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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
IMPAVIDO® (Miltefosin) orale Kapseln sind undurchsichtig, rot Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „PLB“ auf den Kapselkörper und dem Aufdruck „MILT 50“ auf der Kappe mit weißer Tinte. Jede Kapsel enthält 50 mg Miltefosin.
Lagerung und Handhabung
Jede IMPAVIDO-Kapsel enthält 50 mg Miltefosin in einem undurchsichtige, rote, harte Gelatinekapsel. IMPAVIDO-Kapseln werden in einer gefalteten Form geliefert Blisterkarte schälen / durchschieben. Jede Blisterkarte enthält 14 Kapseln. Jeder Karton enthält zwei Blisterkarten (NDC 61744-050-01).
Bei 20-25 ° C lagern; Ausflüge erlaubt 15-30 ° C (59 - 86 ° F).. Schützen vor Feuchtigkeit.
Nur im Originalkarton verteilen.
Verteilt von: Paladin Therapeutics Inc., Corporation Trust Center, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Überarbeitet: März 2014
IMPAVIDO-Kapseln (Miltefosin) sind bei Erwachsenen indiziert und Jugendliche ≥ 12 Jahre mit einem Gewicht von ≥ 30 kg für die Behandlung von:
- Viszerale Leishmaniose verursacht durch Leishmania donovani .
- Hautleishmaniose verursacht durch Leishmania brasiliensisLeishmania guyanensis, und Leishmania panamensis.
- Schleimhautleishmaniose verursacht durch Leishmania brasiliensis.
Nutzungsbeschränkungen
- Leishmania Arten, die in klinischen Studien untersucht wurden Die Bewertung von IMPAVIDO basierte auf epidemiologischen Daten.
- Es kann geografische Unterschiede im klinischen Ansprechen von geben das gleiche Leishmania Arten zu IMPAVIDO .
- Die Wirksamkeit von IMPAVIDO bei der Behandlung anderer Leishmania Arten wurden nicht bewertet.
Die Behandlungsdauer beträgt 28 aufeinanderfolgende Tage. Verwalten mit Nahrungsmitteln zur Verbesserung der gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Tabelle 1: Miltefosindosierung
Gewicht | Dosierung und Verwaltung |
30 kg bis 44 kg | Eine 50-mg-Kapsel zweimal täglich mit Essen (Frühstück und Abendessen) |
45 kg oder mehr | Eine 50-mg-Kapsel dreimal täglich mit Essen (Frühstück, Mittag- und Abendessen) |
Schwangerschaft
IMPAVIDO kann fötalen Schaden anrichten. IMPAVIDO ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen. Erhalten Sie vorher einen Urin- oder Serumschwangerschaftstest zu verschreiben IMPAVIDO .
Sjögren-Larsson-Syndrom
IMPAVIDO ist bei Patienten kontraindiziert Sjögren-Larsson-Syndrom.
Überempfindlichkeit
IMPAVIDO ist bei Patienten kontraindiziert überempfindlich gegen Miltefosin oder IMPAVIDO-Hilfsstoffe.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryo-Fetal-Toxizität
Miltefosin kann fötalen Schaden anrichten. Embryo-fetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität wurde bei verabreichten Tieren beobachtet Miltefosin vor der Paarung, während der frühen Schwangerschaft und während der Organogenese bei Dosen, die unter der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) liegen. Nicht verwenden IMPAVIDO bei schwangeren Frauen. Erhalten Sie vor der Verschreibung einen Urin- oder Serumschwangerschaftstest IMPAVIDO für Frauen mit Fortpflanzungspotential. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren wirksame Verhütungsmittel während der IMPAVIDO-Therapie und für 5 Monate nach Abschluss anzuwenden der Therapie.
Fortpflanzungseffekte
Frauen
Miltefosin verursachte bei Ratten und reversible Follikelatresie und Diestrus bei Hunden in Dosen von ca. 1,0 und 0,2-mal MRHD basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.
Die Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit beim Menschen waren formal nicht studiert.
Männer
Miltefosin verursachte eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die ungefähr das 0,4-fache der MRHD betragen. Eine höhere Dosis bei Ratten, ungefähr das 1,0-fache der MRHD, verursachte Hodenatrophie und beeinträchtigte Fruchtbarkeit, die sich nicht vollständig umkehrte 10 Wochen nach dem Ende der Arzneimittelverabreichung.
Skrotalschmerzen und verminderte oder fehlende Ejakulation während Während der IMPAVIDO-Therapie wurde über eine Therapie berichtet. Die Auswirkungen von IMPAVIDO auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen waren nicht ausreichend studiert.
Beratung von Frauen und Männern über die Ergebnisse der Tierfruchtbarkeit und dass das Potenzial für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit mit IMPAVIDO-Therapie beim Menschen wurde nicht angemessen bewertet.
Niereneffekte
Erhöhungen des Serumkreatinins (Cr) wurden in festgestellt klinische Studien zur Bewertung von IMPAVIDO bei der Behandlung von Haut, Schleimhaut und viszerale Leishmaniose. Überwachen Sie die Nierenfunktion wöchentlich bei Patienten, die sie erhalten IMPAVIDO während der Therapie und für 4 Wochen nach Ende der Therapie.
Lebereffekte
Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT, AST) und Bilirubin wurde in klinischen Studien zur Bewertung von IMPAVIDO bei der Behandlung von festgestellt viszerale Leishmaniose. Überwachen Sie Lebertransaminasen (ALT, AST) und Bilirubin während der Therapie bei Patienten, die IMPAVIDO erhalten .
Gastrointestinale Effekte
Erbrechen und / oder Durchfall treten häufig während IMPAVIDO auf Verabreichung und kann zu Volumenmangel führen. Fördern Sie die Flüssigkeitsaufnahme zu Vermeiden Sie Volumenverarmungen.
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie während der Therapie wurde berichtet in Patienten, die wegen viszeraler Leishmaniose behandelt wurden. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl während Therapie bei viszeraler Leishmaniose.
Absorption oraler Verhütungsmittel
Erbrechen und / oder Durchfall während IMPAVIDO Die Therapie kann die Absorption oraler Kontrazeptiva beeinflussen und daher ihre Wirksamkeit beeinträchtigen. Wenn während IMPAVIDO Erbrechen und / oder Durchfall auftreten Therapie, raten Sie Frauen, zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden anzuwenden der wirksamen Empfängnisverhütung.
Stevens-Johnson-Syndrom
Das Stevens-Johnson-Syndrom wurde während berichtet IMPAVIDO-Therapie. Stellen Sie IMPAVIDO ein, wenn es sich um einen Peeling- oder Bully-Ausschlag handelt während der Therapie festgestellt.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen der von der FDA genehmigte Medikationsleitfaden
Dosierungsanweisungen
- IMPAVIDO wird zusammen mit Lebensmitteln verabreicht, um sich zu verbessern gastrointestinale Nebenwirkungen.
- Weisen Sie den Patienten an, die Kapsel ganz zu schlucken und nicht um es zu kauen oder auseinander zu brechen. Weisen Sie den Patienten an, den gesamten Kurs zu absolvieren der Therapie.
- Informieren Sie den Patienten über Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind häufige Nebenwirkungen der Therapie mit IMPAVIDO und weisen die an Patient, um seinen Arzt über diese gastrointestinalen Nebenwirkungen zu informieren sind schwer oder hartnäckig. Weisen Sie den Patienten an, ausreichend Flüssigkeit zu konsumieren Vermeiden Sie Dehydration und folglich das Risiko einer Nierenverletzung.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
- Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential, um sie effektiv einzusetzen Empfängnisverhütung während der IMPAVIDO-Therapie und für 5 Monate nach Therapieende.
- Beraten Sie Frauen, die orale Verhütungsmittel verwenden, zur Anwendung zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während der IMPAVIDO-Therapie, wenn Erbrechen und / oder Durchfall auftreten.
- Weisen Sie stillende Mütter an, während IMPAVIDO nicht zu stillen Therapie und für 5 Monate nach Abschluss der Therapie.
- Beraten Sie Frauen und Männer, dass IMPAVIDO Unfruchtbarkeit verursacht hat männliche Ratten, beeinträchtigten die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten und verursachten Atresie bei Eierstöcken Follikel bei Hündinnen. Informieren Sie die Patienten über das Potenzial von Beeinträchtigungen Die Fruchtbarkeit beim Menschen wurde nicht angemessen bewertet.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mutagenität / Karzinogenität: Miltefosin negativ getestet im AMES-Salmonellen-Test, DNAamplifikationstest, Chromosomenaberrationstest In-vitro-, UDS-Test in vivo / in vitro und oraler Maus-Mikronukleus-Test in vivo. Der HPRT-Genmutationstest der Säugetierzelle V 79 zeigte einen Anstieg der Mutante Häufigkeit ohne Dosisabhängigkeit. In Anbetracht aller Mutagenitätstestergebnisse ist die Ein einziger positiver Befund im V 79 HPRT-Test wird als nicht von angesehen toxikologische Relevanz in Bezug auf ein mutagenes Risiko für den Menschen.
Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. In einer 52-Woche orale Rattentoxizitätsstudie, testikuläres Leydig-Zelladenom, wurde in 3 von 30 beobachtet männliche Ratten mit täglicher Verabreichung von 21,5 mg / kg / Tag Miltefosin (1,0-mal) die MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Das krebserzeugende Potenzial von Miltefosin in Menschen sind unbekannt.
In einer Segment-I-Fruchtbarkeitsstudie an männlichen Ratten, Hoden Atrophie, verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und beeinträchtigte Fruchtbarkeit wurden beobachtet bei Ratten nach täglichen oralen Dosen von ≥ 8,25 mg / kg (0,4-fache MRHD) basierend auf BSA-Vergleich). Diese Ergebnisse waren innerhalb einer Erholungsphase reversibel von 10 Wochen außer bei der höchsten getesteten Dosis 21,5 mg / kg / Tag (1,0-fache der MRHD basierend auf BSA-Vergleich), bei der die Effekte nicht vollständig reversibel waren.
In einer weiblichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurde der Östruszyklus gestoppt in der Metestrus- oder Diestrusphase trat mit einer hohen Dosis von 21,5 mg / kg auf (1,0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Bei Dosen von 6,81 und 21,5 mg / kg (0,3- bzw. 1,0-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) erhöht Es wurde eine Anzahl von embryonalen und fetalen Resorptionen und toten Feten beobachtet. In einem 52-wöchige toxikologische Studie bei Hunden, erhöhte Anzahl atretischer Follikel in die Eierstöcke und Zyklusstillstand in der Gebärmutter, der Vagina und der Brustdrüse mit Bei Dosen ≥ 1 wurde eine mit Anestrus oder Diestrus übereinstimmende Morphologie beobachtet mg / kg / Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Die Auswirkungen bei Hunden waren nach einer Erholungsphase von 6 Wochen vollständig reversibel.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Risikozusammenfassung
IMPAVIDO kann fötalen Schaden anrichten. Daten zur menschlichen Schwangerschaft sind nicht verfügbar, embryofetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität wurde in embryo-fetalen Studien an Ratten und Kaninchen beobachtet orales Miltefosin während der Organogenese in Dosen verabreicht, die waren 0,06- bzw. 0,2-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche (BSA). Zahlreiche viszerale und skelettartige fetale Missbildungen wurden in einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten beobachtet verabreichte Miltefosin vor der Paarung über Tag 7 der Schwangerschaft in Dosen 0,3-fache MRHD. Verabreichen Sie schwangeren Frauen kein IMPAVIDO.
Klinische Überlegungen
Während der Schwangerschaft kann es zu viszeraler Leishmaniose kommen lebensbedrohlich für die Mutter und kann zu nachteiligen fetalen Ergebnissen führen einschließlich spontaner Abtreibung, angeborene Erkrankung aufgrund vertikaler Übertragung, klein für Neugeborene im Gestationsalter und schwere Anämie. Während der Schwangerschaft kutan Leishmaniose kann sich mit größeren und atypisch auftretenden Läsionen manifestieren und kann mit einem erhöhten Risiko für nachteilige fetale Ergebnisse verbunden sein, einschließlich Frühgeburten Geburten und Totgeburten.
Tierdaten
Miltefosin-Verabreichung bei rattenembryo-fetaler Toxizität Studien während der frühen embryonalen Entwicklung (Tag 6 bis Tag 15 der Trächtigkeit) verursachte embryo-fetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität bei Dosierungen von ≥ 1,2 mg / kg / Tag (0,06-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Teratogen Zu den Effekten gehörten unentwickeltes Großhirn, hämorrhagische Flüssigkeit, die die Leuchte von füllte der Schädel, der Gaumenspalte und das generalisierte Ödem. Embryo-fetale Toxizität war auch beobachtet bei Kaninchen nach oraler Verabreichung von Miltefosin während Organogenese (Tag 6 bis Tag 18 der Trächtigkeit) in Dosen ≥ 2,4 mg / kg / Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen waren bei Miltefosindosen ≥ 6,0 mg / kg / Tag (0,3 oder 0,6) keine lebensfähigen Würfe mal MRHD basierend auf BSA-Vergleichen für Ratten bzw. Kaninchen).
In einer separaten weiblichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten Miltefosin Dosen ≥ 6,81 mg / kg / Tag (0,3-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) vier Wochen vor der Paarung verabreicht und bis zum 7. Tag der Schwangerschaft produziert zahlreiche viszerale (misshapen zerebrale Strukturen, erweiterte Ventrikel gefüllt mit braune Massen, unförmiges Rückenmark, unförmige und malpositionierte Augen, Hypophyse, und fehlendes Innenohr) und Skelett (kleiner Gaumen, Hantelförmige Ossifikation von thorakalen Wirbelzentren, deutlich vergrößerten Schädelknochen und deutlich erweiterte Suturae) fetale Missbildungen..
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob IMPAVIDO beim Menschen vorhanden ist Milch. Weil viele Medikamente in der Muttermilch vorhanden sind und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von IMPAVIDO eine Entscheidung sollte gemacht werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, Einnahme unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter. Stillen sollte sein 5 Monate nach der IMPAVIDO-Therapie vermieden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten <12 Jahre wurden nicht festgelegt. Jugendliche Ratten waren empfindlicher gegenüber dem Miltefosin-induzierte Wirkungen, insbesondere Netzhaut- und Niereneffekte, als Erwachsene Ratten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu IMPAVIDO umfassten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Probanden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Serumkreatinin- oder BUN-Spiegeln ≥ 1,5 mal die obere Grenze des Normalwerts wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Die Pharmakokinetik von Miltefosin wurde bei Patienten mit Nierenfunktion nicht untersucht Beeinträchtigung.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit ALT- oder AST-Serumspiegeln ≥ dreimal die Obergrenze der Normal- und Bilirubinspiegel ≥ 2-mal der Obergrenze von normal wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Pharmakokinetik von Miltefosin wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
IMPAVIDO kann während der Schwangerschaft fetalen Schaden anrichten. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden können IMPAVIDO-Therapie und für 5 Monate nach Abschluss der Therapie.
Erbrechen und / oder Durchfall während IMPAVIDO Die Therapie kann die Absorption oraler Kontrazeptiva beeinflussen und daher ihre Wirksamkeit beeinträchtigen. Beraten Sie Frauen, die orale Kontrazeptiva verwenden, zur Anwendung zusätzliche nicht-hormonelle oder alternative Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während IMPAVIDO-Therapie bei Erbrechen und / oder Durchfall während der Therapie.
Unfruchtbarkeit
Frauen
Miltefosin verursachte bei Ratten eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit und verursachte sie reversible Follikelatresie und Diestrus bei Hunden in Dosen von ca. 1,0 und 0,2-mal die MRHD. Die Auswirkungen von IMPAVIDO auf die weibliche Fruchtbarkeit beim Menschen haben dies nicht getan wurde offiziell studiert.
Männer
Miltefosin verursachte eine verringerte Anzahl lebensfähiger Spermien und beeinträchtigte Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die ungefähr das 0,4-fache der MRHD betragen. Eine höhere Dosis bei Ratten ungefähr das 1,0-fache der MRHD, verursachte Hodenatrophie und beeinträchtigte Fruchtbarkeit, die sich 10 Wochen nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung nicht vollständig umkehrte. Das Die Auswirkungen von IMPAVIDO auf die männliche Fruchtbarkeit beim Menschen wurden nicht ausreichend untersucht.
Beratung von Frauen und Männern über die Ergebnisse der Tierfruchtbarkeit und dass das Potenzial für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit mit IMPAVIDO-Therapie nicht hat wurde angemessen bewertet.
SEITENWIRKUNGEN
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erfahrung in klinischen Studien
Viscerale Leishmaniose
Eine Phase-3-Studie wurde bei Patienten ≥ 12 durchgeführt Jahre in Indien. Zweihundertneunundneunzig (299) Patienten (211 Männer und 88 Frauen) erhielten 28 Tage lang orales IMPAVIDO in einer Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag (50 mg Kapsel einmal täglich, wenn das Gewicht weniger als 25 kg betrug, und 50 mg Kapsel zweimal täglich, wenn das Gewicht 25 kg oder mehr betrug). Die Patienten lagen zwischen 12 und 64 Jahren des Alters. Das Gewicht lag zwischen 15 und 67 kg (Durchschnittsgewicht 38,6 kg) und der BMI lag im Bereich zwischen 8,2 und 24 (Mittelwert 16,1). Neunundneunzig (99) Patienten erhielten 1 mg / kg / Tag Amphotericin B Desoxycholat intravenös jeden zweiten Tag für 15 Dosen. EIN statistisch signifikant höherer Prozentsatz der Männer erhielt IMPAVIDO im Vergleich zu Amphotericin B .
Weniger als 1% der Patienten, die IMPAVIDO erhielten, starben (2/299) und kein Patient, der Amphotericin B erhielt, starb. Ernsthaft negativ Reaktionen wurden bei 2% der IMPAVIDO-Empfänger (6/299) und 1% der IMPAVIDO-Empfänger gemeldet Amphotericin B-Empfänger (1/99). Ungefähr 3% der Patienten brachen die Behandlung ab in jedem Behandlungsarm aufgrund einer Nebenwirkung. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels führten, von denen angenommen wurde, dass sie es sind verwandt oder möglicherweise verwandt mit IMPAVIDO umfasste das Stevens-Johnson-Syndrom Melena und Thrombozytopenie, Arthritis und Hautausschlag, CTCAE1 Durchfall Grad 4 (≥ 10) Hocker pro Tag) und CTCAE Grade 4 Hyperbilirubinämie (≥ 10x Obergrenze von normale ULN).
Tabelle 2: Auftreten von Nebenwirkungen bei der Behandlung
bei ≥ 2% der Visceral Leishmaniasis-Patienten, die IMPAVIDO erhalten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 299 |
Amphotericin B Desoxycholat N = 99 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Erbrechen | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Allgemeine Störungen | ||
Asthenie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Gemeinsame Terminologiekriterien für ungünstige Personen Veranstaltungen |
In dieser Studie sind Kreatinin (Cr) -Erhöhungen ≥ 1,5 Zeiten über dem Ausgangswert traten bei ungefähr 10% der IMPAVIDO-Empfänger und auf bei 40% der Amphotericin B-Empfänger am Ende der Therapie. Zehn Prozent von Die Probanden in jedem Arm hatten bei 6 Cr-Erhöhungen ≥ 1,5-mal über dem Ausgangswert Monate nachverfolgen. Kein IMPAVIDO-Empfänger hat die Therapie aufgrund von Cr abgebrochen Höhe.
Erhöhungen der Transaminasen während der Therapie traten in auf auf die Hälfte der IMPAVIDO-Empfänger und auf ein Drittel der Amphotericin B-Empfänger. Die Erhöhungen waren bei 94% und 6% mild (<3x ULN) oder mäßig (3-5x ULN) jeweils von IMPAVIDO behandelten Patienten, bei denen eine Erhöhung auftrat. Nein Der Patient brach die Therapie wegen erhöhter Transaminasen ab.
Am Ende der Therapie 62% und 2,4% von IMPAVIDO Empfänger und 54% und 2% der Amphotericin B-Empfänger hatten eine Thrombozytenzahl < 150.000 bzw. <50.000.
Hautleishmaniose
Die Wirksamkeit von IMPAVIDO bei der Behandlung von Haut Leishmaniose wurde in einer placebokontrollierten Studie untersucht, die in durchgeführt wurde Kolumbien und Guatemala sowie in zwei Vergleichsversuchen in Bolivien und Brasilien jeweils. In der placebokontrollierten Studie wurden neunundachtzig (89) Patienten ≥ 12 Jahre erhielten für 28 Jahre eine IMPAVIDO-Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag Tage und vierundvierzig (44) erhielten Placebo. In den Vergleichsversuchen eins 20 (120) Patienten ≥ 12 Jahre erhielten ein Ziel IMPAVIDO-Dosis von 2,5 mg / kg / Tag für 28 Tage und achtundfünfzig (58) Patienten erhielt 20 mg / kg / Tag fünfwertiges Antimon (Meglumin) parenteral für 20 Tage.
Tabelle 3: Nebenwirkungen in ≥ 2%
von IMPAVIDO-behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit Haut
Leishmaniose im placebo-kontrollierten Prozess
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Ohren- und Labyrinthstörungen | ||
Bewegungskrankheit | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Durchfall | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Übelkeit | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Erbrechen | 4 (4,5%) | 0 |
Störungen des allgemeinen und administrativen Standorts | ||
Unwohlsein | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexie | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 4 (4,5%) | 0 |
Kopfschmerzen | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Schläfrigkeit | 3 (3,4%) | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 4 (4,5%) | 0 |
Tabelle 4: Nebenwirkungen in ≥ 2%
von IMPAVIDO-behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit Haut
Leishmaniose in zwei Vergleichsstudien
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumin N = 58 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Durchfall | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Übelkeit | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Erbrechen | 33 (27,5%) | 0 |
Infektionen und Befall | ||
Lymphangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 7 (5,8%) | 0 |
In der placebokontrollierten Studie wurden 12/89 (13,4%) IMPAVIDO Die Probanden hatten einen Cr-Anstieg von 1,5-3 mal über dem Ausgangswert im Vergleich zu 2/44 (4,5%) Placebo-Patienten am Ende der Therapie. In der Vergleichsstudie eine ähnliche Der Prozentsatz der Probanden, die IMPAVIDO oder fünfwertiges Antimon erhielten, hatte Cr Erhöhungen über dem Ausgangswert 3 und 6 Monate nach der Therapie (ungefähr 5%). Ungefähr 25% der IMPAVIDO-Patienten und 11% der fünfwertigen Antimon-Patienten hatten Cr-Erhöhungen 1,5-3 mal über dem Ausgangswert am Ende der Therapie bei den beiden aktiven kontrollierten Versuche. Die Frequenz von AST und ALT steigt über die Obergrenze des Normalwerts bei Das Ende der Therapie war bei IMPAVIDO- und Placebo-Empfängern ähnlich (ungefähr) 5%). Andere unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von <2% in der IMPAVIDO-Gruppe einschließlich Anämie, Lymphadenopathie, Blähungen im Bauchraum, Verstopfung, Dysphagie, Blähungen, Müdigkeit, Unwohlsein, Abszess, Cellulitis, Ekthyma, Parästhesie, Hodenschmerzen, Hodenschwellung, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria, Hautausschlag, Pyodermie.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der weltweiten Verwendung von IMPAVIDO. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Blut- und Lymphstörungen: Thrombozytopenie Agranulozytose
Magen-Darm-Störungen: Melena
Allgemeine Störungen: generalisiertes Ödem, peripher Ödeme
Hepatobiliäre Störungen: Gelbsucht
Störungen des Nervensystems: Beschlagnahme
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Skrotal Schmerzen, vermindertes Ejakulatvolumen, fehlende Ejakulation.
Gefäßerkrankungen: Nasenbluten
Drogeninteraktionen
In vitro und Tierstoffwechselstudien zeigten das Miltefosin induzierte oder hemmte die Aktivität des Hauptmenschen nicht deutlich Cytochrom P450-Enzyme. Das Potenzial von Miltefosin zur Wechselwirkung mit Drogentransportern wurde nicht bewertet.
Schwangerschaftskategorie D
Risikozusammenfassung
IMPAVIDO kann fötalen Schaden anrichten. Daten zur menschlichen Schwangerschaft sind nicht verfügbar, embryofetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität wurde in embryo-fetalen Studien an Ratten und Kaninchen beobachtet orales Miltefosin während der Organogenese in Dosen verabreicht, die waren 0,06- bzw. 0,2-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche (BSA). Zahlreiche viszerale und skelettartige fetale Missbildungen wurden in einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten beobachtet verabreichte Miltefosin vor der Paarung über Tag 7 der Schwangerschaft in Dosen 0,3-fache MRHD. Verabreichen Sie schwangeren Frauen kein IMPAVIDO.
Klinische Überlegungen
Während der Schwangerschaft kann es zu viszeraler Leishmaniose kommen lebensbedrohlich für die Mutter und kann zu nachteiligen fetalen Ergebnissen führen einschließlich spontaner Abtreibung, angeborene Erkrankung aufgrund vertikaler Übertragung, klein für Neugeborene im Gestationsalter und schwere Anämie. Während der Schwangerschaft kutan Leishmaniose kann sich mit größeren und atypisch auftretenden Läsionen manifestieren und kann mit einem erhöhten Risiko für nachteilige fetale Ergebnisse verbunden sein, einschließlich Frühgeburten Geburten und Totgeburten.
Tierdaten
Miltefosin-Verabreichung bei rattenembryo-fetaler Toxizität Studien während der frühen embryonalen Entwicklung (Tag 6 bis Tag 15 der Trächtigkeit) verursachte embryo-fetale Toxizität einschließlich Tod und Teratogenität bei Dosierungen von ≥ 1,2 mg / kg / Tag (0,06-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Teratogen Zu den Effekten gehörten unentwickeltes Großhirn, hämorrhagische Flüssigkeit, die die Leuchte von füllte der Schädel, der Gaumenspalte und das generalisierte Ödem. Embryo-fetale Toxizität war auch beobachtet bei Kaninchen nach oraler Verabreichung von Miltefosin während Organogenese (Tag 6 bis Tag 18 der Trächtigkeit) in Dosen ≥ 2,4 mg / kg / Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich). Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen waren bei Miltefosindosen ≥ 6,0 mg / kg / Tag (0,3 oder 0,6) keine lebensfähigen Würfe mal MRHD basierend auf BSA-Vergleichen für Ratten bzw. Kaninchen).
In einer separaten weiblichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten Miltefosin Dosen ≥ 6,81 mg / kg / Tag (0,3-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleich) vier Wochen vor der Paarung verabreicht und bis zum 7. Tag der Schwangerschaft produziert zahlreiche viszerale (misshapen zerebrale Strukturen, erweiterte Ventrikel gefüllt mit braune Massen, unförmiges Rückenmark, unförmige und malpositionierte Augen, Hypophyse, und fehlendes Innenohr) und Skelett (kleiner Gaumen, Hantelförmige Ossifikation von thorakalen Wirbelzentren, deutlich vergrößerten Schädelknochen und deutlich erweiterte Suturae) fetale Missbildungen..
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erfahrung in klinischen Studien
Viscerale Leishmaniose
Eine Phase-3-Studie wurde bei Patienten ≥ 12 durchgeführt Jahre in Indien. Zweihundertneunundneunzig (299) Patienten (211 Männer und 88 Frauen) erhielten 28 Tage lang orales IMPAVIDO in einer Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag (50 mg Kapsel einmal täglich, wenn das Gewicht weniger als 25 kg betrug, und 50 mg Kapsel zweimal täglich, wenn das Gewicht 25 kg oder mehr betrug). Die Patienten lagen zwischen 12 und 64 Jahren des Alters. Das Gewicht lag zwischen 15 und 67 kg (Durchschnittsgewicht 38,6 kg) und der BMI lag im Bereich zwischen 8,2 und 24 (Mittelwert 16,1). Neunundneunzig (99) Patienten erhielten 1 mg / kg / Tag Amphotericin B Desoxycholat intravenös jeden zweiten Tag für 15 Dosen. EIN statistisch signifikant höherer Prozentsatz der Männer erhielt IMPAVIDO im Vergleich zu Amphotericin B .
Weniger als 1% der Patienten, die IMPAVIDO erhielten, starben (2/299) und kein Patient, der Amphotericin B erhielt, starb. Ernsthaft negativ Reaktionen wurden bei 2% der IMPAVIDO-Empfänger (6/299) und 1% der IMPAVIDO-Empfänger gemeldet Amphotericin B-Empfänger (1/99). Ungefähr 3% der Patienten brachen die Behandlung ab in jedem Behandlungsarm aufgrund einer Nebenwirkung. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels führten, von denen angenommen wurde, dass sie es sind verwandt oder möglicherweise verwandt mit IMPAVIDO umfasste das Stevens-Johnson-Syndrom Melena und Thrombozytopenie, Arthritis und Hautausschlag, CTCAE1 Durchfall Grad 4 (≥ 10) Hocker pro Tag) und CTCAE Grade 4 Hyperbilirubinämie (≥ 10x Obergrenze von normale ULN).
Tabelle 2: Auftreten von Nebenwirkungen bei der Behandlung
bei ≥ 2% der Visceral Leishmaniasis-Patienten, die IMPAVIDO erhalten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 299 |
Amphotericin B Desoxycholat N = 99 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Erbrechen | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Allgemeine Störungen | ||
Asthenie | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Gemeinsame Terminologiekriterien für ungünstige Personen Veranstaltungen |
In dieser Studie sind Kreatinin (Cr) -Erhöhungen ≥ 1,5 Zeiten über dem Ausgangswert traten bei ungefähr 10% der IMPAVIDO-Empfänger und auf bei 40% der Amphotericin B-Empfänger am Ende der Therapie. Zehn Prozent von Die Probanden in jedem Arm hatten bei 6 Cr-Erhöhungen ≥ 1,5-mal über dem Ausgangswert Monate nachverfolgen. Kein IMPAVIDO-Empfänger hat die Therapie aufgrund von Cr abgebrochen Höhe.
Erhöhungen der Transaminasen während der Therapie traten in auf auf die Hälfte der IMPAVIDO-Empfänger und auf ein Drittel der Amphotericin B-Empfänger. Die Erhöhungen waren bei 94% und 6% mild (<3x ULN) oder mäßig (3-5x ULN) jeweils von IMPAVIDO behandelten Patienten, bei denen eine Erhöhung auftrat. Nein Der Patient brach die Therapie wegen erhöhter Transaminasen ab.
Am Ende der Therapie 62% und 2,4% von IMPAVIDO Empfänger und 54% und 2% der Amphotericin B-Empfänger hatten eine Thrombozytenzahl < 150.000 bzw. <50.000.
Hautleishmaniose
Die Wirksamkeit von IMPAVIDO bei der Behandlung von Haut Leishmaniose wurde in einer placebokontrollierten Studie untersucht, die in durchgeführt wurde Kolumbien und Guatemala sowie in zwei Vergleichsversuchen in Bolivien und Brasilien jeweils. In der placebokontrollierten Studie wurden neunundachtzig (89) Patienten ≥ 12 Jahre erhielten für 28 Jahre eine IMPAVIDO-Zieldosis von 2,5 mg / kg / Tag Tage und vierundvierzig (44) erhielten Placebo. In den Vergleichsversuchen eins 20 (120) Patienten ≥ 12 Jahre erhielten ein Ziel IMPAVIDO-Dosis von 2,5 mg / kg / Tag für 28 Tage und achtundfünfzig (58) Patienten erhielt 20 mg / kg / Tag fünfwertiges Antimon (Meglumin) parenteral für 20 Tage.
Tabelle 3: Nebenwirkungen in ≥ 2%
von IMPAVIDO-behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit Haut
Leishmaniose im placebo-kontrollierten Prozess
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Ohren- und Labyrinthstörungen | ||
Bewegungskrankheit | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Durchfall | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Übelkeit | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Erbrechen | 4 (4,5%) | 0 |
Störungen des allgemeinen und administrativen Standorts | ||
Unwohlsein | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexie | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 4 (4,5%) | 0 |
Kopfschmerzen | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Schläfrigkeit | 3 (3,4%) | 0 |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 4 (4,5%) | 0 |
Tabelle 4: Nebenwirkungen in ≥ 2%
von IMPAVIDO-behandelten Patienten ≥ 12 Jahre mit Haut
Leishmaniose in zwei Vergleichsstudien
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumin N = 58 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Bauchschmerzen | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Durchfall | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Übelkeit | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Erbrechen | 33 (27,5%) | 0 |
Infektionen und Befall | ||
Lymphangitis | 7 (5,8%) | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Verminderter Appetit | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Störungen des Nervensystems | ||
Schwindel | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Pruritus | 7 (5,8%) | 0 |
In der placebokontrollierten Studie wurden 12/89 (13,4%) IMPAVIDO Die Probanden hatten einen Cr-Anstieg von 1,5-3 mal über dem Ausgangswert im Vergleich zu 2/44 (4,5%) Placebo-Patienten am Ende der Therapie. In der Vergleichsstudie eine ähnliche Der Prozentsatz der Probanden, die IMPAVIDO oder fünfwertiges Antimon erhielten, hatte Cr Erhöhungen über dem Ausgangswert 3 und 6 Monate nach der Therapie (ungefähr 5%). Ungefähr 25% der IMPAVIDO-Patienten und 11% der fünfwertigen Antimon-Patienten hatten Cr-Erhöhungen 1,5-3 mal über dem Ausgangswert am Ende der Therapie bei den beiden aktiven kontrollierten Versuche. Die Frequenz von AST und ALT steigt über die Obergrenze des Normalwerts bei Das Ende der Therapie war bei IMPAVIDO- und Placebo-Empfängern ähnlich (ungefähr) 5%). Andere unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von <2% in der IMPAVIDO-Gruppe einschließlich Anämie, Lymphadenopathie, Blähungen im Bauchraum, Verstopfung, Dysphagie, Blähungen, Müdigkeit, Unwohlsein, Abszess, Cellulitis, Ekthyma, Parästhesie, Hodenschmerzen, Hodenschwellung, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria, Hautausschlag, Pyodermie.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der weltweiten Verwendung von IMPAVIDO. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Blut- und Lymphstörungen: Thrombozytopenie Agranulozytose
Magen-Darm-Störungen: Melena
Allgemeine Störungen: generalisiertes Ödem, peripher Ödeme
Hepatobiliäre Störungen: Gelbsucht
Störungen des Nervensystems: Beschlagnahme
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Skrotal Schmerzen, vermindertes Ejakulatvolumen, fehlende Ejakulation.
Gefäßerkrankungen: Nasenbluten
Die häufigen Nebenwirkungen von Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen sind bei Überdosierung wahrscheinlich. Institut angemessene Flüssigkeitszufuhr zu Verhindern Sie das Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion und ersetzen Sie Elektrolyte als notwendig. Da Miltefosin nur leicht im Urin ausgeschieden wird, wird eine erzwungene Diurese durchgeführt erhöht die Miltefosinausscheidung nicht. Gastrointestinale Verschwendung ist unbekannt Wert. Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Überdosierung mit Miltefosin ist nicht bekannt.
Die pharmakokinetischen Parameter von Miltefosin bei Patienten mit viszeraler und kutaner Leishmaniose, die 28 Tage lang mit IMPAVIDO behandelt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Miltefosin (> 6 Tage) Talspiegel im Plasma schienen am Ende keinen stationären Zustand zu erreichen der Behandlung (d.h., Tag 28).
Tabelle 5: Mittlere (% CV) Pharmakokinetische Parameter für
Miltefosin nach oraler Kapselverabreichung bei erwachsenen Patienten mit
Viszerale und kutane Leishmaniose
Dosis | Cmax (μg / ml) | Tmaxd (hr) | AUC taue (μg • h / ml) |
t½, αf (Tag) |
t½, βg (Tag) |
|
Visceral Leishmaniasis (am Tag 23) | 50 mg BID (4 Wochen)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6,4 (31,1) | |
50 mg BID (1 Woche) / 50 mg TID (3 Wochen)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18.1) | 8,5 (28,9) | ||
Hautleishmaniosec (am Tag 27) | 50 mg TID (4 Wochen) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Jugendliche (≥ 12 Jahre) / Erwachsene, Mittelwert
Die Dosis pro kg betrug 3,1 mg / kg / Tag b Jugendliche (≥ 12 Jahre) / Erwachsene, mittlere Dosis pro kg betrug 3,6 mg / kg / Tag c Erwachsene, die mittlere Dosis pro kg betrug 1,8 mg / kg / Tag d Median (Bereich) e AUC0-12h für BID, AUC0-8h für TID f t½, α = Verteilungsphasenhalbwertszeit; t1 / 2, β = terminal Eliminierungsphase Halbwertszeit g Schätzungen basierend auf einem Populations-PK-Modell h Mittelwert (% Standardfehler) |
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Miltefosin war nicht bestimmt. Bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose maximales Miltefosin Konzentrationen nach oraler Verabreichung von IMPAVIDO-Kapseln wurden erreicht kurz vor der nächsten Dosis bei vielen Patienten, was darauf hinweist, dass die Absorption von Miltefosin kann während des gesamten Dosierungsintervalls fortfahren.
Verteilung
Die Verteilung von Miltefosin wurde in nicht untersucht Menschen. Menschliche Plasmaproteinbindung von Miltefosin, bewertet durch an Die Ultrazentrifugationsmethode lag 98% über dem Arzneimittelkonzentrationsbereich von 0,1 bis 10 μg / ml. Bei Ratten ist die Radioaktivität von [14C] Miltefosin weit verbreitet verteilt nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung mit der höchsten Aufnahme von Radioaktivität in Niere, Leber und Milz. Plazentatransfer und Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht untersucht.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Nein in vitro oxidativer Metabolismus durch 15 verschiedene menschliche Cytochrom P450-Enzyme (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 und 4A1) wurde beobachtet.
Ein langsamer Stoffwechselabbau könnte beim Menschen gezeigt werden Hepatozyten, die zur Freisetzung von Cholin durch Phospholipase D-ähnlich führen Spaltung des Miltefosinmoleküls. Das fettige alkoholhaltige Fragment von Miltefosin kann nach Oxidation zu Palmitinsäure in den Metabolismus von Fettsäuren gelangen Säure. Diese Oxidation ist bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom blockiert Dies wird durch einen genetischen Defekt der Fettaldehyd-Dehydrogenase-Aktivität verursacht. IMPAVIDO ist bei Patienten mit Sjögren-Larsson-Syndrom kontraindiziert.
Es gab wenig oder keine Hinweise auf Zeit oder Stoffwechsel abhängige Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme untersucht bis zu ungefähr 40 μg / ml Miltefosin.
Die orale Verabreichung von Miltefosin war nicht eindeutig induzieren Sie den durch Demethylierungsaktivität von untersuchten CYP3A-Gehalt in der Leber Erythromycin bei Ratten.
Bei Patienten mit viszeraler Leishmaniose <0,2% der Die verabreichte Dosis wurde in den Urin ausgeschieden.