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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 25.04.2022
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La cápsula Эриведж está indicada para el tratamiento de adultos con carcinoma basocelular metastásico, o con carcinoma basocelular localmente avanzado que ha recurrido después de la cirugía o que no son candidatos para la cirugía, y que no son candidatos para la radiación.
La dosis recomendada de Эриведж es de 150 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.
Эриведж puede tomarse con o sin alimentos. Trague las cápsulas enteras. No abra ni triture cápsulas.
Si se omite una dosis de Эриведж, no recupere esa dosis; reanudar la dosificación con la próxima dosis programada.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad embrio-fetal
Según su mecanismo de acción, Эриведж puede causar muerte embrio-fetal o defectos congénitos graves cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, vismodegib fue embriotóxico, fetotóxico y teratogénico a exposiciones maternas inferiores a las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 150 mg / día.
Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo dentro de los 7 días anteriores a iniciar la terapia con Эриведж. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con Эриведж y durante 24 meses después de la dosis final. Aconseje a los pacientes varones que usen condones, incluso después de una vasectomía, para evitar la exposición potencial a medicamentos en parejas embarazadas y parejas femeninas de potencial reproductivo durante la terapia y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
Donación de sangre
Informe a los pacientes que no donen sangre o productos sanguíneos mientras reciben Эриведж y durante 24 meses después de la dosis final de Эриведж.
Donación de semen
Vismodegib está presente en el semen. No se sabe si la cantidad de vismodegib en el semen puede causar daño embriofetal. Avise a los pacientes varones que no donen semen durante y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж.
Fusión prematura de las epífisis
Se ha informado de fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a Эриведж. En algunos casos, la fusión progresó después de la interrupción del fármaco.
Información de asesoramiento del paciente
Ver etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Instrucciones de administración
- Aconseje a los pacientes que traguen cápsulas enteras y que no trituren ni abran las cápsulas.
Toxicidad embrio-fetal
- Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
- Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia con y durante 24 meses después de la dosis final de Эриведж.
- Aconseje a los hombres, incluso a aquellos con vasectomía previa, que usen condones para evitar la exposición potencial a medicamentos tanto en parejas embarazadas como en parejas femeninas de potencial reproductivo durante la terapia con y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж.
- Aconseje a las pacientes femeninas y a las parejas femeninas de pacientes masculinos que se comuniquen con su proveedor de atención médica con un embarazo conocido o sospechoso. Informe los embarazos a Genentech al 1-888-835-2555.
Donación de semen
- Aconseje a los hombres que no donen semen durante la terapia con y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж.
Lactancia
- Informe a las mujeres que no se recomienda amamantar durante la terapia con Эриведж y durante 24 meses después de la dosis final.
Donación de sangre
- Informe a los pacientes que no donen sangre o productos sanguíneos mientras toman Эриведж y durante 24 meses después de la dosis final de Эриведж.
Fusión prematura de las epífisis
- Informe a los pacientes y cuidadores que se ha informado de fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a Эриведж. En algunos casos, la fusión progresó después de la interrupción del fármaco.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. No se identificó potencial carcinogénico en ninguna de las especies. Vismodegib no fue mutagénico en el in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y no fue clastogénico en el in vitro ensayo de aberración cromosómica humana en linfocitos de sangre periférica humana o en el in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata.
En un estudio dedicado de fertilidad de ratas de 26 semanas, no se observaron efectos sobre los órganos reproductores masculinos o los puntos finales de fertilidad a dosis de vismodegib de 100 mg / kg / día (aproximadamente 1.3 veces el AUC0-24h en estado estacionario a la dosis humana recomendada) ya sea al final de la dosificación o después de una fase de recuperación de 16 semanas. Si bien hubo un mayor número de células germinales degenerantes e hipospermia en perros sexualmente inmaduros observados a ≥ 50 mg / kg / día en el estudio de toxicidad general de 4 semanas, no hubo efectos sobre los órganos reproductores masculinos en ratas y perros sexualmente maduros, en los estudios de toxicidad general de vismodegib de hasta 26 semanas.
En un estudio de fertilidad femenina, el tratamiento de ratas con vismodegib a 100 mg / kg / día (aproximadamente 1.2 veces el AUC0-24h en estado estacionario a la dosis humana recomendada) durante 26 semanas antes del apareamiento resultó en una disminución de las implantaciones, un aumento del porcentaje de preimplantación pérdida y disminución del número de presas con embriones viables. No se observaron cambios relacionados con vismodegib en la fertilidad después de un período de recuperación de 16 semanas. En un estudio de toxicidad general de 26 semanas en ratas, se observó una disminución en el número de cuerpos lúteos a 100 mg / kg / día; el efecto no se revirtió al final de un período de recuperación de 8 semanas.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Según su mecanismo de acción y estudios de reproducción animal, Эриведж puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de vismodegib durante la organogénesis a dosis inferiores a la dosis humana recomendada resultó en embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas. No hay datos humanos sobre el uso de Эриведж en mujeres embarazadas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Informe los embarazos a Genentech al 1-888-835-2555.
Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal, a las ratas preñadas se les administró vismodegib por vía oral a dosis de 10, 60 o 300 mg / kg / día durante el período de organogénesis. La pérdida previa y posterior a la implantación aumentó a dosis de ≥ 60 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 2 veces la exposición sistémica (AUC) en pacientes con la dosis humana recomendada), que incluyó la resorción temprana del 100% de los fetos. Una dosis de 10 mg / kg / día (aproximadamente 0.2 veces el AUC en pacientes a la dosis recomendada) resultó en malformaciones (incluyendo dígitos faltantes y / o fusionados, perineo abierto y anomalías craneofaciales) y retardaciones o variaciones (incluyendo pelvis renal dilatada, uréter dilatado, e elementos esternales incompletos o no especificados, centra de vértebras, o falanges y garras proximales).
Lactancia
No hay datos disponibles sobre la presencia de vismodegib en la leche humana, los efectos del medicamento en el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Эриведж, informe a una mujer lactante que no se recomienda amamantar durante la terapia con Эриведж y durante 24 meses después de la dosis final.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Pruebas de embarazo
Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo dentro de los 7 días anteriores a iniciar la terapia con Эриведж.
Anticoncepción
Hembras
Según su mecanismo de acción y datos de animales, Эриведж puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia y durante 24 meses después de la dosis final de Эриведж.
Hombres
Vismodegib está presente en el semen. No se sabe si la cantidad de vismodegib en el semen puede causar daño embriofetal. Aconseje a los pacientes varones que usen condones, incluso después de una vasectomía, para evitar la exposición a drogas a parejas embarazadas y parejas femeninas con potencial reproductivo durante la terapia con y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж. Informe a los hombres sobre el riesgo potencial para un embrión o un feto si una pareja femenina con potencial reproductivo está expuesta a Эриведж. Aconseje a los hombres que no donen semen durante la terapia con y durante 3 meses después de la dosis final de Эриведж.
Infertilidad
La amenorrea femenina puede ocurrir en mujeres con potencial reproductivo. La reversibilidad de la amenorrea es desconocida.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de la cápsula Эриведж no se han establecido en pacientes pediátricos.
Se ha informado de fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a Эриведж. En algunos casos, la fusión progresó después de la interrupción del fármaco..
En estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas, la administración de vismodegib oral resultó en toxicidades en huesos y dientes. Los efectos sobre el hueso consistieron en el cierre de la placa de crecimiento epifisario cuando se administró vismodegib oral durante 26 semanas a ≥ 50 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 0.4 veces la exposición sistémica (AUC) en pacientes con la dosis humana recomendada). Anomalías en el crecimiento de dientes incisivos (incluyendo degeneración / necrosis de odontoblastos, formación de quistes llenos de líquido en la pulpa dental, osificación del conducto radicular, y hemorragia que resulta en rotura o pérdida de dientes) se observaron después de la administración de vismodegib oral a ≥ 15 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 0.2 veces el AUC en pacientes con la dosis humana recomendada).
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de la cápsula Эриведж no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Deterioro renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
La cápsula Эриведж se administró en monoterapia a dosis ≥ 150 mg por vía oral en cuatro ensayos clínicos abiertos, no controlados, con dosis fija o con dosis única fija que inscribieron a un total de 138 pacientes con carcinoma basocelular avanzado (BCC). La mediana de edad de estos pacientes fue de 61 años (rango 21 a 101), el 100% eran blancos (incluidos los hispanos) y el 64% eran hombres. La mediana de duración del tratamiento fue de aproximadamente 10 meses (305 días; rango de 0.7 a 36 meses); 111 pacientes recibieron Эриведж durante 6 meses o más.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) fueron espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso, fatiga, náuseas, diarrea, disminución del apetito, estreñimiento, artralgias, vómitos y ageusia (Tabla 1).
Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de los pacientes avanzados de BCC
Término preferido de MedDRA2 | Todo aBCC1 Pacientes (N = 138) | ||
Todos los grados3 (%) | Grado 3 (%) | Grado 4 (%) | |
Trastornos gastrointestinales | |||
Náuseas | 42 (30,4%) | 1 (0.7%) | - |
Diarrea | 40 (29,0%) | 1 (0.7%) | - |
Estreñimiento | 29 (21,0%) | - | - |
Vómitos | 19 (13,8%) | - | - |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |||
Fatiga | 55 (39,9%) | 7 (5,1%) | 1 (0.7%) |
Investigaciones | |||
Pérdida de peso | 62 (44,9%) | 10 (7,2%) | - |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |||
Disminución del apetito | 35 (25,4%) | 3 (2.2%) | - |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |||
Espasmos musculares | 99 (71,7%) | 5 (3,6%) | - |
Artralgias | 22 (15,9%) | 1 (0.7%) | |
Trastornos del sistema nervioso | |||
Disgeusia | 76 (55,1%) | - | - |
Ageusia | 15 (10,9%) | - | - |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |||
Alopecia | 88 (63,8%) | - | - |
1aBCC = Carcinoma avanzado de células basales. 2MedDRA = Diccionario médico para actividades reguladoras. 3Clasificación según NCI-CTCAE v3.0. |
Amenorrea
En ensayos clínicos, un total de 3 de 10 mujeres premenopáusicas desarrollaron amenorrea mientras recibían Эриведж.
Anomalías de laboratorio
Las anomalías de laboratorio de grado 3 emergentes del tratamiento observadas en ensayos clínicos fueron hiponatremia en 6 pacientes (4%), hipocalemia en 2 pacientes (1%) y azotemia en 3 pacientes (2%).
Además, en un ensayo clínico posterior a la aprobación realizado en 1232 pacientes con BCC localmente avanzado o metastásico tratado con Эриведж, un subconjunto de 29 pacientes tenía valores basales para CPK informados. Dentro del subconjunto de pacientes, el 38% tuvo un cambio desde el inicio, y uno de los pacientes tenía un valor de Grado 3. La prevalencia de la elevación de CPK de grado 3/4 en toda la población de estudio con cualquier medición de CPK fue del 2,4% (11 de 453 pacientes).
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Эриведж. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Fusión prematura de las epífisis.
Investigaciones
aumento de creatina fosfoquinasa en sangre
No hay información sobre sobredosis en humanos. En ensayos clínicos, la cápsula Эриведж se administró a 540 mg por vía oral una vez al día; la exposición no aumentó entre 150 mg y 540 mg diarios.
Electrofisiología cardíaca
El intervalo QTc no se vio afectado por las dosis terapéuticas de Эриведж en un ensayo exhaustivo de QTc.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de dosis única de vismodegib es del 31,8%. La absorción es saturable como lo demuestra la falta de aumento proporcional de la dosis en la exposición después de una dosis única de 270 mg o 540 mg de vismodegib. La cápsula Эриведж puede tomarse sin tener en cuenta las comidas porque la exposición sistémica de vismodegib en estado estacionario no se ve afectada por los alimentos.
Distribución
El volumen de distribución de vismodegib varía de 16.4 a 26.6 L. La unión a proteínas plasmáticas de Vismodegib en pacientes es mayor al 99%. Vismodegib se une tanto a la albúmina sérica humana como a la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) y la unión a AAG es saturable.
En un estudio farmacocinético, los pacientes masculinos (n = 3) tenían una concentración promedio de vismodegib en el semen en el día 8, que fue del 6.5% de la concentración promedio en estado estacionario (Css) observada en plasma.
Metabolismo
Más del 98% del total de componentes circulantes relacionados con las drogas son el fármaco original. Las vías metabólicas de vismodegib en humanos incluyen oxidación, glucuronidación y escisión del anillo de piridina. Se producen los dos metabolitos oxidativos más abundantes recuperados en las heces in vitro por CYP2C9 recombinante y CYP3A4 / 5.
Eliminación
El vismodegib y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía hepática con el 82% de la dosis administrada recuperada en las heces y el 4,4% recuperada en la orina. La vida media de eliminación estimada (t½) de vismodegib es de 4 días después de la administración continua una vez al día y 12 días después de una dosis única.