Komposition:
Anwendung:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Fludarabin Actavis
Fludarabin
Behandlung der chronischen B-Zell-lymphatischen Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven.
Sterben Erstbehandlung mit Fludarabin Actavis sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, Rai-Stadien III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadien I/II (Binet-Stadium A/B) eingeleitet werden, bei denen der Patient krankheitsbedingte Symptome oder Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweist.
Behandlung der chronischen B-Zell-lymphatischen Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven.
Sterben Erstbehandlung mit Fludarabin sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, Rai-Stadien III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadien I/II (Binet-Stadium A/B) eingeleitet werden, bei denen der Patient Krankheitssymptome oder Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweist.
Posologie
Sterben empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabin Actavitaminphosphat / m2 Körperoberfläche, die täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage intravenös verabreicht wird. Jede Durchstechflasche ist in 2 ml Wasser zur Injektion einzunehmen. Jeder ml der resultierenden Lösung enthält 25 mg Fludarabin-Actavitaminphosphat.
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) der rekonstituierten Lösung wird in eine Spritze gegeben. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann zur Infusion sterben erforderliche Dosis in einer Spritze in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
Sterben Dauer der Behandlung hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.
Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin Actavis bis zum Erreichen des besten Ansprechens (vollständige oder teilweise Remission, normalerweise 6 Zyklen) verabreicht werden, und dann sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Sterben Dosen sollten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50% reduziert und eine genaue hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden.
Die Behandlung mit Fludarabin Actavis ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludarabin Actavis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei dieser Patientengruppe sollte Fludarabin Actavis mit Vorsicht angewendet werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin Actavis bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht festgestellt. Daher wird Fludarabin Actavis nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Ältere Menschen
Art der Vereinbarung
Fludarabin Actavis sollte unter Aufsicht @ @ eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit der antineoplastischen Therapie hat.
Es wird dringend empfohlen, Fludarabin Actavis nur intravenös zu verabreichen. Es wurden keine Fälle berichtet, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin Actavis zu schweren lokalen Nebenwirkungen führte. Unbestätigte paravenöse Vereinbarung muss jedoch vermieden werden.
Vor dem Umgang mit dem Arzneimittel zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
Posologie
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) der rekonstituierten Lösung wird in eine Spritze gegeben. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann zur Infusion sterben erforderliche Dosis in einer Spritze in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
Sterben Dauer der Behandlung hängt vom Behandlungserfolg und der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.
Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin bis zum Erreichen des besten Ansprechens (vollständige oder teilweise Remission, normalerweise 6 Zyklen) verabreicht werden, und dann sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Besondere Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Sterben Dosen sollten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50% reduziert und eine genaue hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden.
Die Behandlung mit Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.).
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht festgestellt. Daher wird Fludarabin nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Ältere
Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Menschen (>75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, tritt bei der Verabreichung von Fludarabin bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Art der Vereinbarung
Fludarabin sollte unter Aufsicht @ @ eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit der antineoplastischen Therapie hat.
Fludarabin sollte nur vorläufig verabschiedet werden. Es wurden keine Fälle berichtet, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen führte. Unbestätigte paravenöse Vereinbarung muss jedoch vermieden werden.
Vor dem Umgang mit dem Arzneimittel zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
- Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance < 30 ml / min.
- Dekompensierte hämolytische Anämie.
- Laktation.
- Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance < 30 ml / min.
- Dekompensierte hämolytische Anämie.
- Laktation.
Myelosuppression
Bei Patienten, die mit Fludarabin Actavis behandelt wurden, wurde über eine schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet. In einer intravenösen Phase-I-Studie einen erwachsenen soliden Tumorpatienten betrug sterben, mittlere Zeit bis zur Nadir-Zählung 13 Tage (Bereich 3 - 25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Bereich 2 - 32 Tage) für Thrombozyten. Die meisten Patienten hatten eine hämatologische Beeinträchtigung zu Studienbeginn entweder als Folge einer Erkrankung oder als Folge einer vorherigen myelosuppressiven Therapie.
Kumulative Myelosuppression kann gesehen werden. Während sterben Chemotherapie-induzierte Myelosuppression häufig reversibel ist, erfordert sterben Verabreichung von Fludarabin Actavisbinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.
Fludarabin Actavisbinphosphat ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell signifikanten toxischen Nebenwirkungen. Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten bei Anzeichen einer hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizität genau beobachtet werden. Zur Feststellung der Entwicklung von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie wird eine regelmäßige Beurteilung des peripheren Blutbildes empfohlen.
Mehrere Fälle von Knochenmarkshypoplasie oder-Aplasie, die zu Panzytopenie führen und manchmal zum Tod führen, wurden bei erwachsenen Patienten berichtet. Sterben Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie in den gemeldeten Fällen lag auch also ungefähr zwischen 2 Wochen und auch also ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten auf.
Wie bei anderen Zytotoxika ist bei Fludarabin-Actavokinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere hämatopoetische Stammzellentnahme in Betracht gezogen wird.
Autoimmunerkrankungen
Unabhängig von einer Vorgeschichte von Autoimmunprozessen oder Coombs-Teststatus wurden lebensbedrohliche und manchmal tödliche Autoimmunphänomene während oder nach der Behandlung mit Fludarabin Actavis berichtet. Bei der Mehrzahl der Patienten mit hämolytischer Anämie trat nach einer erneuten Behandlung mit Fludarabin Actavis ein Rezidiv des hämolytischen Betrieb auf. Patienten, die mit Fludarabin Actavis behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.
Ein Absetzen der Therapie mit Fludarabin Actavis wird im Falle einer Hämolyse empfohlen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und Adrenokortikoidpräparate sind die häufigsten Behandlungsmaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.
Neurotoxizität
Sterben Wirkung der chronischen Verabreichung von Fludarabin Actavis auf das Zentralnervensystem ist unbekannt. Sterben Patienten tolerierten jedoch sterben empfohlene Dosis in einigen Studien für relativ lange Behandlungszeiten (für bis zu 26 Therapiezyklen).
Patienten sollten genau auf Anzeichen neurologischer Wirkungen beobachtet werden.
Bei Anwendung in hohen Dosen in der dosisbezogenen Studien bei Patienten mit akuter Leukämie Krieg intravenöses Fludarabin Actavis mit schweren neurologischen Wirkungen verbunden, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Sterben Symptome traten 21 bis 60 Tage nach der letzten Dosis auf. Diese schwere Toxizität des Zentralnervensystems trat bei 36 % der Patienten auf, die intravenös mit Dosen behandelt wurden, sterben auch also ungefähr viermal höher waren (96 mg/m2/Tag für 5 - 7 Tage) als die empfohlene Dosis. Bei Patienten, die in Dosen im Bereich der für CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere Toxizität des Zentralnervensystems selten (Koma, Anfälle und Erregung) oder selten (Verwirrung) auf.
In post-marketing-Erfahrung Neurotoxizität wurde berichtet, treten früher oder später als in klinischen Studien.
Sterben Verabreichung von Fludarabin Actavis kann mit Leukoenzephalopathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht werden.
Diese können auftreten:
- in der empfohlenen Dosis
o wenn Fludarabin Actavis nach oder in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit LE, ATL oder RPLS assoziiert sind,
o oder wenn Fludarabin Actavis bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie kranialer oder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetischer Zelltransplantation, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Nierenfunktionsstörung oder Leberenzephalopathie verabreicht wird.
- bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis
LE, ATL oder RPLS-Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität und Inkontinenz sein.
LE / ATL / RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.
Bei Verdacht auf LE, ATL oder RPLS sollte die Behandlung mit Fludarabin Actavisbin abgebrochen werden. Sterben sterben Patienten sollten überwacht werden und sich einer Gehirnbildgebung unterziehen, vorzugsweise mittels MRT. Wenn die Diagnose bestätigt wird, sollte die Fludarabin-Actavisbin-Therapie dauerhaft abgebrochen werden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Bei CLL-Patienten mit großen Tumorlasten wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Da Fludarabin Actavis bereits in der ersten Behandlungswoche ein Ansprechen auslösen kann, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, an dieser Komplikation zu erkranken, Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, und für diese Patienten kann während des ersten Behandlungsverlaufs ein Krankenhausaufenthalt empfohlen werden.
Transfusionen-assoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
Transfusionsassoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten auf den Wirt) wurde nach Transfusion von nicht bestrahltem Blut bei mit Fludarabin-Actavis behandelten Patienten beobachtet. Tödliches Ergebnis als Folge dieser Krankheit wurde mit einer hohen Häufigkeit berichtet. Um das Risiko einer transfusionsassoziierten Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung zu minimieren, sollten Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen und sich einer Behandlung mit Fludarabin Actavis unterziehen oder diese erhalten haben, nur bestrahltes Blut erhalten.
Hautkrebs
Bei einigen Patienten wurde während oder nach der Fludarabin-Actavis-Therapie über die Verschlechterung oder das Aufflammen bereits bestehender Hautkrebsläsionen sowie über ein neues Auftreten von Hautkrebs berichtet.
Beeinträchtigter Gesundheitszustand
Bei Patienten mit eingeschränktem Gesundheitszustand sollte Fludarabin Actavis mit Vorsicht und nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immunschwäche oder mit opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte.
Nierenfunktionsstörung
Sterben Gesamtkörperclearance des Nierenplasmametaboliten 2-F-ara-A zeigt eine Korrelation mit der Kreatinin-Clearance, den Krieg auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungswegs für die Beseitigung der Verbindung hinweist. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine erhöhte Gesamtkörperexposition (AUC von 2F-ara-A). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min).
Fludarabin Actavis muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig verabreicht werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) sollte die Dosis um bis zu 50% reduziert und der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung mit Fludarabin Actavis ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt.
Ältere Menschen
Schwangerschaft
Fludarabin Actavis sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn stirbt eindeutig erforderlich ist (z. B. lebensbedrohliche Situation, keine sicherere alternative Behandlung ohne Beeinträchtigung des therapeutischen Nutzens, Behandlung kann nicht vermieden werden). Es hat das Potenzial, fetale Schäden zu verursachen. Verschreibende Ärzte dürfen die Anwendung von Fludarabin Actavis nur in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.
Frauen sollten vermeiden, während der Fludarabin-Actavis-Therapie schwanger zu werden.
Frauen im Alter gebären müssen sich der potentiellen Gefahr für den Fötus bewusst sein.
Empfangsverhütung
Frauen mit gebärfähigem Potenzial oder fruchtbaren Männern müssen während und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Impfung
Während und nach der Behandlung mit Fludarabin Actavis sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Nachbehandlung-Optionen nach eingehender Behandlung mit Fludarabin Actavis
Ein Übergang von der Erstbehandlung mit Fludarabin Actavis zu Chlorambucil für Nicht-Responder zu Fludarabin Actavis sollte vermieden werden, da die meisten Patienten, die gegen Fludarabin Actavis resistent waren, eine Resistenz gegen Chlorambucil gezeigt haben.
Hilfsstoffe
Jede Durchstechflasche Fludarabin Actavis 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions - / Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d....... h. Im Wesentlichen "natriumfrei".
Myelosuppression
Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, wurde über eine schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet. In einer intravenösen Phase-I-Studie einen erwachsenen soliden Tumorpatienten betrug sterben, mittlere Zeit bis zur Nadir-Zählung 13 Tage (Bereich 3 - 25 Tage) für Granulozyten und 16 Tage (Bereich 2 - 32 Tage) für Thrombozyten. Die meisten Patienten hatten eine hämatologische Beeinträchtigung zu Studienbeginn entweder als Folge einer Erkrankung oder als Folge einer vorherigen myelosuppressiven Therapie.
Kumulative Myelosuppression kann gesehen werden. Während sterben Chemotherapie-induzierte Myelosuppression häufig reversibel ist, erfordert sterben Verabreichung von Fludarabin Actavis eine sorgfältige hämatologische Überwachung.
Fludarabin Actavis ist ein starkes antineoplastisches Mittel mit potenziell signifikanten toxischen Nebenwirkungen. Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten bei Anzeichen einer hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizität genau beobachtet werden. Zur Feststellung der Entwicklung von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie wird eine regelmäßige Beurteilung des peripheren Blutbildes empfohlen.
Mehrere Fälle von Knochenmarkshypoplasie oder-Aplasie, die zu Panzytopenie führen und manchmal zum Tod führen, wurden bei erwachsenen Patienten berichtet. Sterben Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie in den gemeldeten Fällen lag auch also ungefähr zwischen 2 Wochen und auch also ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei zuvor behandelten als auch bei unbehandelten Patienten auf.
Wie bei anderen Zytotoxika ist bei Fludarabin Actavis Vorsicht geboten, wenn eine weitere hämatopoetische Stammzellentnahme in Betracht gezogen wird.
Autoimmunerkrankungen
Unabhängig von einer Vorgeschichte von Autoimmunprozessen oder Coombs-Teststatus wurden lebensbedrohliche und manchmal tödliche Autoimmunphänomene während oder nach der Behandlung mit Fludarabin berichtet. Die Mehrheit der Patienten, bei denen eine hämolytische Anämie auftrat, entwickelte ein Rezidiv des hämolytischen Betrieb nach einer erneuten Behandlung mit Fludarabin. Patienten, die mit Fludarabin behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.
Ein Absetzen der Therapie mit Fludarabin wird im Falle einer Hämolyse empfohlen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und Adrenokortikoidpräparate sind die häufigsten Behandlungsmaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.
- Leberfunktionsstörung
Fludarabin Actavis sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität mit Vorsicht angewendet werden. Fludarabin Actavis sollte nur angewendet werden, wenn der wahrgenommene Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten bei Anzeichen einer erhöhten Toxizität genau beobachtet werden, und die Dosierung sollte geändert oder die Behandlung abgebrochen werden, falls angezeigt.
Neurotoxizität
Sterben Wirkung der chronischen Verabreichung von fludarabin auf das zentrale Nervensystem ist unbekannt. Sterben Patienten tolerierten jedoch sterben empfohlene Dosis in einigen Studien für relativ lange Behandlungszeiten (für bis zu 26 Therapiezyklen).
Patienten sollten genau auf Anzeichen neurologischer Wirkungen beobachtet werden.
Bei Anwendung in hohen Dosen in der dosisbezogenen Studien bei Patienten mit akuter Leukämie Krieg intravenöses Fludarabin mit schweren neurologischen Wirkungen verbunden, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Sterben Symptome traten 21 bis 60 Tage nach der letzten Dosis auf. Diese schwere Toxizität des Zentralnervensystems trat bei 36% der Patienten auf, die intravenös mit etwa viermal höheren Dosen (96 mg/m) behandelt wurden2/ tag für 5-7 Tage) als die empfohlene Dosis. Bei Patienten, die in Dosen im Bereich der für CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere Toxizität des Zentralnervensystems selten (Koma, Anfälle und Erregung) oder selten (Verwirrung) auf.
In post-marketing-Erfahrung Neurotoxizität wurde berichtet, treten früher oder später als in klinischen Studien.
Sterben Verabreichung von Fludarabin kann mit Leukoenzephalopathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) assoziiert sein.
Diese können auftreten:
- in der empfohlenen Dosis
- wenn Fludarabin nach oder in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit LE, ATL oder RPLS assoziiert sind,
- oder wenn Fludarabin bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie kranikaler oder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetischer Zelltransplantation, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Nierenfunktionsstörung oder Leberenzephalopathie verabreicht wird.
- bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis
LE, ATL oder RPLS-Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität und Inkontinenz sein.
LE / ATL / RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.
Bei Verdacht auf LE, ATL oder RPLS sollte die Behandlung mit Fludarabin abgebrochen werden. Sterben sterben Patienten sollten überwacht werden und sich einer Gehirnbildgebung unterziehen, vorzugsweise mittels MRT. Wenn die Diagnose bestätigt wird, sollte die Fludarabin-Therapie dauerhaft abgebrochen werden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Bei CLL-Patienten mit großen Tumorlasten wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Da Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche ein Ansprechen auslösen kann, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, an dieser Komplikation zu erkranken, Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, und für diese Patienten kann während des ersten Behandlungsverlaufs ein Krankenhausaufenthalt empfohlen werden.
Transfusionen-assoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
Transfusionsassoziierte Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten auf den Wirt) wurde nach Transfusion von nicht bestrahltem Blut bei mit Fludarabin behandelten Patienten beobachtet. Tödliches Ergebnis als Folge dieser Krankheit wurde mit einer hohen Häufigkeit berichtet. Um das Risiko einer transfusionsassoziierten Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung zu minimieren, sollten Patienten, die eine Bluttransfusion benötigen und sich einer Behandlung mit Fludarabin unterziehen oder diese erhalten haben, nur bestrahltes Blut erhalten.
Hautkrebs
Bei einigen Patienten wurde während oder nach der Fludarabin-Therapie über die Verschlimmerung oder das Aufflammen bereits bestehender Hautkrebsläsionen sowie über ein neues Auftreten von Hautkrebs berichtet.
Beeinträchtigter Gesundheitszustand
Bei Patienten mit eingeschränktem Gesundheitszustand sollte Fludarabin mit Vorsicht und nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immunschwäche oder mit opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte.
Nierenfunktionsstörung
Sterben Gesamtkörperclearance des Nierenplasmametaboliten 2-F-ara-A zeigt eine Korrelation mit der Kreatinin-Clearance, den Krieg auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungswegs für die Beseitigung der Verbindung hinweist. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine erhöhte Gesamtkörperexposition (AUC von 2F-ara-A). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min).
Fludarabin muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsorglich durchgeführt werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) sollte die Dosis um bis zu 50% reduziert und der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung mit Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt.
Ältere
Schwangerschaft
Fludarabin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn stirbt eindeutig erforderlich ist (z. B. lebensbedrohliche Situation, keine sicherere alternative Behandlung ohne Beeinträchtigung des therapeutischen Nutzens, Behandlung kann nicht vermieden werden). Es hat das Potenzial, fetale Schäden zu verursachen. Verschreibende Ärzte dürfen die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.
Frauen sollten vermeiden, während der Fludarabin-Therapie schwanger zu werden.
Frauen im Alter gebären müssen sich der potentiellen Gefahr für den Fötus bewusst sein.
Empfangsverhütung
Frauen mit gebärfähigem Potenzial oder fruchtbaren Männern müssen während und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Impfung
Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Nachbehandlung-Optionen nach eingehender Fludarabin-Behandlung
Ein Übergang von der Erstbehandlung mit Fludarabin zu Chlorambucil für Nicht-Responder zu Fludarabin sollte vermieden werden, da die meisten Patienten, die gegen Fludarabin resistent waren, eine Resistenz gegen Chlorambucil gezeigt haben.
Hilfsstoffe
Jede Durchstechflasche Fludarabin Actavis 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions - / Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d....... h. Im Wesentlichen "natriumfrei".
Fludarabin Actavis kann die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen verringern, da z. B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Erregung und Krampfanfälle beobachtet wurden.
Fludarabin kann die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen, verringern, da z.B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Erregung und Krampfanfälle beobachtet wurden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund der Erfahrungen mit der Anwendung von Fludarabin Actavis sind Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen wie Lungenentzündung, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sterben häufigsten unerwünschten Ereignisse. Andere häufig berichtete Ereignisse sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Bei Patienten, die mit Fludarabin Actavis behandelt wurden, traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Todesfälle als Folge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SoCs) gemeldet. Sterben Frequenzen basieren auf klinischen Versuchsdaten unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit Fludarabin Actavis. Sterben seltenen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen identifiziert.
Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses tritt aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. Sterben Darstellung unerwünschter Ereignisse basiert auf MedDRA Version 12.0.
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Postmarketing-Erfahrung mit Frequenz unbekannt
- Störungen des Nervensystems
o Hirnblutung
o Leukoenzephalopathie
o Akut-toxische leukoenzephalopathie
o Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
- Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
o lungenblutungen
- Nieren-und Harnwegserkrankungen
o Hämorrhagische Zystitis
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund der Erfahrungen mit der Anwendung von Fludarabin sind Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen wie Lungenentzündung, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sterben häufigsten unerwünschten Ereignisse. Andere häufig berichtete Ereignisse sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Todesfälle als Folge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SoCs) gemeldet. Sterben Frequenzen basieren auf klinischen Versuchsdaten unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Sterben seltenen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen identifiziert.
Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses tritt aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. Sterben Darstellung unerwünschter Ereignisse basiert auf MedDRA Version 16.1
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Hohe Dosen von Fludarabin Actavis wurden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht). Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Wirkungen können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität, Inkontinenz, irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die durch verzögerte Blindheit, Koma und Tod gekennzeichnet ist, sein. Hohe Dosen sind auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund von Knochenmarksuppression verbunden.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Fludarabin Actavis bekannt. Die Behandlung besteht aus Medikamentenstillstand und unterstützender Therapie.
Hohe Dosen von Fludarabin wurden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht). Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Wirkungen können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität, Inkontinenz, irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die durch verzögerte Blindheit, Koma und Tod gekennzeichnet ist, sein. Hohe Dosen sind auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund von Knochenmarksuppression verbunden.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Fludarabin bekannt. Die Behandlung besteht aus Medikamentenstillstand und unterstützender Therapie.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
ATC-code L01B B05
Wirkungsmechanismus
Fludarabin Actavis enthält Fludarabin Actavinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Mittels Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen Desaminierung durch Adenosindeaminase ist.
Fludarabin-Actavisbinphosphat wird schnell zu 2F-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert wird. Es wurde gezeigt, dass dieser Metabolit Ribonukleotidreduktase, die DNA-Polymerase α/Î und ε, DNA-Primase und DNA-Ligase hemmt und dadurch sterben sterben DNA-Synthese hemmt. Weiterhin kommt es zu einer partiellen Hemmung der RNA-Polymerase II und damit zu einer Reduktion der Proteinsynthese.
Während einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch unklar sind, wird angenommen, dass Auswirkungen auf die DNA -, RNA-und Proteinsynthese alle zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei sterben Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die Exposition von CLL-Lymphozyten gegenüber 2F-ara-A eine ausgedehnte DNA-Fragmentierung und den für Apoptose charakteristischen Zelltod auslöst.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine Phase-III-Studie einen Patienten mit zuvor unbehandelter B-chronischer lymphozytischer Leukämie, in der die Behandlung mit Fludarabin Actavis im Vergleich zu Chlorambucil (40 mg / m2 q4 Wochen) bei 195 bzw. 199 Patienten verglichen wurde, zeigte folgendes Ergebnis: statistisch signifikant höhere Gesamtansprechraten und vollständige Ansprechraten nach 1St line-Behandlung mit Fludarabin Actavis im Vergleich zu chlorambucil (61.1% der vs. 37.6% und 14.9% vs. 3.4%), statistisch signifikant längere Reaktionsdauer (19 vs. 12.2 monate) und Zeit bis zum Fortschreiten (17 vs. 13.2 monate) für die Patienten der Fludarabin-Actavis-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug 56.1 monate für Fludarabin Actavis und 55.1 monate für Chlorambucil wurde auch ein nicht signifikanter Unterschied zum Leistungsstatus gezeigt. Der Anteil der Patienten, von denen berichtet wurde, dass sie Toxizitäten hatten, den Krieg zwischen Fludarabin Actavis-Patienten vergleichbar (89.7%) und chlorambucil Patienten (89.9%). Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizitäten zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant Krieg, traten bei signifikant größeren Anteilen von Fludarabin Actavis-Patienten weiße Blutkörperchen auf (p=0,,.0054) und Lymphozyten (p=0,,,.0240) toxizitäten als chlorambucil Patienten. Sterben Anteile der Patienten mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall waren bei Fludarabin Actavis-Patienten signifikant niedriger (p<0.0001, p<0.0001 und p=0.0489 bzw.) als Chlorambucil-Patienten. Toxizitäten der Leber wurden ebenfalls für signifikant berichtet (p=0,,.0487) weniger Anteile der Patienten in der Fludarabin-Actavis-Gruppe als in der Chlorambucil-Gruppe
Patienten, die zunächst auf Fludarabin Actavis ansprechen, haben die Chance, erneut auf die Fludarabin Actavis-Monotherapie zu reagieren.
Eine randomisierte Studie mit Fludarabin Actavis vs. Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (GAP) bei 208 Patienten mit CLL Binet-Stadium B oder C ergab die folgenden Ergebnisse in der Untergruppe von 103 zuvor behandelten Patienten: Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate waren höher mit Fludarabin Actavis im Vergleich zu CAP (45% vs. 26% bzw. Innerhalb der festgelegten Behandlungsdauer von 6 Wochen betrug die Zahl der Todesfälle 9 (Fludarabin Actavis) vs. 4 (CAP).
Post-hoc-Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Wochen nach Beginn der Behandlung verwendeten, zeigten einen Unterschied zwischen den Überlebenskurven von Fludarabin Actavis und CAP zugunsten von CAP in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C.
- Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
ATC-code L01B B05
Wirkungsmechanismus
Fludarabin Actavis 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-oder Infusionslösung enthält Fludarabin Actavis ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Mittels Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen Desaminierung durch Adenosindeaminase ist..
Fludarabin Actavis wird schnell zu 2F-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert wird. Es wurde gezeigt, dass dieser Metabolit Ribonukleotidreduktase, die DNA-Polymerase α/Î und ε, DNA-Primase und DNA-Ligase hemmt und dadurch sterben sterben DNA-Synthese hemmt. Weiterhin kommt es zu einer partiellen Hemmung der RNA-Polymerase II und damit zu einer Reduktion der Proteinsynthese.
Während einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch unklar sind, wird angenommen, dass Auswirkungen auf die DNA -, RNA-und Proteinsynthese alle zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei sterben Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die Exposition von CLL-Lymphozyten gegenüber 2F-ara-A eine ausgedehnte DNA-Fragmentierung und den für Apoptose charakteristischen Zelltod auslöst.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine Phase-III-Studie einen Patienten mit zuvor unbehandelter B-chronischer lymphozytischer Leukämie, in der die Behandlung mit Fludarabin mit Chlorambucil (40 mg / m2 q4 Wochen) bei 195 bzw. 199 Patienten verglichen wurde, ergebnis folgendes Ergebnis: statistisch signifikant höhere Gesamtansprachen und vollständige Ansprachen nach 1St line-Behandlung mit Fludarabin im Vergleich zu chlorambucil (61.1% der vs. 37.6% und 14.9% vs. 3.4%), statistisch signifikant längere Reaktionsdauer (19 vs. 12.2 monate) und Zeit bis zum Fortschreiten (17 vs. 13.2 Monate) für die Patienten in der Fludarabin-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug 56.1 Monate für Fludarabin und 55.1 monate für Chlorambucil wurde auch ein nicht signifikanter Unterschied zum Leistungsstatus gezeigt. Der Anteil der Patienten, von denen berichtet wurde, dass sie Toxizitäten hatten, den Krieg zwischen Fludarabin-Patienten vergleichbar (89.7%) und chlorambucil Patienten (89.9%). Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizitäten zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant Krieg, traten bei signifikant größeren Anteilen von Fludarabin-Patienten weiße Blutkörperchen auf (p=0,,.0054) und Lymphozyten (p=0,,,.0240) toxizitäten als chlorambucil Patienten. Sterben Anteile der Patienten mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall waren bei Fludarabin-Patienten signifikant niedriger (p<0.0001, p<0.0001 und p=0.0489 bzw.) als Chlorambucil-Patienten. Toxizitäten der Leber wurden ebenfalls für signifikant berichtet (p=0,,.0487) weniger Anteile der Patienten in der Fludarabin-Gruppe als in der Chlorambucil-Gruppe.
Patienten, die zunächst auf Fludarabin ansprechen, haben die Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie zu reagieren.
Eine randomisierte Studie mit Fludarabin vs. Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (GAP) bei 208 Patienten mit CLL Binet-Stadium B oder C ergab die folgenden Ergebnisse in der Untergruppe von 103 zuvor behandelten Patienten: Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate waren mit Fludarabin höher als mit KAPPE (45% vs. 26% bzw. Innerhalb der festgelegten Behandlungsdauer von 6 Wochen betrug die Zahl der Todesfälle 9 (Fludarabin) vs. 4 (CAP).
Post-hoc-Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Wochen nach Beginn der Behandlung verwendeten, zeigten einen Unterschied zwischen den Überlebenskurven von Fludarabin und CAP zugunsten von CAP in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C.
Plasma-und Urinpharmakokinetik von Fludarabin Actavisbin (2F-ara-A)
Sterben Pharmakokinetik von Fludarabin Actavisbine (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung durch schnelle Bolusinjektion und Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion und nach peroraler Dosierung von Fludarabin Actavisbinphosphat (Fludarabin Actavis, 2F-ara-AMP) untersucht.
Es wurde keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten gefunden.
Das Auftreten von Neutropenie-und Hämatokritveränderungen deutete jedoch darauf hin, dass die Zytotoxizität von Fludarabin-Actavokinphosphat sterben Hämatopoese dosisabhängig unterdrückt.
Verteilung und Stoffwechsel
2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin Actavisbine (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus schnell und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin Actavisbine (2F-ara-A dephosphoryliert wird.
Ein weiterer Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin, der den Hauptmetaboliten beim Hund darstellt, wurde beim Menschen nur in geringem Maße beobachtet.
Nach Einzeldosis-Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m2 eine CLL-Patienten für 30 Minuten erreichte 2F-ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3.5 - 3.7 μM am Ende der infusion. Entsprechende 2F-ara-A-Spiegel nach der fünften Dosis zeigten eine moderate Akkumulation mit mittleren Höchstwerten von 4.4 - 4.8 µM am Ende der infusion. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans erhöhten sich die 2F-ara-A-Plasmatrogspiegel um den Faktor 2. Eine Akkumulation von 2F-ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Postmaximale Werte verfielen, in drei Dispositionsphasen mit einer anfänglichen Halbwertszeit von auch also ungefähr 5 Minuten, einer mittleren Halbwertszeit von 1-2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von auch also ungefähr 20 Stunden
Ein Interstudienvergleich der 2F-ara-A Pharmakokinetik ergab eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Sterben, sterben Daten zeigten eine hohe interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung von Fludarabin-Actavisbinphosphat nahmen die Plasmaspiegel von 2F-ara-A und Bereichen unter den Plasmaspiegelzeitkurven linear mit der Dosis zu, während sterben Halbwertszeit, die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen unabhängig von der Dosis konstant blieben, wurde auf ein dosislineares Verhalten hinweist
Beseitigung
2F-ara-A-Eliminierung erfolgt unverzüglich durch renale Entscheidung. 40 bis 60 % der verabreichten mengen wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien ein Labortieren mit Â3H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Rückgewinnung von radioaktiv markierten Substanzen im Urin.
Eigenschaft bei Patienten
Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine reduzierte Gesamtkörperclearance, wurde auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion hinweist. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Tendenz zur 2F-ara-A Proteinbindung.
Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabin Actavitrintriphosphat
2F-ara-A wird aktiv in Leukämiezellen transportiert, woraufhin es zum Monophosphat und anschließend zum Di - und Triphosphat rephosphoryliert wird. Das Triphosphat von 2F-ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden bei einem Median von 4 Stunden beobachtet und zeigten eine beträchtliche Variation mit einer mittleren Spitzenkonzentration von auch also ungefähr 20 µM. 2F-ara-ATP-Spiegel in Leukämiezellen waren immer deutlich höher als die maximalen 2F-ara - A-Spiegel im Plasma wurde auf eine Akkumulation an den Zielstellen hinweist. In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen extrazellulärer 2F-ara-A-Exposition (Produkt der 2F-ara-A-Konzentration und Inkubationsdauer) und intrazellulärer 2F-ara-ATP-Anreicherung. Sterben 2F-ara-ATP-Eliminierung aus Zielzellen zeigte mittlere Halbwertswerte von 15 und 23 Stunden
Plasma-und Harn-Pharmakokinetik von fludarabin (2F-ara-A)
Sterben Pharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung durch schnelle Bolusinjektion und Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion und nach peroraler Dosierung von Fludarabin Actavis (Fludarabin, 2F-ara-AMP) untersucht.
Es wurde keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten gefunden.
Das Auftreten von Neutropenie-und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die Zytotoxizität von Fludarabin Actavis sterben Hämatopoese dosisabhängig unterdrückt.
Verteilung und Stoffwechsel
2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Produkt von Fludarabin (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus schnell und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-ara-A dephosphoryliert wird.
Ein weiterer Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin, der den Hauptmetaboliten beim Hund darstellt, wurde beim Menschen nur in geringem Maße beobachtet.
Nach Einzeldosis-Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m2 eine CLL-Patienten für 30 Minuten erreichte 2F-ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3.5 - 3.7 μM am Ende der infusion. Entsprechende 2F-ara-A-Spiegel nach der fünften Dosis zeigten eine moderate Akkumulation mit mittleren Höchstwerten von 4.4 - 4.8 µM am Ende der infusion. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans erhöhten sich die 2F-ara-A-Plasmatrogspiegel um den Faktor 2. Eine Akkumulation von 2F-ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Postmaximale Werte verfielen, in drei Dispositionsphasen mit einer anfänglichen Halbwertszeit von auch also ungefähr 5 Minuten, einer mittleren Halbwertszeit von 1-2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von auch also ungefähr 20 Stunden.
Ein Interstudienvergleich der 2F-ara-A Pharmakokinetik ergab eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Sterben, sterben Daten zeigten eine hohe interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung von Fludarabin Actavis erhöhten sich die Plasmaspiegel von 2F-ara-A und Bereichen unter den Plasmaspiegelzeitkurven linear mit der Dosis, während sterben Halbwertszeit, die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen unabhängig von der Dosis konstant blieben, wurde auf ein dosislineares Verhalten hinweist.
Beseitigung
2F-ara-A-Eliminierung erfolgt unverzüglich durch renale Entscheidung. 40 bis 60 % der verabreichten mengen wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien ein Labortieren mit Â3H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Rückgewinnung von radioaktiv markierten Substanzen im Urin.
Eigenschaft bei Patienten
Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine reduzierte Gesamtkörperclearance, wurde auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion hinweist. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Tendenz zur 2F-ara-A Proteinbindung.
Zelluläre Pharmakokinetik von fludarabin-Triphosphat
2F-ara-A wird aktiv in Leukämiezellen transportiert, woraufhin es zum Monophosphat und anschließend zum Di - und Triphosphat rephosphoryliert wird. Das Triphosphat von 2F-ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden bei einem Median von 4 Stunden beobachtet und zeigten eine beträchtliche Variation mit einer mittleren Spitzenkonzentration von auch also ungefähr 20 µM. 2F-ara-ATP-Spiegel in Leukämiezellen waren immer deutlich höher als die maximalen 2F-ara - A-Spiegel im Plasma wurde auf eine Akkumulation an den Zielstellen hinweist. In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen extrazellulärer 2F-ara-A-Exposition (Produkt der 2F-ara-A-Konzentration und Inkubationsdauer) und intrazellulärer 2F-ara-ATP-Anreicherung. Sterben 2F-ara-ATP-Eliminierung aus Zielzellen zeigte mittlere Halbwertswerte von 15 und 23 Stunden.
Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
Systemische Toxizität
In Studien zur akuten Toxizität führten Einzeldosen von Fludarabin Actavisbinphosphat zu schweren Vergiftungssymptomen oder zum Tod in Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis lagen. Wie für eine zytotoxische Verbindung erwartet, waren das Knochenmark, die lymphatischen Organe, die Magen-Darm-Schleimhaut, die Nieren und die männlichen Gonaden betroffen. Bei Patienten wurden schwere Nebenwirkungen beobachtet, die näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis (Faktor 3 bis 4) lagen, und umfassten eine schwere Neurotoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang.
Systemische Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung von Fludarabin Actavisbinphosphat zeigten auch die erwarteten Auswirkungen auf schnell proliferierende Gewebe oberhalb einer Schwellendosis. Sterben Schwere der morphologischen Manifestationen nahm mit der Dosis und der Dauer der Dosierung zu und die beobachteten Veränderungen wurden im Allgemeinen als reversibel angesehen. Grundsätzlich weisen sterben verfügbaren Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin Actavis auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden
Embryotoxizität
Sterben Ergebnisse aus intravenösen Tierembryotoxizitätsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten ein embryolethales und teratogenes Potenzial von Fludarabin-Actavisbinphosphat, das sich in Skelettfehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Verlust nach der Implantation äußerte. Angesichts der geringen Sicherheitsmarge zwischen den teratogenen Dosen bei Tieren und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, von denen angenommen wird, dass sie den Differenzierungsprozess stören, ist die therapeutische Anwendung von Fludarabin Actavis mit einem relevanten Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen verbunden
Genotoxisches Potenzial, Tumorgenität
Es wurde gezeigt, dass Fludarabin-Actavisbinphosphat in einem Schwesterchromatidaustauschtest DNA-Schäden verursacht, Chromosomenaberrationen in einem In-vitro-zytogenetischen Assay induziert und die Mikronukleinrate im Mäusemikronukleustest in vivo erhöht, der Krieg jedoch in Genmutationstests und im dominanten letalen Test bei männlichen Mäusen negativ. Somit wurde das mutagene Potenzial in somatischen Zellen nachgewiesen, konnte jedoch in Keimzellen nicht gezeigt werden.
Sterben bekannte Aktivität von Fludarabin-Actavisbinphosphat auf DNA-Ebene und die Mutagenitätstestergebnisse bilden sterben dieses Buch sterben dieses Buch die Grundlage für den Verdacht auf ein tumoriges Potenzial. Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, die sich direkt mit der Frage der Tumorigenität befassen, da der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Zweittumore aufgrund der Fludarabin-Actavis-Therapie ausschließlich durch epidemiologische Daten belegt werden kann.
Lokale Toleranz
Nach den Ergebnissen von Tierversuchen nach intravenöser Verabreichung von Fludarabin Actavisbinphosphat tritt an der Injektionsstelle keine nennenswerte lokale Reizung zu erwarten. Selbst bei Fehlinjektionen wurde nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg Fludarabin-Actavabinphosphat/ml keine relevante lokale Reizung beobachtet.
Sterben Ähnlichkeit in der Natur der beobachteten Läsionen im Gastrointestinaltrakt nach intravenöser oder intragastrischer Dosierung in Tierversuchen stützt die Annahme, dass die Fludarabin-Actavisbinphosphat-induzierte Enteritis eine systemische Wirkung tritt.
Systemische Toxizität
In Studien zur akuten Toxizität führten Einzeldosen von Fludarabin Actavis zu schweren Vergiftungssymptomen oder zum Tod bei Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis lagen. Wie für eine zytotoxische Verbindung erwartet, waren das Knochenmark, die lymphatischen Organe, die Magen-Darm-Schleimhaut, die Nieren und die männlichen Gonaden betroffen. Bei Patienten wurden schwere Nebenwirkungen beobachtet, die näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis (Faktor 3 bis 4) lagen, und umfassten eine schwere Neurotoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang.
Systemische Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung von Fludarabin Actavis zeigten auch die erwarteten Auswirkungen auf schnell proliferierende Gewebe oberhalb einer Schwellendosis. Sterben Schwere der morphologischen Manifestationen nahm mit der Dosis und der Dauer der Dosierung zu und die beobachteten Veränderungen wurden im Allgemeinen als reversibel angesehen. Grundsätzlich weisen sterben verfügbaren Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden.
Embryotoxizität
Sterben Ergebnisse aus intravenösen Tierembryotoxizitätsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten ein embryolethales und teratogenes Potenzial von Fludarabin Actavis, das sich in Skelettfehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Verlust nach der Implantation äußerte. Angesichts der geringen Sicherheitsmarge zwischen den teratogenen Dosen bei Tieren und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, von denen angenommen wird, dass sie den Differenzierungsprozess stören, ist die therapeutische Anwendung von Fludarabin mit einem relevanten Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen verbunden.
Genotoxisches Potenzial, Tumorgenität
Es wurde gezeigt, dass Fludarabin Actavis DNA-Schäden in einem Schwesterchromatidaustauschtest verursacht, Chromosomenaberrationen in einem In-vitro-zytogenetischen Assay induziert und die Mikronukleinrate im Mäusemikronukleustest in vivo erhöht, der Krieg jedoch in Genmutationstests und im dominanten letalen Test bei männlichen Mäusen negativ. Somit wurde das mutagene Potenzial in somatischen Zellen nachgewiesen, konnte jedoch in Keimzellen nicht gezeigt werden.
Sterben bekannte Aktivität von Fludarabin Actavis auf DNA-Ebene und die Mutagenitätstestergebnisse bilden sterben dieses Buch sterben dieses Buch die Grundlage für den Verdacht auf ein tumoriges Potenzial. Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, die sich direkt mit der Frage der Tumorigenität befassen, da der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Zweittumore aufgrund einer Fludarabintherapie ausschließlich durch epidemiologische Daten belegt werden kann.
Lokale Toleranz
Nach den Ergebnissen von Tierversuchen nach intravenöser Verabreichung von Fludarabin Actavis tritt an der Injektionsstelle keine nennenswerte lokale Reizung zu erwarten. Selbst bei Fehlinjektionen wurde nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg Fludarabin Actavis/ml keine relevante lokale Reizung beobachtet.
Sterben Ähnlichkeit in der Natur der beobachteten Läsionen im Gastrointestinaltrakt nach intravenöser oder intragastrischer Dosierung in Tierversuchen stützt die Annahme, dass die durch Fludarabin Actavis induzierte Enteritis eine systemische Wirkung hat.
In Ermangelung von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Rekonstitution
Fludarabin Actavis sollte zur parenteralen Anwendung durch aseptische Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion hergestellt werden. Bei der Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser zur Injektion sollte sich das Pulver in 15 Sekunden oder weniger vollständig auflösen. Jeder ml der resultierenden Lösung enthält 25 mg Fludarabin-Actavinphosphat, 25 mg Mannitol und Natriumhydroxid (um den pH-Wert auf 7,7 einzustellen). Der pH-Bereich für das Endprodukt beträgt 7,2-8,2.
Verdünnung
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze gegeben.
Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann für die Infusion sterben erforderliche Dosis in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ml oder 125 ml 5% iger Dextrose-Injektion oder 9 mg Natriumchlorid/ml (0, 9%) verdünnt.
Inspektion vor Gebrauch
Sterben rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Es sollte vor Gebrauch visuell inspiziert werden.
Es sollten nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Fludarabine Actavis sollte nicht im Falle eines defekten Behälters verwendet werden.
Handhabung und Entsorgung
Fludarabin Actavis sollte nicht von Schwangeren behandelt werden.
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung sollten gemäß den lokalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel befolgt werden.
Bei der Handhabung und Herstellung der Fludarabin Actavis-Lösung ist Vorsicht geboten. Sterben Verwendung von Latexhandschuhen und Schutzbrillen wird empfohlen, um eine Exposition bei Bruch der Durchstechflasche oder anderem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Wenn die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte der Bereich gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen gründlich mit reichlich Wasser abspülen. Exposition durch Einatmen sollte vermieden werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittel, verschüttetes oder Abfallmaterial sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
- Verdünnung
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze gegeben.
Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann für die Infusion sterben erforderliche Dosis in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ml oder 125 ml 5% iger Dextrose-Injektion oder 9 mg Natriumchlorid/ml (0, 9%) verdünnt.
- Inspektion vor Gebrauch
Sterben verdünnte Lösung ist klar, farblos oder leicht bräunlichgelb. Es sollte vor Gebrauch visuell inspiziert werden.
Es sollten nur klare, farblose oder leicht bräunlichgelbe Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Fludarabin Actavis Injektion sollte nicht im Falle eines defekten Behälters verwendet werden.
- Handhabung und Entsorgung
Fludarabin sollte nicht von Schwangeren behandelt werden.
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung sollten gemäß den lokalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel befolgt werden.
Bei der Handhabung und Herstellung der Fludarabin Actavis-Lösung ist Vorsicht geboten. Sterben Verwendung von Latexhandschuhen und Schutzbrillen wird empfohlen, um eine Exposition bei Bruch der Durchstechflasche oder anderem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Wenn die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte der Bereich gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen gründlich mit reichlich Wasser abspülen. Exposition durch Einatmen sollte vermieden werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Unbenutzte Produkte, Verschüttungen oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.