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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
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Sterben Erstbehandlung mit Fludarabin sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, Rai-Stadien III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadien I/II (Binet-Stadium A/B) eingeleitet werden, bei denen der Patient Krankheitssymptome oder Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweist.
Besondere Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Sterben Dosen sollten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, sollte die Dosis um bis zu 50% reduziert und eine genaue hämatologische Überwachung zur Beurteilung der Toxizität durchgeführt werden.
Die Behandlung mit Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance < 30 ml/min beträgt.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.).
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht festgestellt. Daher wird Fludarabin nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Ältere
Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Menschen (>75 Jahre) nur begrenzte Daten vorliegen, tritt bei der Verabreichung von Fludarabin bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Art der Vereinbarung
Fludarabin sollte unter Aufsicht @ @ eines qualifizierten Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit der antineoplastischen Therapie hat.
Fludarabin sollte nur vorläufig verabschiedet werden. Es wurden keine Fälle berichtet, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen führte. Unbestätigte paravenöse Vereinbarung muss jedoch vermieden werden.
Vor dem Umgang mit dem Arzneimittel zu treffende Vorsichtsmaßnahmen
- Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance < 30 ml / min.
- Dekompensierte hämolytische Anämie.
- Laktation.
- Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance < 30 ml / min.
- Dekompensierte hämolytische Anämie.
- Laktation.
Ältere Menschen
Schwangerschaft
Дарбинес sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situation, keine sicherere alternative Behandlung verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu beeinträchtigen, und kann nicht vermieden werden). Es hat das Potenzial, fetale Schäden zu verursachen. Verschreibende Ärzte dürfen die Verwendung von Дарбинес nur in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.
Frauen sollten vermeiden, während der Therapie schwanger zu werden.
Frauen im Alter gebären müssen sich der potentiellen Gefahr für den Fötus bewusst sein.
Empfangsverhütung
Frauen mit gebärfähigem Potenzial oder fruchtbaren Männern müssen während und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Impfung
Während und nach der Behandlung mit Дарбинес Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Rückzugsmöglichkeiten nach Erstbehandlung
Ein Übergang von der Erstbehandlung mit Дарбинес zu Chlorambucil für Nicht-Responder zu Дарбинес sollte vermieden werden, da die meisten Patienten, die gegen Дарбинес resistent waren, eine Resistenz gegen Chlorambucil gezeigt haben.
Hilfsstoffe
Jede Durchstechflasche Дарбинес 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions - / Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d....... H. Im Wesentlichen "natriumfrei".
Myelosuppression
Schwangerschaft
Fludarabin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn stirbt eindeutig erforderlich ist (z. B. lebensbedrohliche Situation, keine sicherere alternative Behandlung ohne Beeinträchtigung des therapeutischen Nutzens, Behandlung kann nicht vermieden werden). Es hat das Potenzial, fetale Schäden zu verursachen. Verschreibende Ärzte dürfen die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.
Frauen sollten vermeiden, während der Fludarabin-Therapie schwanger zu werden.
Frauen im Alter gebären müssen sich der potentiellen Gefahr für den Fötus bewusst sein.
Empfangsverhütung
Frauen mit gebärfähigem Potenzial oder fruchtbaren Männern müssen während und mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Impfung
Дарбинес kann die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen verringern, da z. B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Erregung und Krampfanfälle beobachtet wurden.
Fludarabin kann die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen, verringern, da z.B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Erregung und Krampfanfälle beobachtet wurden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Basierend auf den Erfahrungen mit der Anwendung von Дарбинес sind die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektion einschließlich Lungenentzündung, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Andere häufig berichtete Ereignisse sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Schwere opportunistische Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die mit Дарбинес behandelt wurden. Todesfälle als Folge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SoCs) gemeldet. Sterben Frequenzen basieren auf klinischen Versuchsdaten unabhängig vom tatsächlichen Zusammenhang mit Дарбинес. Sterben seltenen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen identifiziert.
Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses tritt aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. Sterben Darstellung unerwünschter Ereignisse basiert auf MedDRA Version 12.0.
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Postmarketing-Erfahrung mit Frequenz unbekannt
- Störungen des Nervensystems
o Hirnblutung
o Leukoenzephalopathie
o Akut-toxische leukoenzephalopathie
o Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
- Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
o lungenblutungen
- Nieren-und Harnwegserkrankungen
o Hämorrhagische Zystitis
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund der Erfahrungen mit der Anwendung von Fludarabin sind Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen wie Lungenentzündung, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sterben häufigsten unerwünschten Ereignisse. Andere häufig berichtete Ereignisse sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Todesfälle als Folge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden gemeldet.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle werden unerwünschte Ereignisse nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SoCs) gemeldet. Sterben Frequenzen basieren auf klinischen Versuchsdaten unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Sterben seltenen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen identifiziert.
Der am besten geeignete MedDRA-Begriff zur Beschreibung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses tritt aufgeführt. Synonyme oder verwandte Bedingungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden. Sterben Darstellung unerwünschter Ereignisse basiert auf MedDRA Version 16.1
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Hohe Dosen von Дарбинес wurden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht). Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Wirkungen können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität, Inkontinenz, irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die durch verzögerte Blindheit, Koma und Tod gekennzeichnet ist, sein. Hohe Dosen sind auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund von Knochenmarksuppression verbunden.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht aus Medikamentenstillstand und unterstützender Therapie.
Hohe Dosen von Fludarabin wurden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Verbindung gebracht). Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Defizite sein. Zusätzliche Wirkungen können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Erregung, Paraparese/ Quadriparese, Muskelspastizität, Inkontinenz, irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die durch verzögerte Blindheit, Koma und Tod gekennzeichnet ist, sein. Hohe Dosen sind auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund von Knochenmarksuppression verbunden.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Fludarabin bekannt. Die Behandlung besteht aus Medikamentenstillstand und unterstützender Therapie.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
ATC-code L01B B05
Wirkungsmechanismus
Дарбинес enthält ДарбинесBinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Mittels Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen Desaminierung durch Adenosindeaminase ist.
ДарбинесBinphosphat wird schnell zu 2F-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert wird. Es wurde gezeigt, dass dieser Metabolit Ribonukleotidreduktase, die DNA-Polymerase α/Î und ε, DNA-Primase und DNA-Ligase hemmt und dadurch sterben sterben DNA-Synthese hemmt. Weiterhin kommt es zu einer partiellen Hemmung der RNA-Polymerase II und damit zu einer Reduktion der Proteinsynthese.
Während einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch unklar sind, wird angenommen, dass Auswirkungen auf die DNA -, RNA-und Proteinsynthese alle zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei sterben Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die Exposition von CLL-Lymphozyten gegenüber 2F-ara-A eine ausgedehnte DNA-Fragmentierung und den für Apoptose charakteristischen Zelltod auslöst.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine Phase-III-Studie bei Patienten mit zuvor unbekannter B-chronischer lymphozytischer Leukämie, in der die Behandlung mit Chlor vs. Chlorambucil (40 mg / m2, Wochen) bei 195 bzw. 199 Patienten verglichen wurde, zeigte folgendes Ergebnis: statistisch signifikant höhere Gesamtansprechraten und vollständige Ansprechraten nach 1St linienbehandlung mit Дарбинес im Vergleich zu Chlorambucil (61.1% der vs. 37.6% und 14.9% vs. 3.4%), statistisch signifikant längere Reaktionsdauer (19 vs. 12.2 monate) und Zeit bis zum Fortschreiten (17 vs. 13.2 monate) für die Patienten in der Дарбинес-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug 56.1 monate für Дарбинес und 55.1 monate für Chlorambucil wurde auch ein nicht signifikanter Unterschied zum Leistungsstatus gezeigt. Der Anteil der Patienten, bei denen Toxizitäten festgestellt wurden, war mit dem der Patienten vergleichbar (89).7%) und chlorambucil Patienten (89.9%). Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizitäten zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant Krieg, traten bei signifikant größeren Anteilen von Дарбинес-Patienten weiße Blutkörperchen auf (p = 0,,.0054) und Lymphozyten (p=0,,,.0240) toxizitäten als chlorambucil Patienten. Bei den Patienten mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall Krieg der Anteil signifikant niedriger.0001, p<0.0001 und p=0.0489 bzw.) als Chlorambucil-Patienten. Toxizitäten der Leber wurden ebenfalls für signifikant berichtet (p=0,,.0487) weniger Patienten in der Дарбинес-Gruppe als in der Chlorambucil-Gruppe
Patienten, die zunächst auf Дарбинес ansprechen, haben die Chance, erneut auf Дарбинес Monotherapie zu reagieren.
Eine randomisierte Studie mit Дарбинес vs. Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (GAP) bei 208 Patienten mit CLL-Binet-Stadium B oder C ergab folgende Ergebnisse in der Untergruppe von 103 zuvor behandelten Patienten: Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate waren mit Дарбинес höher als mit KAPPE (45% vs. 26% bzw. Innerhalb der festgelegten Behandlungsdauer von 6 Wochen betrug die Zahl der Todesfälle 9 (Дарбинес) vs. 4 (CAP).
Post-hoc-Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Wochen nach Beginn der Behandlung verwendeten, zeigten einen Unterschied zwischen den Überlebenskurven von Дарбинес und CAP zugunsten von CAP in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C.
- Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
ATC-code L01B B05
Wirkungsmechanismus
Дарбинес 25 mg / ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-oder Infusionslösung enthält Дарбинес ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Mittels Vidarabin, 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das relativ resistent gegen die Desaminierung durch Adenosindeaminase ist..
Дарбинес wird schnell zu 2F-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert wird. Es wurde gezeigt, dass dieser Metabolit Ribonukleotidreduktase, die DNA-Polymerase α/Î und ε, DNA-Primase und DNA-Ligase hemmt und dadurch sterben sterben DNA-Synthese hemmt. Weiterhin kommt es zu einer partiellen Hemmung der RNA-Polymerase II und damit zu einer Reduktion der Proteinsynthese.
Während einige Aspekte des Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch unklar sind, wird angenommen, dass Auswirkungen auf die DNA -, RNA-und Proteinsynthese alle zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei sterben Hemmung der DNA-Synthese der dominierende Faktor ist. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass die Exposition von CLL-Lymphozyten gegenüber 2F-ara-A eine ausgedehnte DNA-Fragmentierung und den für Apoptose charakteristischen Zelltod auslöst.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine Phase-III-Studie einen Patienten mit zuvor unbehandelter B-chronischer lymphozytischer Leukämie, in der die Behandlung mit Fludarabin mit Chlorambucil (40 mg / m2 q4 Wochen) bei 195 bzw. 199 Patienten verglichen wurde, ergebnis folgendes Ergebnis: statistisch signifikant höhere Gesamtansprachen und vollständige Ansprachen nach 1St line-Behandlung mit Fludarabin im Vergleich zu chlorambucil (61.1% der vs. 37.6% und 14.9% vs. 3.4%), statistisch signifikant längere Reaktionsdauer (19 vs. 12.2 monate) und Zeit bis zum Fortschreiten (17 vs. 13.2 Monate) für die Patienten in der Fludarabin-Gruppe. Das mediane Überleben der beiden Patientengruppen betrug 56.1 Monate für Fludarabin und 55.1 monate für Chlorambucil wurde auch ein nicht signifikanter Unterschied zum Leistungsstatus gezeigt. Der Anteil der Patienten, von denen berichtet wurde, dass sie Toxizitäten hatten, den Krieg zwischen Fludarabin-Patienten vergleichbar (89.7%) und chlorambucil Patienten (89.9%). Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizitäten zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant Krieg, traten bei signifikant größeren Anteilen von Fludarabin-Patienten weiße Blutkörperchen auf (p=0,,.0054) und Lymphozyten (p=0,,,.0240) toxizitäten als chlorambucil Patienten. Sterben Anteile der Patienten mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall waren bei Fludarabin-Patienten signifikant niedriger (p<0.0001, p<0.0001 und p=0.0489 bzw.) als Chlorambucil-Patienten. Toxizitäten der Leber wurden ebenfalls für signifikant berichtet (p=0,,.0487) weniger Anteile der Patienten in der Fludarabin-Gruppe als in der Chlorambucil-Gruppe.
Patienten, die zunächst auf Fludarabin ansprechen, haben die Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie zu reagieren.
Eine randomisierte Studie mit Fludarabin vs. Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (GAP) bei 208 Patienten mit CLL Binet-Stadium B oder C ergab die folgenden Ergebnisse in der Untergruppe von 103 zuvor behandelten Patienten: Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate waren mit Fludarabin höher als mit KAPPE (45% vs. 26% bzw. Innerhalb der festgelegten Behandlungsdauer von 6 Wochen betrug die Zahl der Todesfälle 9 (Fludarabin) vs. 4 (CAP).
Post-hoc-Analysen, die nur Daten von bis zu 6 Wochen nach Beginn der Behandlung verwendeten, zeigten einen Unterschied zwischen den Überlebenskurven von Fludarabin und CAP zugunsten von CAP in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C.
Plasma-und Urinpharmakokinetik vonbBine (2F-ara-A)
Sterben Pharmakokinetik vonbBin (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung durch schnelle Bolusinjektion und Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion und nach peroraler Dosierung von ДарбинесBinphosphat (Дарбинес, 2F-ara-AMP) untersucht.
Es wurde keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten gefunden.
Das Auftreten von Neutropenie-und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die Zytotoxizität vonbBinphosphat sterben Hämatopoese dosisabhängig unterdrückt.
Verteilung und Stoffwechsel
2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von ДарбинесBine (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus schnell und quantitativ zum NukleosidphosphBine (2F-ara-A dephosphoryliert wird.
Ein weiterer Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin, der den Hauptmetaboliten beim Hund darstellt, wurde beim Menschen nur in geringem Maße beobachtet.
Nach Einzeldosis-Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m2 eine CLL-Patienten für 30 Minuten erreichte 2F-ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3.5 - 3.7 μM am Ende der infusion. Entsprechende 2F-ara-A-Spiegel nach der fünften Dosis zeigten eine moderate Akkumulation mit mittleren Höchstwerten von 4.4 - 4.8 µM am Ende der infusion. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans erhöhten sich die 2F-ara-A-Plasmatrogspiegel um den Faktor 2. Eine Akkumulation von 2F-ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Postmaximale Werte verfielen, in drei Dispositionsphasen mit einer anfänglichen Halbwertszeit von auch also ungefähr 5 Minuten, einer mittleren Halbwertszeit von 1-2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von auch also ungefähr 20 Stunden
Ein Interstudienvergleich der 2F-ara-A Pharmakokinetik ergab eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Sterben, sterben Daten zeigten eine hohe interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung vonineBinphosphat nahmen die Plasmaspiegel von 2F-ara-A und Bereichen unter den Plasmaspiegelzeitkurven linear mit der Dosis zu, während sterben Halbwertszeit, die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen unabhängig von der Dosis konstant blieben, wurde auf ein dosislineares Verhalten hinweist.
Beseitigung
2F-ara-A-Eliminierung erfolgt unverzüglich durch renale Entscheidung. 40 bis 60 % der verabreichten mengen wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien ein Labortieren mit Â3H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Rückgewinnung von radioaktiv markierten Substanzen im Urin.
Eigenschaft bei Patienten
Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine reduzierte Gesamtkörperclearance, wurde auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion hinweist. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Tendenz zur 2F-ara-A Proteinbindung.
Zelluläre Pharmakokinetik vonbBintriphosphat
2F-ara-A wird aktiv in Leukämiezellen transportiert, woraufhin es zum Monophosphat und anschließend zum Di - und Triphosphat rephosphoryliert wird. Das Triphosphat von 2F-ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden bei einem Median von 4 Stunden beobachtet und zeigten eine beträchtliche Variation mit einer mittleren Spitzenkonzentration von auch also ungefähr 20 µM. 2F-ara-ATP-Spiegel in Leukämiezellen waren immer deutlich höher als die maximalen 2F-ara - A-Spiegel im Plasma wurde auf eine Akkumulation an den Zielstellen hinweist. In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen extrazellulärer 2F-ara-A-Exposition (Produkt der 2F-ara-A-Konzentration und Inkubationsdauer) und intrazellulärer 2F-ara-ATP-Anreicherung. Sterben 2F-ara-ATP-Eliminierung aus Zielzellen zeigte mittlere Halbwertswerte von 15 und 23 Stunden
Plasma-und Harn-Pharmakokinetik von fludarabin (2F-ara-A)
Sterben Pharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung durch schnelle Bolusinjektion und Kurzzeitinfusion sowie nach kontinuierlicher Infusion und nach peroraler Dosierung von Дарбинес (Fludarabin, 2F-ara-AMP) untersucht.
Es wurde keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten gefunden.
Das Auftreten von Neutropenie-und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die Zytotoxizität von Дарбинес sterben Hämatopoese dosisabhängig unterdrückt.
Verteilung und Stoffwechsel
2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Produkt von Fludarabin (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus schnell und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-ara-A dephosphoryliert wird.
Ein weiterer Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin, der den Hauptmetaboliten beim Hund darstellt, wurde beim Menschen nur in geringem Maße beobachtet.
Nach Einzeldosis-Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m2 eine CLL-Patienten für 30 Minuten erreichte 2F-ara-A mittlere maximale Konzentrationen im Plasma von 3.5 - 3.7 μM am Ende der infusion. Entsprechende 2F-ara-A-Spiegel nach der fünften Dosis zeigten eine moderate Akkumulation mit mittleren Höchstwerten von 4.4 - 4.8 µM am Ende der infusion. Während eines 5-tägigen Behandlungsplans erhöhten sich die 2F-ara-A-Plasmatrogspiegel um den Faktor 2. Eine Akkumulation von 2F-ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Postmaximale Werte verfielen, in drei Dispositionsphasen mit einer anfänglichen Halbwertszeit von auch also ungefähr 5 Minuten, einer mittleren Halbwertszeit von 1-2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von auch also ungefähr 20 Stunden.
Ein Interstudienvergleich der 2F-ara-A Pharmakokinetik ergab eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Sterben, sterben Daten zeigten eine hohe interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung von Дарбинес Plasmaspiegeln von 2F-ara-A und Bereichen unter den Plasmaspiegelzeitkurven nahmen linear mit der Dosis zu, während Halbwertszeiten, Plasmaclearance und Verteilungsvolumen unabhängig von der Dosis konstant blieben, wurde auf ein dosislineares Verhalten hinweist.
Beseitigung
2F-ara-A-Eliminierung erfolgt unverzüglich durch renale Entscheidung. 40 bis 60 % der verabreichten mengen wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien ein Labortieren mit Â3H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Rückgewinnung von radioaktiv markierten Substanzen im Urin.
Eigenschaft bei Patienten
Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine reduzierte Gesamtkörperclearance, wurde auf die Notwendigkeit einer Dosisreduktion hinweist. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Tendenz zur 2F-ara-A Proteinbindung.
Zelluläre Pharmakokinetik von fludarabin-Triphosphat
2F-ara-A wird aktiv in Leukämiezellen transportiert, woraufhin es zum Monophosphat und anschließend zum Di - und Triphosphat rephosphoryliert wird. Das Triphosphat von 2F-ara-ATP ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden bei einem Median von 4 Stunden beobachtet und zeigten eine beträchtliche Variation mit einer mittleren Spitzenkonzentration von auch also ungefähr 20 µM. 2F-ara-ATP-Spiegel in Leukämiezellen waren immer deutlich höher als die maximalen 2F-ara - A-Spiegel im Plasma wurde auf eine Akkumulation an den Zielstellen hinweist. In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen extrazellulärer 2F-ara-A-Exposition (Produkt der 2F-ara-A-Konzentration und Inkubationsdauer) und intrazellulärer 2F-ara-ATP-Anreicherung. Sterben 2F-ara-ATP-Eliminierung aus Zielzellen zeigte mittlere Halbwertswerte von 15 und 23 Stunden.
Antineoplastische Mittel, Purinanaloga
Systemische Toxizität
In Studien zur akuten Toxizität führten Einzeldosen vonbBinphosphat zu schweren Vergiftungssymptomen oder zum Tod in Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis lagen. Wie für eine zytotoxische Verbindung erwartet, waren das Knochenmark, die lymphatischen Organe, die Magen-Darm-Schleimhaut, die Nieren und die männlichen Gonaden betroffen. Bei Patienten wurden schwere Nebenwirkungen beobachtet, die näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis (Faktor 3 bis 4) lagen, und umfassten eine schwere Neurotoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang.
Systemische Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung vonbBinphosphat zeigten auch die erwarteten Auswirkungen auf schnell proliferierende Gewebe oberhalb einer Schwellendosis. Sterben Schwere der morphologischen Manifestationen nahm mit der Dosis und der Dauer der Dosierung zu und die beobachteten Veränderungen wurden im Allgemeinen als reversibel angesehen. Grundsätzlich weisen sterben verfügbaren Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Дарбинес auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden.
Embryotoxizität
Sterben Ergebnisse aus intravenösen Tierembryotoxizitätsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten ein embryolethales und teratogenes Potenzial vonbBinphosphat, das sich in Skelettfehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Verlust nach der Implantation äußerte. Angesichts der geringen Sicherheitsmarge zwischen den teratogenen Dosen bei Tieren und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, von denen angenommen wird, dass sie den Differenzierungsprozess stören, ist die therapeutische Anwendung von Дарбинес mit einem relevanten Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen verbunden.
Genotoxisches Potenzial, Tumorgenität
Es wurde gezeigt, dass Bine-Phosphat in einem Schwesterchromatidaustauschtest DNA-Schäden verursacht, Chromosomenaberrationen in einem In-vitro-zytogenetischen Assay induziert und die Mikronukleinrate im Maus-Mikronukleintest in vivo erhöht, der Krieg jedoch in Genmutationstests und im dominanten letalen Test bei männlichen Mäusen negativ. Somit wurde das mutagene Potenzial in somatischen Zellen nachgewiesen, konnte jedoch in Keimzellen nicht gezeigt werden.
Sterben bekannte Aktivität vonbBinphosphat auf DNA-Ebene und die Mutagenitätstestergebnisse bilden sterben dieses Buch sterben dieses Buch die Grundlage für den Verdacht auf ein tumoriges Potenzial. Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, die sich direkt mit der Frage der Tumorigenität befassen, da der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko von Zweittumoren durch Дарбинес-Therapie ausschließlich durch epidemiologische Daten verifiziert werden kann.
Lokale Toleranz
Nach den Ergebnissen von Tierversuchen nach intravenöser Verabreichung vonbBinphosphat tritt an der Injektionsstelle keine nennenswerte lokale Reizung zu erwarten. Selbst bei Fehlinjektionen wurde nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mgbBinphosphat/ml keine relevante lokale Reizung beobachtet.
Sterben Ähnlichkeit in der Natur der beobachteten Läsionen im Gastrointestinaltrakt nach intravenöser oder intragastrischer Dosierung in Tierversuchen stützt die Annahme, dass diebBinphosphat-induzierte Enteritis eine systemische Wirkung tritt.
Systemische Toxizität
In Studien zur akuten Toxizität führten Einzeldosen von Дарбинес zu schweren Vergiftungssymptomen oder zum Tod in Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis lagen. Wie für eine zytotoxische Verbindung erwartet, waren das Knochenmark, die lymphatischen Organe, die Magen-Darm-Schleimhaut, die Nieren und die männlichen Gonaden betroffen. Bei Patienten wurden schwere Nebenwirkungen beobachtet, die näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis (Faktor 3 bis 4) lagen, und umfassten eine schwere Neurotoxizität, teilweise mit tödlichem Ausgang.
Systemische Toxizitätsstudien nach wiederholter Verabreichung von Дарбинес zeigten auch die erwarteten Auswirkungen auf schnell proliferierende Gewebe oberhalb einer Schwellendosis. Sterben Schwere der morphologischen Manifestationen nahm mit der Dosis und der Dauer der Dosierung zu und die beobachteten Veränderungen wurden im Allgemeinen als reversibel angesehen. Grundsätzlich weisen sterben verfügbaren Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden.
Embryotoxizität
Sterben Ergebnisse aus intravenösen Tierembryotoxizitätsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten ein embryolethales und teratogenes Potenzial von Дарбинес, das sich in Skelettfehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Verlust nach der Implantation äußerte. Angesichts der geringen Sicherheitsmarge zwischen den teratogenen Dosen bei Tieren und der therapeutischen Dosis beim Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, von denen angenommen wird, dass sie den Differenzierungsprozess stören, ist die therapeutische Anwendung von Fludarabin mit einem relevanten Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen verbunden.
Genotoxisches Potenzial, Tumorgenität
es wurde gezeigt, dass DNA in einem Schwesterchromatidaustauschtest DNA-Schäden verursacht, Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen in-vitro-Assay induziert und die Mikronukleinrate im Mäusemikronukleustest in vivo erhöht, der Krieg jedoch in Genmutationstests und im dominanten letalen Test bei männlichen Mäusen negativ. Somit wurde das mutagene Potenzial in somatischen Zellen nachgewiesen, konnte jedoch in Keimzellen nicht gezeigt werden.
Sterben bekannte Aktivität von Дарбинес auf DNA-Ebene und die Mutagenitätstestergebnisse bilden sterben dieses Buch sterben dieses Buch die Grundlage für den Verdacht auf ein tumoriges Potenzial. Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, die sich direkt mit der Frage der Tumorigenität befassen, da der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Zweittumore aufgrund einer Fludarabintherapie ausschließlich durch epidemiologische Daten belegt werden kann.
Lokale Toleranz
Nach den Ergebnissen von Tierversuchen nach intravenöser Verabreichung von Дарбинес tritt an der Injektionsstelle keine nennenswerte lokale Reizung zu erwarten. Selbst bei Fehlinjektionen wurde nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg Дарбинес/ml keine relevante lokale Reizung beobachtet.
Sterben Ähnlichkeit in der Natur der beobachteten Läsionen im Gastrointestinaltrakt nach intravenöser oder intragastrischer Dosierung in Tierversuchen stützt die Annahme, dass die Дарбинес induzierte Enteritis eine systemische Wirkung tritt.
In Ermangelung von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Rekonstitution
Дарбинес sollte für die parenterale Anwendung durch aseptische Zugabe von sterilem Wasser zur Injektion vorbereitet werden. Bei der Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser zur Injektion sollte sich das Pulver in 15 Sekunden oder weniger vollständig auflösen. Jeder ml der resultierenden Lösung enthält 25 mgbBinphosphat, 25 mg Mannitol und Natriumhydroxid (um den pH-Wert auf 7,7 einzustellen). Der pH-Bereich für das Endprodukt beträgt 7,2-8,2.
Verdünnung
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze gegeben.
Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann für die Infusion sterben erforderliche Dosis in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ml oder 125 ml 5% iger Dextrose-Injektion oder 9 mg Natriumchlorid/ml (0, 9%) verdünnt.
Inspektion vor Gebrauch
Sterben rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Es sollte vor Gebrauch visuell inspiziert werden.
Es sollten nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Дарбинес sollte nicht im Falle eines defekten Behälters verwendet werden.
Handhabung und Entsorgung
Дарбинес sollte nicht von schwangeren Mitarbeitern behandelt werden.
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung sollten gemäß den lokalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel befolgt werden.
Bei der Handhabung und Vorbereitung der Дарбинес Lösung ist Vorsicht geboten. Sterben Verwendung von Latexhandschuhen und Schutzbrillen wird empfohlen, um eine Exposition bei Bruch der Durchstechflasche oder anderem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Wenn die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte der Bereich gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen gründlich mit reichlich Wasser abspülen. Exposition durch Einatmen sollte vermieden werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittel, verschüttetes oder Abfallmaterial sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
- Verdünnung
Sterben erforderliche Dosis (berechnet auf der Grundlage der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze gegeben.
Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis weiter in 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Alternativ kann für die Infusion sterben erforderliche Dosis in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) verdünnt und über etwa 30 Minuten infundiert werden.
In klinischen Studien wurde das Produkt in 100 ml oder 125 ml 5% iger Dextrose-Injektion oder 9 mg Natriumchlorid/ml (0, 9%) verdünnt.
- Inspektion vor Gebrauch
Sterben verdünnte Lösung ist klar, farblos oder leicht bräunlichgelb. Es sollte vor Gebrauch visuell inspiziert werden.
Es sollten nur klare, farblose oder leicht bräunlichgelbe Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Дарбинес Injektion sollte nicht im Falle eines defekten Behälters verwendet werden.
- Handhabung und Entsorgung
Fludarabin sollte nicht von Schwangeren behandelt werden.
Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung sollten gemäß den lokalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel befolgt werden.
Bei der Handhabung und Vorbereitung der Дарбинес Lösung ist Vorsicht geboten. Sterben Verwendung von Latexhandschuhen und Schutzbrillen wird empfohlen, um eine Exposition bei Bruch der Durchstechflasche oder anderem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Wenn die Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte der Bereich gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mit den Augen gründlich mit reichlich Wasser abspülen. Exposition durch Einatmen sollte vermieden werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Unbenutzte Produkte, Verschüttungen oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
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