Siruta

zur Vorbeugung von urothelialer Toxizität einschließlich hämorrhagischer Zystitis, mikrohämaturie und makrohämaturie bei Patienten, die mit ifosfamid und Cyclophosphamid in Dosen behandelt wurden, die als urotoxisch gelten.

Es muss ausreichend Siruta verabreicht werden, um den Patienten angemessen vor den urotoxischen Wirkungen des oxazaphosphorins zu schützen.

Die Dauer der Siruta-Behandlung sollte der der oxazaphosphorinbehandlung Plus der Zeit entsprechen, die benötigt wird, damit die Konzentration der oxazaphosphorinmetaboliten im Urin auf nicht toxische Werte fällt. Dies tritt normalerweise innerhalb von 8-12 Stunden nach dem Ende der oxazaphosphorinbehandlung auf, kann jedoch je nach oxazaphosphorinspiegel variieren. Die harnleistung sollte während des gesamten behandlungszeitraums bei 100 ml/h (wie für die oxazaphosphorinbehandlung erforderlich) und im Urin auf Hämaturie und Proteinurie überwacht werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Alle Lösungen, die verfärbt, verschwommen sind oder sichtbare Partikel enthalten, sollten nicht verwendet werden.

wobei ifosfamid oder Cyclophosphamid als iv-bolus verwendet wird: Siruta wird durch intravenöse Injektion über 15-30 Minuten bei 20% des gleichzeitig verabreichten oxazaphosphorins auf gewichtsbasis (w/w) verabreicht. Die gleiche Dosis von Siruta wird nach 4 und 8 Stunden wiederholt. Die Gesamtdosis von Siruta beträgt 60% (w/w) der oxazaphosphorindosis. Dies wird bei jeder Gelegenheit wiederholt, dass die zytotoxischen Mittel verwendet werden.

Beispiel Dosierung:

Falls erforderlich, kann die Dosis von Siruta auf 40% der oxazaphosphorindosis erhöht werden, die viermal in drei stündlichen Intervallen (0, 3, 6 und 9 Stunden) verabreicht wird. (Gesamtdosis = 160% (w/w) der oxazaphosphorindosis). Diese größere Dosis wird bei Kindern empfohlen, bei Patienten, deren urothel durch Vorherige Behandlung mit oxazaphosphorin oder beckenbestrahlung geschädigt sein kann, oder bei Patienten, die durch die Standarddosis von Siruta nicht ausreichend geschützt sind.

Beispiel Dosierung:

Bei oraler Anwendung von Cyclophosphamid: es gilt das gleiche dosisschema von Siruta, als ob Cyclophosphamid als I. v.-bolus verwendet würde.

Wobei ifosfamid als 24-Stunden-infusion verwendet wird: Siruta kann als gleichzeitige infusion verwendet werden. Eine anfängliche 20% (w/w) der gesamten ifosfamid-Dosis wird als I. v. bolus gegeben, dann eine infusion von 100% (w/w) des ifosfamid über 24 Stunden, gefolgt von einer weiteren 12-stündigen infusion von 60% (w / w) der ifosfamid-Dosis. Gesamt-Siruta-Dosis = 180% der ifosfamid-Dosis.

Beispiel Dosierung:

Wobei ifosfamid als langzeitinfusion verwendet wird:

Eine anfängliche 20% (w/w) der ersten 24 Stunden ifosfamid-Dosis wird als I. v. bolus gegeben, wenn die ifosfamid-infusion beginnt. Dann wird jede 24-stündige infusion von ifosfamid mit einer gleichzeitigen 24-stündigen infusion (100% w/w) von Siruta verabreicht. Eine 12-stündige infusion von Siruta (60% (w/w) der letzten 24-stündigen Dosis von ifosfamid) sollte begonnen werden, wenn die ifosfamid-Siruta-infusion abgeschlossen ist.

Beispiel Dosierung:

Die Letzte 12-stündige infusion von Siruta nach einer Langzeit-oder 24-stündigen infusion von ifosfamid kann nach 28, 32 und 36 Stunden durch Bolus ersetzt werden, die jeweils 20% (w/w) der ifosfamid-Dosis betragen, oder durch orale Siruta.

Siruta kann im selben Infusionsbeutel wie das ifosfamid gemischt werden.

Orale Anwendung von Siruta-Ampullen: Siruta hat sich bei oraler Einnahme als wirksam erwiesen. Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung beträgt die gesamtverfügbarkeit von Siruta im Urin nach oraler Verabreichung etwa 50%; der Beginn der Harnausscheidung verzögert sich um bis zu 2 Stunden und ist länger als nach intravenöser Dosierung.

Mit Ausnahme von kontinuierlichen langzeitinfusionen von oxazaphosphorinen mit Siruta kann die intravenös verabreichte Siruta durch orale Verabreichung von Siruta ersetzt werden. Die Dosierung sollte 40% w/w der Dosierung der oxazaphosphorine betragen. Der Inhalt der Ampulle sollte einem aromatisierten Erfrischungsgetränk (Z. B. Orangensaft, cola) zugesetzt werden. Diese Mischung ist stabil, wenn Sie 24 Stunden in einem verschlossenen Behälter gekühlt wird.

Bei intermittierender oxazaphosphorintherapie nach einer anfänglichen intravenösen Injektion von Siruta in einer Dosis von 20% (w/w) der oxazaphosphorindosis sollte Siruta (40% w/w) nach 2 Stunden und erneut nach 6 Stunden nach der anfänglichen intravenösen Dosis verabreicht werden. Alternativ können drei orale Dosen von Siruta verabreicht werden, wobei die I. v.-Dosis 2 Stunden vor der Verabreichung von oxazaphosphorinen durch eine orale Dosis (40 gew. -%) ersetzt wird.

Beispiel Dosierung:

Wenn ifosfamid als langfristige kontinuierliche infusion mit gleichzeitiger Siruta angewendet wird, kann siruta zum einnehmen eingenommen werden, wenn die infusion von ifosfamid und Siruta beendet ist, dann nach 2 Stunden und 6 Stunden nach dem Zeitpunkt am Ende der infusion. Alle oralen Siruta-Dosen sollten 40% (w/w) der letzten 24 Stunden ifosfamid-Dosis betragen.

Beispiel Dosierung:

Siruta ist auch zur oralen Verabreichung als Siruta-Tabletten erhältlich. Weitere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung Der Produkteigenschaften für Siruta Tabletten oder Kontaktieren Sie Baxter Healthcare Limited.

Kinder

Kinder miktieren im Allgemeinen häufiger als Erwachsene und daher kann es erforderlich sein, das Intervall zwischen den Dosen zu verkürzen und/oder die Anzahl der Einzeldosen zu erhöhen.

Ältere

Es liegen keine spezifischen Informationen vor. Klinische Studien umfassten Patienten über 65 und es wurden keine spezifischen Nebenwirkungen für diese Altersgruppe berichtet.

Bekannte überempfindlichkeit gegen Siruta oder einen der Hilfsstoffe.

WARNUNGEN

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Siruta wurden nach Verabreichung von Siruta als uroprotektionsmittel berichtet. Dazu gehören verschiedene Haut und der Unterhaut Symptome.

Darüber hinaus wurden Fälle von schweren bullösen und ulzerativen Haut-und schleimhautreaktionen berichtet.

In einigen Fällen gingen Hautreaktionen mit einem oder mehreren anderen Symptomen einher, wie Fieber, kardiovaskulären Symptomen, lungensymptomen, hämatologischen Anomalien, übelkeit, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Unwohlsein und Konjunktivitis.

Einige Reaktionen haben sich als Anaphylaxie präsentiert.

Fieber, das von Z. B. Hypotonie begleitet wird, aber keine Hauterscheinungen aufweist, wurde ebenfalls berichtet.

Einige Patienten mit einer Geschichte einer Reaktion haben positive verzögerte hauttestergebnisse gezeigt. Eine negative verzögerte Reaktion schließt jedoch eine überempfindlichkeit gegen Siruta nicht aus. Positive hauttestreaktionen vom soforttyp traten bei Patienten unabhängig von der vorherigen Siruta-Exposition oder der Vorgeschichte von überempfindlichkeitsreaktionen auf und können mit der Konzentration der zum testen verwendeten Siruta-Lösung zusammenhängen.

Verschreibende sollten beachten, dass:

- schwere sowie geringfügige Reaktionen wurden bei der Anwendung von Siruta in Therapien zur Behandlung sowohl schwerer systemischer Autoimmunerkrankungen als auch Malignität berichtet und dass Siruta bei jeder überempfindlichkeitsreaktion vermutet werden sollte,

- diese Reaktionen können bei der ersten Exposition oder nach mehreren Monaten der Exposition auftreten und in einigen Fällen lebensbedrohlich sein,

- das auftreten und der Schweregrad der Reaktionen Schienen mit der verabreichten Dosis zu variieren, wobei die Tendenz zu kürzeren Intervallen nach nachfolgenden Expositionen Bestand,

- überempfindlichkeitsreaktionen auf Siruta wurden so interpretiert, dass Sie dem klinischen Bild der sepsis ähneln und bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen einer Verschlimmerung der Grunderkrankung ähneln.

ThiolCompounds:

Siruta ist eine thiolverbindung, D. H. eine sulfhydryl (SH)-Gruppe enthaltende organische Verbindung. Thiolverbindungen zeigen einige ähnlichkeiten in Ihrem nebenreaktionsprofil, einschließlich der Möglichkeit, schwere Hautreaktionen hervorzurufen. Beispiele für thiolverbindungen sind amifostin, Penicillamin und captopril.

Es ist nicht klar, ob Patienten, bei denen eine Nebenwirkung auf ein solches Arzneimittel auftrat, ein erhöhtes Risiko für Reaktionen oder ähnliche Reaktionen auf eine andere thiolverbindung haben. Bei der anschließenden Anwendung einer anderen thiolverbindung bei solchen Patienten sollte jedoch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos berücksichtigt werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Siruta verhindert nicht bei allen Patienten eine hämorrhagische Zystitis. Patienten sollten entsprechend überwacht werden.

Eine ausreichende harnabgabe sollte aufrechterhalten werden, wie dies für die Behandlung mit oxazaphosphorin erforderlich ist.

Natriumgehalt

Siruta Injektionslösung enthält etwa 59 mg Natrium pro 400 mg Siruta.

Interferenzen bei Labortests

Die Behandlung mit Siruta kann bei Nitroprussid-Natrium-basierten Urintests (einschließlich messstabtests) für Ketonkörper zu falsch positiven Reaktionen führen.

bei Patienten, Die sich einer Behandlung mit Siruta Unterziehen, können unerwünschte Wirkungen auftreten (Z. B. Synkope, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Schwindel und verschwommenes sehen), die sich auf die Fähigkeit auswirken können, Maschinen zu fahren oder zu benutzen. Die Entscheidung, Maschinen zu fahren oder zu betreiben, sollte individuell getroffen werden.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (> 10%) im Zusammenhang mit der Anwendung von Siruta sind: Kopfschmerzen, Reaktionen an der infusionsstelle, Bauchschmerzen/Koliken, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Pyrexie, Hautausschlag, Durchfall, übelkeit, Rötung und grippeähnliche Erkrankungen.

Die schwersten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Siruta sind: bullöse Hautreaktionen, Anaphylaxie und arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Da Siruta in Kombination mit oxazaphosphorinen oder oxazaphosphorinhaltiger kombinationschemotherapie angewendet wird, ist es Häufig schwierig, Nebenwirkungen, die auf Siruta zurückzuführen sind, von denen zu unterscheiden, die durch gleichzeitig verabreichte zytotoxische Mittel verursacht werden.

ADR-Frequenz basiert auf der folgenden Skala: Sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 - < 1/10), Ungewöhnlich (>1/1, 000 -<1/100), Selten (>1/10,000 - <1/1,000), Sehr selten (<1/10. 000), Unbekannt (Nebenwirkungen, die in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden)

₁Oral, rektal

₂Einschließlich nichtpruritischer, juckender, erythematischer / erythematöser, ekzematöser, papulöser und / oder makulöser Hautausschläge.

₃mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

₄mukokutan, Schleimhaut, oral, vulvovaginal, anorektal

- Zeit zu Beginn und Erfahrung mit re-exposure

In diesen Studien erlebten einige Probanden Ihre Ereignisse bei der ersten Exposition gegenüber Siruta und andere nach der zweiten oder Dritten Exposition. Im Allgemeinen entwickelte sich das gesamte Spektrum der Symptome eines Subjekts über einen Zeitraum von mehreren Stunden.

Einige Probanden erlebten nach Ihrem ersten Ereignis keine weiteren Reaktionen, während andere eine Verschlimmerung der Ereignisse bei wiederholter Dosierung erlebten.

- Reaktionen an der infusionsstelle

Bei einigen Probanden, bei denen lokale Reaktionen an der hautinfusionsstelle auftraten, führte die nachfolgende Exposition gegenüber Siruta in anderen Bereichen zu einem kutanen Ereignis.

- Haut - / schleimhautreaktionen

Es wurde berichtet, dass kutane und schleimhautreaktionen sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Siruta auftreten. Diese Reaktionen umfassten Hautausschläge, Juckreiz, Rötung, Schleimhautreizungen, pleuritische Schmerzen und Konjunktivitis. Ungefähr ein Viertel der Probanden mit irgendeinem Ereignis erlebte Haut - / schleimhautreaktionen in Verbindung mit anderen nachteiligen Symptomen, einschließlich Dyspnoe, Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinalen Symptomen, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Myalgie und grippeähnlichen Symptomen.

- Magen-Darm-Reaktionen

Gastrointestinale Reaktionen, die bei gesunden Probanden berichtet wurden, umfassten übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen/Koliken, epigastrische Schmerzen/brennen, Verstopfung und Blähungen und traten nach intravenöser und oraler Verabreichung von Siruta auf.

- In-vivo-Effekt auf lymphozytenzahlen

In pharmakokinetischen Studien an gesunden Probanden war die Verabreichung von Einzeldosen von Siruta Häufig mit einer schnellen (innerhalb von 24 Stunden) und in einigen Fällen einer deutlichen Abnahme der lymphozytenzahl verbunden, die im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach der Verabreichung reversibel war. Daten aus Studien mit wiederholter Dosierung über mehrere Tage reichen nicht aus, um den zeitlichen Verlauf der Veränderungen der lymphozytenzahl unter solchen Bedingungen zu charakterisieren.

- In-vivo-Effekt auf den Phosphorspiegel im serum

In pharmakokinetischen Studien an gesunden Probanden war die Verabreichung von Siruta an einzelnen oder mehreren Tagen in einigen Fällen mit einem moderaten vorübergehenden Anstieg der serumphosphorkonzentration verbunden.

Diese Phänomene sollten bei der Interpretation der Laborergebnisse berücksichtigt werden.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden.

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Berichte über eine unbeabsichtigte überdosierung und Beobachtungen aus einer hochdosierten verträglichkeitsstudie an gesunden Freiwilligen zeigten, dass Einzeldosen im Bereich von etwa 4 bis 7 G Siruta bei Erwachsenen Symptome wie übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen/Koliken, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gliedmaßen-und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Rötung, Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Parästhesien, Fieber und Bronchospasmus verursachen können.

Eine deutlich erhöhte rate an übelkeit, Erbrechen und Durchfall wurde auch bei mit oxazaphosphorin behandelten Patienten festgestellt, die > 80 mg Siruta pro kg pro Tag intravenös erhielten, verglichen mit Patienten, die nur niedrigere Dosen oder Flüssigkeitszufuhr erhielten.

Ein spezifisches Gegenmittel gegen Siruta ist nicht bekannt.

Siruta ist ein Gegenmittel und bietet die Möglichkeit, urotoxische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer aggressiven krebschemotherapie mit oxazaphosphorinzytostatika zuverlässig zu verhindern. Umfangreiche und weitreichende pharmakologische und toxikologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Siruta keine intrinsische Pharmakodynamik und geringe Toxizität aufweist. Die pharmakologische und toxikologische Inertheit von Siruta, die systemisch verabreicht Wird, und seine ausgezeichnete entgiftende Wirkung in den efferenten Harnwegen und der Blase sind auf die Art seiner Pharmakokinetik zurückzuführen.

Siruta, ein freies thiol, wird leicht und schnell durch autooxidation in seinen einzigen Metaboliten Siruta-Disulfid (diSiruta) umgewandelt. DiSiruta verbleibt im intravaskulären Kompartiment und wird schnell zu den Nieren transportiert.

Im Epithel der Nierentubuli wird diSiruta wieder auf die freie thiolverbindung reduziert, die dann im Urin mit toxischen oxazaphosphorinmetaboliten chemisch reagieren kann.

Elimination (fast ausschließlich renal) beginnt unmittelbar nach der Verabreichung. Die Ausscheidung erfolgt als freies thiol (Siruta) in den ersten 4 Stunden nach einer Einzeldosis und danach fast ausschließlich als Disulfid (diSiruta). Die renale elimination ist nach etwa 8 Stunden fast vollständig.

Ungefähr 30% einer intravenösen Dosis sind als freies thiol (Siruta) im Urin bioverfügbar.

Nichts relevant.

Siruta ist unverträglich mit platinderivaten (Z. B. Cisplatin, carboplatin und stickstoffsenf) und darf nicht in derselben Infusionslösung gemischt werden.

das Mischen von Siruta und epirubicin führt zur Inaktivierung von epirubicin und sollte vermieden werden.

keine speziellen Anweisungen notwendig.