aumento de la fosfatasa alcalina | 4 |
Hipermagnemia | 4 |
Hipercalcemia | 3 |
Hiperglucemia | 3 |
Aumento de AST | 2 |
Aumento de ALT | 1 |
Hiperbilirrubinemia | 1 |
Aumento de creatinina | 1 |
Neutropenia | 1 |
Hipercalemia | 1 |
Hipocalemia | 1 |
Hipoalbuminemia | 1 |
Inmunogenicidad
Como con todo terapéutico proteínas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de anticuerpos la formación depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluida la neutralización anticuerpo) la positividad en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluidos metodología de ensayo, manejo de muestras, tiempo de recolección de muestras, concomitante medicamentos y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparación de la incidencia de anticuerpos contra IMFINZI a la incidencia de anticuerpos contra otros Los productos pueden ser engañosos.
Debido a las limitaciones en el ensayo rendimiento, la incidencia del desarrollo de anticuerpos en pacientes que reciben FMIINZI no se ha determinado adecuadamente. De 1124 pacientes que fueron tratados con FMIINZI 10 mg / kg cada 2 semanas y evaluable para la presencia de antidrogas anticuerpos (ADA), 3.3% pacientes dieron positivo para ADA emergentes del tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de los anticuerpos anti-durvalumab.
No hay información sobre sobredosis con FMIINZI
Las relaciones exposición-respuesta para la eficacia y La seguridad es desconocida.
Electrofisiología cardíaca
Es poco probable que Durvalumab prolongue el intervalo QT / QTc.
La farmacocinética de durvalumab se estudió en 1324 pacientes con dosis que varían de 0.1 mg / kg (0.01 veces la recomendada aprobada dosis) a 20 mg / kg (2 veces la dosis recomendada aprobada) administrada una vez cada dos, tres o cuatro semanas.
La exposición a PK aumentó más que la dosis proporcionalmente a dosis inferiores a 3 mg / kg (0,3 veces la dosis recomendada aprobada) y dosis proporcionalmente a dosis mayores o iguales a 3 mg / kg. Estado constante fue logrado aproximadamente a las 16 semanas.
Distribución
La media geométrica (% coeficiente de variación [CV%]) el volumen de distribución en estado estacionario fue de 5.6 (17%) L .
Eliminación
El aclaramiento de Durvalumab disminuye con el tiempo, con una media reducción máxima (CV%) de los valores de referencia de aproximadamente 22.9% (46.3%) resultando en un aclaramiento de estado estacionario (CLss) de media geométrica (CV%) de 8.24 ml / h (37,3%); La disminución de CLss no se considera clínicamente relevante. Los la vida media terminal geométrica (CV%) fue de aproximadamente 17 (23.2%) días.