Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Милтекс (Miltefosin) -Kapseln sind bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von ≥ 30 kg zur Behandlung von: angezeigt
- Viszerale Leishmaniose verursacht durch Leishmania donovani.
- Hautleishmaniose verursacht durch Leishmania brasiliensisLeishmania guyanensis, und Leishmania panamensis.
- Schleimhautleishmaniose verursacht durch Leishmania brasiliensis.
Nutzungsbeschränkungen
- Leishmania Arten, die in klinischen Studien zur Bewertung von Милтекс untersucht wurden, basierten auf epidemiologischen Daten.
- Es kann geografische Unterschiede im klinischen Ansprechen geben Leishmania Arten zu Милтекс.
- Die Wirksamkeit von Милтекс bei der Behandlung anderer Leishmania Arten wurden nicht bewertet.
Die Behandlungsdauer beträgt 28 aufeinanderfolgende Tage. Mit der Nahrung verabreichen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu lindern.
Tabelle 1: Miltefosindosierung
Gewicht | Dosierung und Verwaltung |
30 kg bis 44 kg | Eine 50-mg-Kapsel zweimal täglich mit Essen (Frühstück und Abendessen) |
45 kg oder mehr | Eine 50-mg-Kapsel dreimal täglich mit Essen (Frühstück, Mittag- und Abendessen) |
Schwangerschaft
Милтекс kann fötalen Schaden anrichten. Милтекс ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Erhalten Sie vor der Verschreibung von Милтекс einen Urin- oder Serumschwangerschaftstest.
Sjögren-Larsson-Syndrom
Милтекс ist bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom kontraindiziert.
Überempfindlichkeit
Милтекс ist bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen Miltefosin oder andere Милтекс-Hilfsstoffe sind.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryo-Fetal-Toxizität
Miltefosin kann fötalen Schaden anrichten. Embryo-fetale Toxizität, einschließlich Tod und Teratogenität, wurde bei Tieren beobachtet, denen Miltefosin vor der Paarung, während der frühen Schwangerschaft und während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die unter der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) lagen. Verwenden Sie Милтекс nicht bei schwangeren Frauen. Erhalten Sie einen Urin- oder Serumschwangerschaftstest, bevor Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential Милтекс verschreiben. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Милтекс-Therapie und 5 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Fortpflanzungseffekte
Frauen
Miltefosin verursachte bei Ratten eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit und bei Hunden eine reversible Follikelatresie und einen Diestrus in Dosen, die ungefähr das 1,0- bzw. 0,2-fache der MRHD bezogen auf Vergleiche der Körperoberfläche betrugen.
Die Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht offiziell untersucht.
Männer
Miltefosin verursachte bei Ratten bei Dosen, die ungefähr das 0,4-fache der MRHD betrugen, eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Eine höhere Dosis bei Ratten, ungefähr das 1,0-fache der MRHD, verursachte eine Hodenatrophie und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit, die sich 10 Wochen nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung nicht vollständig umkehrten.
Während der Therapie wurden Skrotalschmerzen und verminderte oder fehlende Ejakulation während der Therapie berichtet. Die Auswirkungen von Милтекс auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht ausreichend untersucht.
Informieren Sie Frauen und Männer über die Ergebnisse der Tierfruchtbarkeit und darüber, dass das Potenzial für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit mit einer Милтекс-Therapie beim Menschen nicht angemessen bewertet wurde.
Niereneffekte
Erhöhungen des Serumkreatinins (Cr) wurden in klinischen Studien zur Bewertung von Милтекс bei der Behandlung von kutaner, mukosaler und viszeraler Leishmaniose festgestellt. Überwachen Sie die Nierenfunktion wöchentlich bei Patienten, die während der Therapie und 4 Wochen nach Ende der Therapie Милтекс erhalten.
Lebereffekte
Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT, AST) und Bilirubin wurden in klinischen Studien zur Bewertung von Милтекс bei der Behandlung der viszeralen Leishmaniose festgestellt. Überwachen Sie Lebertransaminasen (ALT, AST) und Bilirubin während der Therapie bei Patienten, die Милтекс erhalten.
Gastrointestinale Effekte
Erbrechen und / oder Durchfall treten häufig während der Verabreichung von Милтекс auf und können zu einer Volumenverarmung führen. Ermutigen Sie die Flüssigkeitsaufnahme, um eine Volumenverarmung zu vermeiden.
Thrombozytopenie
Bei Patienten, die wegen viszeraler Leishmaniose behandelt wurden, wurde über Thrombozytopenie während der Therapie berichtet. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl während der Therapie auf viszerale Leishmaniose.
Absorption oraler Verhütungsmittel
Erbrechen und / oder Durchfall während der Милтекс-Therapie können die Absorption oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen und daher deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Wenn während der Милтекс-Therapie Erbrechen und / oder Durchfall auftreten, empfehlen Sie den Frauen, zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden.
Stevens-Johnson-Syndrom
Das Stevens-Johnson-Syndrom wurde während der Милтекс-Therapie berichtet. Unterbrechen Sie Милтекс, wenn während der Therapie ein Peeling- oder Bullausschlag festgestellt wird.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen der von der FDA genehmigte Medikationsleitfaden
Dosierungsanweisungen
- Милтекс wird zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu lindern.
- Weisen Sie den Patienten an, die Kapsel ganz zu schlucken und nicht zu kauen oder auseinanderzubrechen. Weisen Sie den Patienten an, den gesamten Therapieverlauf abzuschließen.
- Informieren Sie den Patienten darüber, dass Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall häufige Nebenwirkungen der Therapie mit Милтекс sind, und weisen Sie den Patienten an, seinen Arzt zu informieren, wenn diese gastrointestinalen Nebenwirkungen schwerwiegend oder anhaltend sind. Weisen Sie den Patienten an, ausreichend Flüssigkeit zu konsumieren, um Dehydration und folglich das Risiko einer Nierenverletzung zu vermeiden.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
- Weisen Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential darauf hin, während der Милтекс-Therapie und 5 Monate nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
- Weisen Sie Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, an, während der Милтекс-Therapie zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn Erbrechen und / oder Durchfall auftreten.
- Weisen Sie stillende Mütter an, während der Милтекс-Therapie und 5 Monate nach Abschluss der Therapie nicht zu stillen.
- Weisen Sie Frauen und Männer darauf hin, dass Милтекс bei männlichen Ratten Unfruchtbarkeit, bei weiblichen Ratten eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit und bei weiblichen Hunden eine Atresie bei Ovarialfollikeln verursachte. Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Potenzial einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit beim Menschen nicht angemessen bewertet wurde.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mutagenität / Karzinogenität: Miltefosin im AMES-Salmonellen-Test negativ getestet, DNAamplifikationstest, Chromosomenaberrationstest in vitro, UDS-Test in vivo / in vitro und oraler Maus-Mikronukleus-Test in vivo. Der HPRT-Genmutationstest der Säugetierzelle V 79 zeigte einen Anstieg der Mutantenfrequenz ohne Dosisabhängigkeit. In Anbetracht aller Ergebnisse des Mutagenitätstests wird der einzelne positive Befund im V 79 HPRT-Test als nicht toxikologisch relevant in Bezug auf ein mutagenes Risiko für den Menschen angesehen.
Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. In einer 52-wöchigen oralen Rattentoxizitätsstudie wurde bei 3 von 30 männlichen Ratten mit einer täglichen Verabreichung von 21,5 mg / kg / Tag Miltefosin (1,0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) ein testikuläres Leydig-Zelladenom beobachtet. Das krebserzeugende Potenzial von Miltefosin beim Menschen ist unbekannt.
In einer Segment-I-Fruchtbarkeitsstudie an männlichen Ratten wurden bei Ratten nach täglichen oralen Dosen von ≥ 8,25 mg / kg (0,4-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet. Diese Befunde waren innerhalb einer Erholungsphase von 10 Wochen reversibel, außer bei der höchsten getesteten Dosis von 21,5 mg / kg / Tag (1,0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich), bei der die Effekte nicht vollständig reversibel waren.
In einer weiblichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten trat ein Östruszyklusstillstand in der Metestrus- oder Diestrusphase mit einer hohen Dosis von 21,5 mg / kg auf (1,0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Bei Dosen von 6,81 und 21,5 mg / kg (0,3- bzw. 1,0-fache MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich) wurde eine erhöhte Anzahl von embryonalen und fetalen Resorptionen und toten Feten beobachtet. In einer 52-wöchigen toxikologischen Studie an Hunden wurde bei Dosen ≥ 1 mg / kg / Tag eine erhöhte Anzahl atretischer Follikel in den Eierstöcken und ein Zyklusabstand in der Gebärmutter, der Vagina und der Brustdrüse mit Morphologie im Einklang mit Anestrus oder Diestrus beobachtet (0,2-fach MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Die Wirkungen bei Hunden waren nach einer Erholungsphase von 6 Wochen vollständig reversibel.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikozusammenfassung
Милтекс kann fötalen Schaden anrichten. Daten zur menschlichen Schwangerschaft sind nicht verfügbar, jedoch, embryofetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität, wurde in embryo-fetalen Studien an Ratten und Kaninchen beobachtet, denen orales Miltefosin während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die das 0,06- bzw. 0,2-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis betrugen (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (BSA) Vergleich. In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten, denen Miltefosin vor der Paarung über Tag 7 der Schwangerschaft in Dosen des 0,3-fachen der MRHD verabreicht wurde, wurden zahlreiche viszerale und skelettfetische fetale Missbildungen beobachtet. Nicht Милтекс an schwangere Frauen verabreichen.
Klinische Überlegungen
Während der Schwangerschaft kann die viszerale Leishmaniose für die Mutter lebensbedrohlich sein und zu nachteiligen fetalen Ergebnissen führen, einschließlich spontaner Abtreibung, angeborener Erkrankung aufgrund vertikaler Übertragung, klein für Neugeborene im Gestationsalter und schwerer Anämie. Während der Schwangerschaft kann sich eine kutane Leishmaniose mit größeren und atypisch auftretenden Läsionen manifestieren und mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte fetale Ergebnisse, einschließlich Frühgeburten und Totgeburten, verbunden sein.
Tierdaten
Die Verabreichung von Miltefosin in Studien zur embryo-fetalen Toxizität von Ratten während der frühen Embryonalentwicklung (Tag 6 bis Tag 15 der Trächtigkeit) verursachte eine embryo-fetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität bei Dosierungen von ≥ 1,2 mg / kg / Tag (0,06-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Teratogene Wirkungen waren unentwickeltes Großhirn, hämorrhagische Flüssigkeit, die die Leuchte des Schädels füllte, Gaumenspalten und generalisiertes Ödem. Embryo-fetale Toxizität wurde auch bei Kaninchen nach oraler Verabreichung von Miltefosin während der Organogenese (Tag 6 bis Tag 18 der Trächtigkeit) in Dosen ≥ 2,4 mg / kg / Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) beobachtet. Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen gab es bei Miltefosindosen ≥ 6,0 mg / kg / Tag keine lebensfähigen Würfe (0,3- oder 0,6-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleichen für Ratten bzw. Kaninchen).
In einer separaten weiblichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten, Miltefosindosen ≥ 6,81 mg / kg / Tag (0,3-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) vier Wochen vor der Paarung verabreicht und bis zum 7. Tag der Schwangerschaft zahlreiche viszerale Tiere hervorgebracht (unförmige zerebrale Strukturen, erweiterte Ventrikel mit braunen Massen gefüllt, unförmiges Rückenmark, unförmige und unpositionierte Augen, Hypophyse, und fehlendes Innenohr) und Skelett (Gaumenspalte, Hantelförmige Ossifikation von Brustwirbelzentren, deutlich vergrößerte Schädelknochen, und deutlich erweiterte Suturae) fetale Missbildungen..
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Милтекс in der Muttermilch enthalten ist. Da viele Medikamente in der Muttermilch enthalten sind und bei stillenden Säuglingen ab Милтекс schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Das Stillen sollte nach der Милтекс-Therapie 5 Monate lang vermieden werden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten <12 Jahre wurden nicht nachgewiesen. Jugendliche Ratten waren empfindlicher gegenüber den Miltefosin-induzierten Wirkungen, insbesondere Netzhaut- und Niereneffekten, als erwachsene Ratten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Милтекс umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Serumkreatinin- oder BUN-Spiegeln ≥ 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Pharmakokinetik von Miltefosin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit ALT- oder AST-Serumspiegeln ≥ 3-facher Obergrenze der Normal- und Bilirubinspiegel ≥ 2-facher Obergrenze des Normalwerts wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Pharmakokinetik von Miltefosin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Милтекс kann während der Schwangerschaft fetale Schäden verursachen. Weibchen des Fortpflanzungspotentials empfehlen, während der Милтекс-Therapie und 5 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Erbrechen und / oder Durchfall, der während der Милтекс-Therapie auftritt, können die Absorption oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen und daher deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Weibchen, die orale Kontrazeptiva anwenden, empfehlen, während der Милтекс-Therapie zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn während der Therapie Erbrechen und / oder Durchfall auftritt.
Unfruchtbarkeit
Frauen
Miltefosin verursachte bei Ratten eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit und verursachte bei Hunden eine reversible Follikelatresie und Diestrus in Dosen, die ungefähr das 1,0- bzw. 0,2-fache der MRHD betrugen. Die Auswirkungen von Милтекс auf die weibliche Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht offiziell untersucht.
Männer
Miltefosin verursachte bei Ratten bei Dosen, die ungefähr das 0,4-fache der MRHD betrugen, eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Eine höhere Dosis bei Ratten, ungefähr das 1,0-fache der MRHD, verursachte eine Hodenatrophie und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit, die sich 10 Wochen nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung nicht vollständig umkehrten. Die Auswirkungen von Милтекс auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht ausreichend untersucht.
Informieren Sie Frauen und Männer über die Ergebnisse der Tierfruchtbarkeit und darüber, dass das Potenzial für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit mit einer Милтекс-Therapie nicht angemessen bewertet wurde.
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erfahrung in klinischen Studien
Viscerale Leishmaniose
Eine Phase-3-Studie wurde bei Patienten ≥ 12 Jahre in Indien durchgeführt. Zweihundertneunzig (299) Patienten (211 Männer und 88 Frauen) erhielten 28 Tage lang oral Милтекс in einer Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag (50 mg Kapsel einmal täglich, wenn das Gewicht weniger als 25 kg und 50 mg betrug Kapsel zweimal täglich, wenn das Gewicht 25 kg oder mehr betrug). Die Patienten waren zwischen 12 und 64 Jahre alt. Das Gewicht lag zwischen 15 und 67 kg (Durchschnittsgewicht 38,6 kg) und der BMI lag zwischen 8,2 und 24 (Mittelwert 16,1). Neunundneunzig (99) Patienten erhielten 1 mg / kg / Tag Amphotericin B-Desoxycholat jeden zweiten Tag intravenös für 15 Dosen. Ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der Männer erhielt Милтекс im Vergleich zu Amphotericin B .
Weniger als 1% der Patienten, die Милтекс erhielten, starben (2/299) und kein Patient, der Amphotericin B erhielt, starb. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 2% der Empfänger von Милтекс (6/299) und 1% der Empfänger von Amphotericin B (1/99) gemeldet. Ungefähr 3% der Patienten brachen die Behandlung in jedem Behandlungsarm aufgrund einer Nebenwirkung ab. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels führten und von denen angenommen wurde, dass sie mit Милтекс zusammenhängen oder möglicherweise zusammenhängen, umfassten das Stevens-Johnson-Syndrom, Melena und Thrombozytopenie, Arthritis und Hautausschlag, CTCAE1 Durchfall Grad 4 ( ≥ 10 Hocker pro Tag) und CTCAE Grade 4 Hyperbilirubinämie ( ≥ 10x Obergrenze der normalen ULN).
Tabelle 2: Behandlung neu auftretende unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 2% der Visceral Leishmaniasis-Patienten auftreten, die Милтекс erhalten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | Милтекс N = 299 | Amphotericin B Desoxycholat N = 99 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Erbrechen | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Allgemeine Störungen | ||
Asthenie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse |
In dieser Studie traten Kreatinin (Cr) -Erhöhungen ≥ 1,5-mal über dem Ausgangswert bei ungefähr 10% der Empfänger von Милтекс und bei 40% der Empfänger von Amphotericin B am Ende der Therapie auf. Zehn Prozent der Probanden in jedem Arm hatten nach 6 Monaten Cr-Erhöhungen ≥ 1,5-mal über dem Ausgangswert. Kein Милтекс-Empfänger stellte die Therapie aufgrund der Cr-Erhöhung ein.
Erhöhungen der Transaminasen während der Therapie traten bei bis zur Hälfte der Empfänger von Милтекс und bis zu einem Drittel der Empfänger von Amphotericin B auf. Die Erhöhungen waren bei 94% und 6% der mit Милтекс behandelten Patienten, bei denen eine Erhöhung auftrat, mild (<3x ULN) oder mittel (3-5x ULN). Kein Patient brach die Therapie aufgrund von Erhöhungen der Transaminasen ab.
Am Ende der Therapie hatten 62% und 2,4% der Empfänger von Милтекс und 54% und 2% der Empfänger von Amphotericin B eine Thrombozytenzahl von <150.000 bzw. <50.000.
Hautleishmaniose
Die Wirksamkeit von Милтекс bei der Behandlung von kutaner Leishmaniose wurde in einer placebokontrollierten Studie in Kolumbien und Guatemala sowie in zwei in Bolivien bzw. Brasilien durchgeführten Vergleichsstudien bewertet. In der placebokontrollierten Studie erhielten 89 (89) Patienten ≥ 12 Jahre 28 Tage lang eine Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag und 44 (44) ein Placebo. In den Vergleichsstudien erhielten einhundertzwanzig (120) Patienten ≥ 12 Jahre lang eine Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag für 28 Tage und achtundfünfzig (58) Patienten erhielten 20 mg / kg / Tag pentavales Antimon ( Meglumin) parenteral für 20 Tage.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Милтекс behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit kutaner Leishmaniose in der placebokontrollierten Studie auftreten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | Милтекс N = 89 | Placebo N = 44 |
Ohren- und Labyrinthstörungen | ||
Bewegungskrankheit | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Durchfall | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Übelkeit | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Erbrechen | 4 (4,5%) | 0 |
Störungen des allgemeinen und administrativen Standorts | ||
Unwohlsein | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexie | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 4 (4,5%) | 0 |
Kopfschmerzen | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Schläfrigkeit | 3 (3,4%) | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 4 (4,5%) | 0 |
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Милтекс behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit kutaner Leishmaniose in zwei Vergleichsstudien auftreten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | Милтекс N = 120 | Meglumin N = 58 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Durchfall | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Übelkeit | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Erbrechen | 33 (27,5%) | 0 |
Infektionen und Befall | ||
Lymphangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 7 (5,8%) | 0 |
In der placebokontrollierten Studie hatten 12/89 (13,4%) Милтекс-Patienten einen Cr-Anstieg von 1,5-3 mal über dem Ausgangswert, verglichen mit 2/44 (4,5%) Placebo-Patienten am Ende der Therapie. In der Vergleichsstudie hatte ein ähnlicher Prozentsatz der Probanden, die Милтекс oder fünfwertiges Antimon erhielten, 3 und 6 Monate nach der Therapie (ungefähr 5%) Kr-Erhöhungen über dem Ausgangswert. Ungefähr 25% der Probanden von Милтекс und 11% der fünfwertigen Antimon-Patienten hatten am Ende der Therapie in den beiden aktiven kontrollierten Studien 1,5-3-mal höhere Cr-Erhöhungen als zu Studienbeginn. Die Häufigkeit von AST- und ALT-Anstieg über die Obergrenze des Normalwerts am Ende der Therapie war bei Empfängern von Милтекс und Placebo (ca. 5%) ähnlich. Andere unerwünschte Ereignisse, die bei einer Inzidenz von <2% in der Gruppe Милтекс beobachtet wurden, waren Anämie, Lymphadenopathie, Blähungen, Verstopfung, Dysphagie, Blähungen, Müdigkeit, Unwohlsein, Abszess, Cellulitis, Ekthyma, Parästhesie, Hodenschmerzen, Hodenschwellung, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria, Hautausschlag, Pyodermie.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Милтекс weltweit festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Blut- und Lymphstörungen: Thrombozytopenie, Agranulozytose
Magen-Darm-Störungen: Melena
Allgemeine Störungen: generalisiertes Ödem, peripheres Ödem
Hepatobiliäre Störungen: Gelbsucht
Störungen des Nervensystems: Beschlagnahme
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Skrotalschmerzen, verringertes Ejakulatvolumen, fehlende Ejakulation.
Gefäßerkrankungen: Nasenbluten
Die häufigen Nebenwirkungen von Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen sind bei Überdosierung wahrscheinlich. Führen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ein, um das Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion zu vermeiden, und ersetzen Sie Elektrolyte nach Bedarf. Da Miltefosin nur leicht im Urin ausgeschieden wird, erhöht die erzwungene Diurese die Miltefosinausscheidung nicht. Gastrointestinale Verschwendung ist von unbekanntem Wert. Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Überdosierung mit Miltefosin ist nicht bekannt.
Die pharmakokinetischen Parameter von Miltefosin bei Patienten mit viszeraler und kutaner Leishmaniose, die 28 Tage lang mit Милтекс behandelt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Miltefosin (> 6 Tage) schienen die Talspiegel im Plasma am Ende der Behandlung keinen stationären Zustand zu erreichen (d. H., Tag 28).
Tabelle 5: Mittlere (% CV) pharmakokinetische Parameter für Miltefosin nach oraler Kapselverabreichung bei erwachsenen Patienten mit viszeraler und kutaner Leishmaniose
Dosis | Cmax (μg / ml) | Tmaxd (hr) | AUC taue (μg • h / ml) | t½, αf (Tag) | t½, βg (Tag) | |
Visceral Leishmaniasis (am Tag 23) | 50 mg BID (4 Wochen)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6,4 (31,1) | |
50 mg BID (1 Woche) / 50 mg TID (3 Wochen)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18.1) | 8,5 (28,9) | ||
Hautleishmaniosec (am Tag 27) | 50 mg TID (4 Wochen) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Jugendliche (≥ 12 Jahre) / Erwachsene, mittlere Dosis pro kg betrug 3,1 mg / kg / Tag b Jugendliche (≥ 12 Jahre) / Erwachsene, mittlere Dosis pro kg betrug 3,6 mg / kg / Tag c Erwachsene, die mittlere Dosis pro kg betrug 1,8 mg / kg / Tag d Median (Bereich) e AUC0-12h für BID, AUC0-8h für TID f t½, α = Halbwertszeit der Verteilungsphase; t1 / 2, β = Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase g Schätzungen basierend auf einem Populations-PK-Modell h Mittelwert (% Standardfehler) |
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Miltefosin wurde nicht bestimmt. Bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose wurden bei vielen Patienten die maximalen Miltefosinkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Милтекс-Kapseln unmittelbar vor der nächsten Dosis erreicht, was darauf hinweist, dass die Absorption von Miltefosin während des gesamten Dosierungsintervalls erfolgen kann.
Verteilung
Die Verteilung von Miltefosin wurde beim Menschen nicht untersucht. Menschliche Plasmaproteinbindung von Miltefosin, bewertet durch eine Ultrazentrifugationsmethode, betrug 98% über dem Arzneimittelkonzentrationsbereich von 0,1 bis 10 μg / ml. Bei Ratten, Radioaktivität von [14C] Miltefosin ist sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter oraler Verabreichung mit der höchsten Aufnahme von Radioaktivität in der Niere weit verbreitet, Leber, und Milz. Die Plazentatransfer und -ausscheidung in die Milch wurde nicht untersucht.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Nein in vitro Es wurde ein oxidativer Metabolismus durch 15 verschiedene humane Cytochrom P450-Enzyme (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 und 4A1) beobachtet.
Ein langsamer metabolischer Abbau könnte in menschlichen Hepatozyten gezeigt werden, was zur Freisetzung von Cholin durch Phospholipase D-ähnliche Spaltung des Miltefosinmoleküls führt. Das fettigalkoholhaltige Miltefosinfragment kann nach Oxidation zu Palmitinsäure in den Metabolismus von Fettsäuren gelangen. Diese Oxidation ist bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom blockiert, das durch einen genetischen Defekt der Fettaldehyd-Dehydrogenase-Aktivität verursacht wird. Милтекс ist bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom kontraindiziert.
Es gab kaum oder keine Hinweise auf eine zeit- oder metabolismusabhängige Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme, die mit bis zu ungefähr 40 μg / ml Miltefosin untersucht wurden.
Die orale Verabreichung von Miltefosin induzierte den durch die Demethylierungsaktivität von Erythromycin bei Ratten untersuchten CYP3A-Gehalt in der Leber nicht signifikant.
Bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose wurden <0,2% der verabreichten Dosis in den Urin ausgeschieden.