Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Miltex (miltefosin) Kapseln sind indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von & ge; 30 kg für die Behandlung von:
- Viszerale Leishmaniose verursacht durch Leishmania donovani.
- Kutane Leishmaniose verursacht durch Leishmania braziensis, Leishmania guyanensis und Leishmania panamensis.
- Schleimhautleishmaniose verursacht durch Leishmania braziensis.
Anwendungsbeschränkungen
- Leishmania Spezies, die in klinischen Studien zur Bewertung von Miltex untersucht wurden, basierten auf epidemiologischen Daten.
- es kann geografische Unterschiede in der klinischen Reaktion derselben Leishmania - Spezies auf Miltex geben.
- die Wirksamkeit von Miltex bei der Behandlung anderer Leishmania - Arten wurde nicht bewertet.
die Behandlungsdauer beträgt 28 aufeinanderfolgende Tage. Verabreichen Sie mit Nahrung, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu lindern.
Tabelle 1: miltefosin-Dosierung
Gewicht | Dosierung und Verabreichung |
30 kg bis 44 kg | eine 50-mg-Kapsel zweimal täglich mit Lebensmitteln (Frühstück und Abendessen) |
45 kg oder mehr | eine 50-mg-Kapsel dreimal täglich mit Lebensmitteln (Frühstück, Mittagessen und Abendessen) |
Schwangerschaft
Miltex kann fötalen Schaden verursachen. Miltex ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Besorgen Sie sich vor der Verschreibung von Miltex einen Urin-oder serumschwangerschaftstest.
Sjögren-Larsson-Syndrom
Miltex ist kontraindiziert bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom.
Überempfindlichkeit
Miltex ist bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen miltefosin oder andere Miltex-Hilfsstoffe sind.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Embryo-Fetale Toxizität
Miltefosin kann fötalen Schaden verursachen. Embryo-fetale Toxizität, einschließlich Tod und Teratogenität, wurde bei Tieren beobachtet, denen miltefosin vor der Paarung, während der frühen Schwangerschaft und während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die unter der empfohlenen höchstdosis (MRHD) Lagen. Verwenden Sie Miltex nicht bei schwangeren Frauen. Besorgen Sie sich vor der Verschreibung von Miltex an Frauen mit fortpflanzungspotenzial einen Urin-oder serumschwangerschaftstest. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Miltex-Therapie und für 5 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Fortpflanzungseffekte
Weibchen
Miltefosin verursachte eine beeinträchtigte Fertilität bei Ratten und reversible follikuläre Atresie und diestrus bei Hunden in Dosen von etwa dem 1,0-bzw. 0,2-fachen der MRHD basierend auf körperoberflächenvergleichen.
Auswirkungen auf die menschliche weibliche Fertilität wurden nicht formal untersucht.
Männchen
Miltefosin verursachte eine verringerte lebensfähige Spermienzahl und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die ungefähr dem 0, 4-fachen der MRHD entsprachen. Eine höhere Dosis bei Ratten, etwa das 1,0-fache der MRHD, verursachte eine Hodenatrophie und beeinträchtigte die Fruchtbarkeit, die sich 10 Wochen nach Beendigung der arzneimittelverabreichung nicht vollständig umkehrte.
Skrotalschmerzen und verminderte oder fehlende Ejakulation während der Therapie wurden während der Miltex-Therapie berichtet. Die Auswirkungen von Miltex auf die männliche Fertilität des Menschen wurden nicht ausreichend untersucht.
Informieren Sie Frauen und Männer über die Befunde zur Fruchtbarkeit von Tieren und dass das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit der Miltex-Therapie beim Menschen nicht ausreichend bewertet wurde.
Renale Effekte
Erhöhungen von serumkreatinin (Cr) wurden in klinischen Studien zur Bewertung von Miltex bei der Behandlung von Haut -, Schleimhaut-und viszeraler Leishmaniose festgestellt. Überwachen Sie die Nierenfunktion wöchentlich bei Patienten, die Miltex während der Therapie und 4 Wochen nach therapieende erhalten.
Hepatische Wirkungen
Erhöhungen der lebertransaminasen (ALT, AST) und bilirubin wurden in klinischen Studien zur Bewertung von Miltex bei der Behandlung von viszeraler Leishmaniose festgestellt. Überwachen Sie lebertransaminasen (ALT, AST) und bilirubin während der Therapie bei Patienten, die Miltex erhalten.
Gastrointestinale Wirkungen
Erbrechen und / oder Durchfall treten Häufig während der Miltex-Verabreichung auf und können zu einer Erschöpfung des Volumens führen. Fördern Sie die Flüssigkeitsaufnahme, um eine Erschöpfung des Volumens zu vermeiden.
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie während der Therapie wurde bei Patienten berichtet, die wegen viszeraler Leishmaniose behandelt wurden. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl während der Therapie bei viszeraler Leishmaniose.
Resorption von Oralen Kontrazeptiva
Erbrechen und / oder Durchfall während der Miltex-Therapie können die Resorption von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen und daher deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Wenn während der Miltex-Therapie Erbrechen und/oder Durchfall auftreten, raten Sie Frauen, zusätzliche nicht hormonelle oder alternative Verhütungsmethoden anzuwenden.
Stevens-Johnson-Syndrom
Während der Miltex-Therapie wurde über das Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Beenden Sie Miltex, wenn während der Therapie ein exfoliativer oder bullöser Hautausschlag festgestellt wird.
Patientenberatung Informationen
Siehe der FDA-zugelassene Medikamentenleitfaden
Dosierungsanleitung
- Miltex wird zusammen mit Lebensmitteln verabreicht, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu lindern.
- weisen Sie den Patienten An, die Kapsel ganz zu schlucken und nicht zu kauen oder auseinander zu brechen. Weisen Sie den Patienten an, den gesamten Therapieverlauf abzuschließen.
- Informieren Sie den Patienten, dass Bauchschmerzen, übelkeit, Erbrechen und Durchfall häufige Nebenwirkungen der Therapie mit Miltex sind, und weisen Sie den Patienten an, seinen Arzt zu informieren, wenn diese gastrointestinalen Nebenwirkungen schwerwiegend oder anhaltend sind. Weisen Sie den Patienten an, ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen, um Austrocknung und folglich das Risiko einer nierenverletzung zu vermeiden.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotenzial
- Raten Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Miltex-Therapie und für 5 Monate nach therapieende eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
- Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, Raten, während der Miltex-Therapie zusätzliche nicht hormonelle oder alternative Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn Erbrechen und / oder Durchfall auftreten.
- stillenden Müttern Raten, während der Miltex-Therapie und 5 Monate nach Abschluss der Therapie nicht zu stillen.
- raten Sie Frauen und Männern, dass Miltex bei männlichen Ratten Unfruchtbarkeit verursachte, die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten beeinträchtigte und bei weiblichen Hunden Atresie in den eierstockfollikeln verursachte. Weisen Sie Patienten darauf hin, dass das Potenzial einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit beim Menschen nicht ausreichend bewertet wurde.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mutagenität / Karzinogenität: Miltefosin wurde im AMES-salmonellentest, im Dnaamplifikationstest, im chromosomenaberrationstest in vitro, im UDS-test in vivo/in vitro und im oralen mikronukleustest der Maus in vivo negativ getestet. Der hprt-genmutationstest für Säugetierzellen V 79 zeigte einen Anstieg der mutierten Häufigkeit ohne dosisabhängigkeit. Angesichts aller mutagenitätstestergebnisse wird der einzige positive Befund im V 79 HPRT-test als nicht toxikologisch relevant in Bezug auf ein mutagenes Risiko für den Menschen angesehen.
Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. In einer 52-wöchigen oralen rattentoxizitätsstudie wurde ein Hoden-Leydig-Zell-Adenom bei 3 von 30 männlichen Ratten mit einer täglichen Verabreichung von 21, 5 mg/kg/Tag miltefosin beobachtet (1, 0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Das krebserzeugende Potenzial von miltefosin beim Menschen ist unbekannt.
In einer fertilitätsstudie des Segments I an männlichen Ratten wurden Hodenatrophie, eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und eine beeinträchtigte Fertilität bei Ratten nach täglichen oralen Dosen von ≥ 8.25 mg/kg beobachtet (0,4-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Diese Ergebnisse waren innerhalb einer Erholungsphase von 10 Wochen reversibel, mit Ausnahme der höchsten getesteten Dosis von 21, 5 mg/kg/Tag ( 1, 0-fache MRHD basierend auf dem BSA-Vergleich), bei der die Wirkungen nicht vollständig reversibel waren.
In einer weiblichen fruchtbarkeitsstudie an Ratten trat ein östruszyklusstillstand in den metestrus-oder diestrus-Phasen mit der hohen Dosis von 21 auf.5 mg/kg (1.0 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich). Bei Dosen von 6.81 und 21.5 mg/kg (0.3 und 1.0 mal die MRHD (basierend auf BSA-Vergleich) erhöhte Anzahl von embryonalen und fetalen resorptionen und Toten Föten wurden beobachtet. In einer 52-wöchigen toxikologischen Studie an Hunden wurde eine erhöhte Anzahl atretischer Follikel in den Eierstöcken und ein zyklusstillstand in Gebärmutter, vagina und Brustdrüse mit einer Morphologie beobachtet, die mit anestrus oder diestrus übereinstimmt Dosen & ge; 1 mg / kg / Tag (0.2 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich). Die Wirkungen bei Hunden waren nach einer Erholungsphase von 6 Wochen vollständig reversibel.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikoübersicht
Miltex kann fötalen Schaden verursachen. Menschliche schwangerschaftsdaten sind nicht verfügbar, jedoch, embryofetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität, wurde in Embryo-fetalen Studien an Ratten und Kaninchen beobachtet, denen während der Organogenese orales miltefosin in Dosen verabreicht wurde, die jeweils 0 waren.06 und 0.2-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD), basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche (BSA) . Zahlreiche viszerale und skelettale Fehlbildungen des Fötus wurden in einer fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten beobachtet, denen miltefosin vor der Paarung am Tag verabreicht wurde 7 der Schwangerschaft in Dosen 0.3 mal die MRHD. Miltex nicht an schwangere Frauen verabreichen.
Klinische Überlegungen
Während der Schwangerschaft kann die viszerale Leishmaniose für die Mutter lebensbedrohlich sein und zu nachteiligen fetalen Ergebnissen führen, einschließlich spontanaborten, angeborenen Erkrankungen aufgrund vertikaler übertragung, klein für schwangerschaftsalter Neugeborene und schwere Anämie. Während der Schwangerschaft kann sich die kutane Leishmaniose mit größeren und atypisch auftretenden Läsionen manifestieren und mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte fetale Ergebnisse, einschließlich Frühgeburten und Totgeburten, einhergehen.
Tierdaten
Miltefosin-Verabreichung in Embryo-fetalen toxizitätsstudien an Ratten während der frühen Embryonalentwicklung (Tag 6 bis Tag 15 der Schwangerschaft) verursachte Embryo-fetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität in Dosierungen von ≥ 1.2 mg/kg/Tag (0.06 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich). Teratogene Wirkungen umfassten unentwickeltes Kleinhirn, hämorrhagische Flüssigkeit, die die lumina des Schädels füllt, Gaumenspalte und generalisiertes ödem. Embryo-fetale Toxizität wurde auch bei Kaninchen nach oraler Verabreichung von miltefosin während der Organogenese (Tag 6 Bis Tag 18 der Schwangerschaft) in Dosen ≥ 2 beobachtet.4 mg/kg/Tag (0.2 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich). Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen gab es keine lebensfähigen Würfe bei miltefosindosen ≥ 6.0 mg/kg/Tag (0.3 oder 0.6-fache MRHD basierend auf BSA-vergleichen für Ratten bzw. Kaninchen).
In einer separaten weiblichen fertilitätsstudie an Ratten, miltefosin Dosen ≥ 6,81 mg/kg/Tag (0,3 mal die MRHD basierend auf BSA Vergleich) verabreicht für vier Wochen vor der Paarung und bis zu Tag 7 der Schwangerschaft produziert zahlreiche viszerale (misshapen zerebrale Strukturen, erweiterte Ventrikel gefüllt mit braunen Massen, misshapen Rückenmark, misshapen und malpositionierten Augen, Hypophyse, und abwesend Innenohr) und Skelett (Gaumenspalte, Hantel-förmigen Ossifikation der thorakalen vertebralen Zentren, deutlich vergrößerte Schädel Knochen und deutlich erweiterte Nähte) fetale Fehlbildungen..
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Miltex in der Muttermilch vorhanden ist. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch vorhanden sind und bei stillenden Säuglingen von Miltex schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Stillen sollte 5 Monate nach der Miltex-Therapie vermieden werden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahre wurden nicht festgelegt. Juvenile Ratten waren empfindlicher gegenüber den miltefosin-induzierten Wirkungen, insbesondere Netzhaut - und niereneffekten, als Erwachsene Ratten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Miltex umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit serumkreatinin - oder BUN-Spiegel & ge; 1,5 mal die Obere Grenze der normalen wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Pharmakokinetik von miltefosin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit serumspiegeln von ALT oder AST & ge; 3 mal die Obere Grenze der normalen und bilirubinspiegel ≥ 2 mal die Obere Grenze der normalen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Pharmakokinetik von miltefosin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Miltex kann fötalen Schaden verursachen, wenn es während der Schwangerschaft verwendet wird. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Miltex-Therapie und 5 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Erbrechen und / oder Durchfall während der Miltex-Therapie können die Resorption von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen und daher deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, raten, während der Miltex-Therapie zusätzliche nicht hormonelle oder alternative Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn während der Therapie Erbrechen und/oder Durchfall auftreten.
Unfruchtbarkeit
Weibchen
Miltefosin verursachte eine beeinträchtigte Fertilität bei Ratten und verursachte reversible follikuläre Atresie und diestrus bei Hunden in Dosen von etwa dem 1,0-bzw. Die Auswirkungen von Miltex auf die menschliche weibliche Fertilität wurden nicht formal untersucht.
Männchen
Miltefosin verursachte eine verringerte lebensfähige Spermienzahl und eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die ungefähr dem 0, 4-fachen der MRHD entsprachen. Eine höhere Dosis bei Ratten, etwa das 1,0-fache der MRHD, verursachte eine Hodenatrophie und beeinträchtigte die Fruchtbarkeit, die sich 10 Wochen nach Beendigung der arzneimittelverabreichung nicht vollständig umkehrte. Die Auswirkungen von Miltex auf die männliche Fertilität des Menschen wurden nicht ausreichend untersucht.
Informieren Sie Frauen und Männer über die Befunde zur Fruchtbarkeit von Tieren und dass das Potenzial für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit der Miltex-Therapie nicht ausreichend bewertet wurde.
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
klinische Studien Erfahrung
Viszerale Leishmaniose
Eine Phase-3-Studie an Patienten, die ≥ ab 12 Jahren in Indien. Zweihundertundneunzig (299) Patienten (211 Männer und 88 Frauen) erhielten orale Miltex in einer zieldosis von 2.5 mg/kg/Tag für 28 Tage (50 mg Kapsel einmal täglich bei einem Gewicht von weniger als 25 kg und 50 mg Kapsel zweimal täglich bei einem Gewicht von 25 kg oder mehr). Die Patienten reichten zwischen 12 und 64 Jahren. Das Gewicht lag zwischen 15 und 67 kg (Durchschnittsgewicht 38.6 kg) und BMI zwischen 8.2 und 24 (Mittelwert 16.1). Neunundneunzig (99) Patienten erhielten 1 mg/kg/Tag amphotericin B desoxycholat intravenös jeden zweiten Tag für 15 Dosen. Ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der Männer erhielt Miltex im Vergleich zu amphotericin B.
Weniger als 1% der Patienten, die Miltex erhielten, starben (2/299) und kein patient, der amphotericin B erhielt, starb. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 2% der Miltex-Empfänger (6/299) und 1% der amphotericin-B-Empfänger (1/99) berichtet). Ungefähr 3% der Patienten haben die Behandlung in jedem behandlungsarm aufgrund einer Nebenwirkung abgebrochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zu einem absetzen des Arzneimittels führten, von denen angenommen wurde, dass Sie mit Miltex zusammenhängen oder möglicherweise damit zusammenhängen, umfassten Stevens-Johnson-Syndrom, melena und Thrombozytopenie, arthritis und Hautausschlag, ctcae1 Grad 4 Durchfall (≥ 10 Stühle pro Tag) und CTCAE Grad 4 Hyperbilirubinämie ( ≥ 10x Obergrenze der normalen ULN).
Tabelle 2: Behandlung auftretender Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten mit Viszeraler Leishmaniose, die Miltex Erhalten
systemorganklasse Bevorzugter Begriff | Miltex N = 299 | Amphotericin B Desoxycholat N = 99 |
Gastrointestinaltrakt Störungen | ||
Durchfall | 61 (20.4%) | 6 (6.1%) |
Erbrechen | 113 (37.8%) | 20 (20.0%) |
Allgemeine Erkrankungen | ||
Schwäche | 19 (6.3%) | 4 (4.0%) |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 69 (23.1%) | 22 (22.2%) |
1 Gemeinsame Terminologie Kriterien für Unerwünschte Ereignisse |
In dieser Studie traten Kreatinin (Cr) - Erhöhungen ≥ 1,5-mal über dem Ausgangswert bei etwa 10% der Miltex-Empfänger und bei 40% der amphotericin-B-Empfänger am Ende der Therapie auf. Zehn Prozent der Probanden in jedem arm hatten Cr-Erhöhungen & ge; 1,5 mal über dem Ausgangswert bei 6 Monaten follow-up. Kein Miltex-Empfänger hat die Therapie aufgrund von Krämpfen abgebrochen.
Erhöhungen der Transaminasen während der Therapie traten bei bis zu der Hälfte der Miltex-Empfänger und bis zu einem Drittel der amphotericin-B-Empfänger auf. Die Erhebungen waren mild ( < 3x ULN) oder Moderat (3-5x ULN) bei 94% bzw. 6% der mit Miltex behandelten Patienten, bei denen eine Erhöhung auftrat. Kein patient hat die Therapie aufgrund von Erhöhungen der Transaminasen abgebrochen.
Am Ende der Therapie hatten 62% und 2,4% der Miltex-Empfänger und 54% und 2% der amphotericin-B-Empfänger eine Thrombozytenzahl < 150.000 < 50,000 beziehungsweise.
Kutane Leishmaniose
Die Wirksamkeit von Miltex bei der Behandlung der kutanen Leishmaniose wurde in einer placebokontrollierten Studie in Kolumbien und Guatemala sowie in zwei vergleichenden Studien in Bolivien bzw.. In der placebokontrollierten Studie erhielten neunundachtzig (89) Patienten im Alter von 12 Jahren eine Ziel-Miltex-Dosis von 2.5 mg / kg / Tag für 28 Tage und Vierundvierzig (44) erhielt placebo. In den Vergleichsstudien erhielten einhundertzwanzig (120) Patienten im Alter von 12 Jahren eine Ziel-Miltex-Dosis von 2.5 mg/kg/Tag für 28 Tage und achtundfünfzig (58) Patienten erhielten 20 mg/kg/Tag pentavalentes Antimon (meglumin) parenteral für 20 Tage.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Miltex Behandelten Patienten auftreten ≥ 12 Jahre alt mit Kutaner Leishmaniose in der placebokontrollierten Studie
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff | Miltex N = 89 | Placebo N = 44 | |
Ohr-und labyrinthstörungen | |||
Reisekrankheit | 26 (29.2%) | 10 (22.7%) | |
Magen-Darm-Erkrankungen | |||
Bauchschmerzen | 10 (11.2%) | 3 (6.8%) | |
Durchfall | 7 (7.9%) | 2 (4.5%) | |
Übelkeit | 32 (35.9%) | 5 (11.1%) | |
Erbrechen | 4 (4.5%) | 0 | |
Allgemeine Und Administrative Störungen | |||
Unwohlsein | 3 (3.4%) | 1 (2.3%) | |
Pyrexie | 5 (5.6%) | 2 (4.5%) | |
Erkrankungen des Nervensystems | |||
Schwindel | 4 (4.5%) | 0 | |
Kopfschmerzen | 25 (28.1%) | 10 (22.7%) | |
Somnolenz | 3 (3.4%) | 0 | |
der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||
Pruritus | 4 (4.5%) | 0 |
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei ≥ 2% der mit Miltex Behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit Kutaner Leishmaniose in Zwei Vergleichenden Studien
Systemorganklasse Bevorzugter Begriff | Miltex N = 120 | Meglumin N = 120 | 58
Magen-Darm-Erkrankungen | ||
Bauchschmerzen | 9 (7.5%) | 3 (5.2%) |
Durchfall | 18 (15.0%) | 3 (5.2%) |
Übelkeit | 50 (41.7%) | 3 (5.2%) |
Erbrechen | 33 (27.5%) | 0 |
Infektionen und Parasitäre Erkrankungen | ||
Lymphangitis | 7 (5.8%) | 0 |
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 13 (10.8%) | 4 (5.8%) |
Erkrankungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 15 (12.5%) | 4 (6.9%) |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||
Pruritus | 7 (5.8%) | 0 |
In der placebokontrollierten Studie, 12/89 (13.4%) Miltex-Probanden hatten einen Cr-Anstieg von 1.5-3 mal über baseline, im Vergleich zu 2/44 (4.5%) placebo-Probanden am Ende der Therapie. In der Vergleichsstudie hatte ein ähnlicher Prozentsatz der Probanden, die Miltex oder pentavalentes Antimon erhielten, Cr-Erhöhungen über dem Ausgangswert nach 3 und 6 Monaten nach der Therapie (ca.%). Ungefähr 25% der Miltex-Probanden und 11% der pentavalenten Antimon-Probanden hatten Cr-Erhöhungen 1.5-3-fache über dem Ausgangswert am Ende der Therapie in den beiden aktiv kontrollierten Studien. Die Häufigkeit des Anstiegs von AST und ALT über die Obergrenze des normalwerts am Ende der Therapie war bei Miltex-und placebo-Empfängern ähnlich (ungefähr 5%). Andere unerwünschte Ereignisse gesehen bei < 2% Inzidenz in der Miltex-Gruppe umfasste Anämie, Lymphadenopathie, abdominale Dehnung, Verstopfung, Dysphagie, Blähungen, Müdigkeit, Unwohlsein, Abszess, cellulitis, ekthym, Parästhesien, hodenschmerzen, hodenschwellung, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria, Hautausschlag, Pyodermie.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Miltex weltweit festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Blut-und Lympherkrankungen: Thrombozytopenie, Agranulozytose
Magen-Darm-Erkrankungen: melena
Allgemeine Störungen: generalisiertes ödem, peripheres ödem
Hepatobiliäre Störungen: Gelbsucht
Störungen des Nervensystems: Anfall
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: skrotalschmerzen, vermindertes Ejakulatvolumen, fehlende Ejakulation.
Gefäßerkrankungen: epistaxis
die häufigsten Nebenwirkungen von Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen sind wahrscheinlich im Falle einer überdosierung. Führen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr durch, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung zu vermeiden, und ersetzen Sie bei Bedarf Elektrolyte. Da miltefosin nur geringfügig im Urin ausgeschieden wird, erhöht die erzwungene Diurese die miltefosinausscheidung nicht. Gastrointestinale lavage ist von unbekanntem Wert. Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer miltefosin-überdosierung ist nicht bekannt.
Die pharmakokinetischen Parameter von miltefosin bei Patienten mit viszeraler und kutaner Leishmaniose, die 28 Tage lang mit Miltex behandelt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Aufgrund der langen Halbwertszeit von miltefosine ( > 6 Tage), trogplasmakonzentrationen Schienen am Ende der Behandlung keinen stetigen Zustand zu erreichen (i.e. Tag 28).
Tabelle 5: Mittlere (%CV) Pharmakokinetische Parameter für Miltefosin Nach Oraler Kapselverabreichung bei Erwachsenen Patienten mit Viszeraler und Kutaner Leishmaniose
Dosis | Cmax (μg/mL) | Tmaxd (hr) | AUC taue (μgμhr/mL) | t½,αf (Tag) | T½,ΒG (Tag) | |
viszerale Leishmaniose (am Tag 23) | 50 mg bid (4 WKS)a | 66.2 (28.5) | 7(2-12) | 636 (26.7) | 6.4 (31.1) | |
50 mg BID (1 Woche)/ 50 mg TID (3 wks)b | 75.9 (17.6) | 4 (2-8) | 486 (18.1) | 8.5 (28.9) | ||
Kutanen Leishmaniosec (am Tag 27) | 50 mg TID (4 Wochen) | 37.3 (22)f | 295 (22)f | 6.8 (5.8)g,h | 30.7 (18.3)g,h | |
a Jugendlichen ( ≥ 12 Jahre)/Erwachsene, mittlere Dosis pro kg war 3.1 mg / kg / Tag b Jugendlicher (≥ 12 Jahre) / Erwachsene, mittlere Dosis pro kg Betrug 3.6 mg/kg/Tag c Erwachsene, mittlere Dosis pro kg wurde 1.8 mg/kg/Tag d median (Bereich) e AUC0-12h für BID, AUC0-8h für TID f t½,α = verteilungsphase Halbwertszeit; t1/2,β = Terminale eliminationsphase Halbwertszeit g Schätzungen basierend auf einem populations-PK-Modell h Mittelwert (% Standardfehler) |
Absorption
Die Absolute Bioverfügbarkeit von miltefosin wurde nicht bestimmt. Bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose wurden bei vielen Patienten unmittelbar vor der nächsten Dosis maximale miltefosinkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Miltex-Kapseln erreicht, was darauf hindeutet, dass die absorption von miltefosin während des gesamten dosierungsintervalls ablaufen kann.
Verteilung
Die Verteilung von miltefosin wurde beim Menschen nicht untersucht. Die humane Plasmaproteinbindung von miltefosin, bewertet nach einer ultrazentrifugationsmethode, Betrug 98% über dem wirkstoffkonzentrationsbereich von 0,1 bis 10 & mu;g / mL. Bei Ratten ist die Radioaktivität von [14C] miltefosin nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung mit der höchsten Aufnahme von Radioaktivität in Niere, Leber und Milz weit verbreitet. Plazentatransfer und Ausscheidung in die Milch wurden nicht untersucht.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Kein in vitro der oxidative Stoffwechsel von 15 verschiedenen menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 und 4A1) beobachtet wurde.
Ein langsamer metabolischer Abbau konnte in menschlichen Hepatozyten gezeigt werden, was zur Freisetzung von Cholin durch phospholipase-D-ähnliche Spaltung des miltefosinmoleküls führte. Das fettalkoholhaltige fragment von miltefosin kann in den Stoffwechsel von Fettsäuren gelangen, nachdem es zu Palmitinsäure oxidiert wurde. Diese oxidation wird bei Patienten mit SJ blockiertö gren-Larsson-Syndrom, das durch einen genetischen defekt in der fettaldehyddehydrogenase-Aktivität verursacht wird. Miltex ist kontraindiziert bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom.
Es gab wenig oder keine Hinweise auf eine Zeit - oder stoffwechselabhängige Hemmung der untersuchten Cytochrom-P450-Enzyme bei bis zu etwa 40 μg / mL miltefosin.
Die orale Verabreichung von miltefosin induzierte den Gehalt an hepatischem CYP3A, das durch demethylierungsaktivität von erythromycin bei Ratten getestet wurde, nicht signifikant.
Bei viszeralen Leishmaniose-Patienten,< 0,2% der verabreichten Dosis wurden in den Urin ausgeschieden.