Exemestano Apotex

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis von Exemestano Apotex ist eine 25 mg Tablette, die einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit, eingenommen wird.

Bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte die Behandlung mit Exemestano Apotex bis zum Abschluss einer fünfjährigen kombinierten sequentiellen adjuvanten Hormontherapie (tamoxifen, gefolgt von Exemestano Apotex) oder früher, wenn ein tumorrückfall Auftritt, fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Exemestano Apotex fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumors offensichtlich ist.

Bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz sind keine dosisanpassungen erforderlich.

Pädiatrische population

Nicht empfohlen für den Einsatz bei Kindern.

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis von Exemestano Apotex ist eine 25 mg Tablette, die einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit, eingenommen wird.

Bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte die Behandlung mit Exemestano Apotex bis zum Abschluss einer fünfjährigen kombinierten sequentiellen adjuvanten Hormontherapie (tamoxifen, gefolgt von Exemestano Apotex) oder früher, wenn ein tumorrückfall Auftritt, fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Exemestano Apotex fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumors offensichtlich ist.

Bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz sind keine dosisanpassungen erforderlich.

Pädiatrische population

Nicht empfohlen für den Einsatz bei Kindern.

Art der Anwendung

Exemestano Apotex 25 mg überzogene Tabletten sind zur oralen Anwendung bestimmt.

-Menopause Frauen und bei schwangeren oder stillenden Frauen.

Exemestano Apotex sollte nicht an Frauen mit endokrinem Status vor der Menopause verabreicht werden. Daher sollte, Wann immer klinisch angemessen, der postmenopausale status durch Beurteilung der LH -, FSH-und östradiolspiegel festgestellt werden.

Exemestano Apotex sollte bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Exemestano Apotex Tabletten enthalten Saccharose und sollten nicht an Patienten mit seltenen erblichen Problemen der fructose-Intoleranz, glucose-galactose-malabsorption oder sucrase-isomaltase-Insuffizienz verabreicht werden.

Exemestano Apotex Tabletten enthalten methyl-p-hydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Exemestano Apotex ist ein starkes östrogensenkendes Mittel, und eine Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) und eine erhöhte frakturrate wurden nach der Verabreichung beobachtet. Zu Beginn der adjuvanten Behandlung mit Exemestano Apotex sollten Frauen mit Osteoporose oder osteoporoserisiko eine baseline-Bewertung der knochenmineralgesundheit auf der Grundlage Aktueller klinischer Richtlinien und Praktiken erhalten. Patienten mit Fortgeschrittener Erkrankung sollten Ihre Knochenmineraldichte von Fall zu Fall beurteilen lassen. Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Auswirkungen der Therapie bei der Behandlung des durch Exemestano Apotex verursachten Verlusts der Knochenmineraldichte aufzuzeigen, sollten Patienten, die mit Exemestano Apotex behandelt werden, sorgfältig überwacht und die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose bei Risikopatienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Prävalenz eines schweren Mangels bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium sollte eine routinemäßige Beurteilung der 25 hydroxy-vitamin-D-Spiegel vor Beginn der aromatasehemmerbehandlung in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Ergänzung mit Vitamin D erhalten.

Exemestano Apotex sollte nicht an Frauen mit endokrinem Status vor der Menopause verabreicht werden. Daher sollte, Wann immer klinisch angemessen, der postmenopausale status durch Beurteilung der LH -, FSH-und östradiolspiegel festgestellt werden.

Exemestano Apotex sollte bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Exemestano Apotex Tabletten enthalten Saccharose und sollten nicht an Patienten mit seltenen erblichen Problemen der fructose-Intoleranz, glucose-galactose-malabsorption oder sucrase-isomaltase-Insuffizienz verabreicht werden.

Exemestano Apotex ist ein starkes östrogensenkendes Mittel, und eine Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD)und eine erhöhte frakturrate wurde nach der Verabreichung beobachtet. Zu Beginn der adjuvanten Behandlung mit Exemestano Apotex sollten Frauen mit Osteoporose oder osteoporoserisiko eine baseline-Bewertung der knochenmineralgesundheit auf der Grundlage Aktueller klinischer Richtlinien und Praktiken erhalten. Patienten mit Fortgeschrittener Erkrankung sollten Ihre Knochenmineraldichte von Fall zu Fall beurteilen lassen. Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Auswirkungen der Therapie bei der Behandlung des durch Exemestano Apotex verursachten Verlusts der Knochenmineraldichte aufzuzeigen, sollten Patienten, die mit Exemestano Apotex behandelt werden, sorgfältig überwacht und die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose bei Risikopatienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Prävalenz eines schweren Mangels bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium sollte eine routinemäßige Beurteilung der 25 hydroxy-vitamin-D-Spiegel vor Beginn der aromatasehemmerbehandlung in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Ergänzung mit Vitamin D erhalten.

Athleten müssen sich bewusst sein, dass dieses Arzneimittel eine positive Reaktion auf "Anti-doping" - tests hervorrufen kann.

Exemestano Apotex wurde im Allgemeinen in allen klinischen Studien, die mit Exemestano Apotex in einer Standarddosis von 25 mg/Tag durchgeführt wurden, gut vertragen, und unerwünschte Wirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse Betrug 7, 4% bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach einer anfänglichen adjuvanten tamoxifen-Therapie eine adjuvante Behandlung mit Exemestano Apotex erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22%), Arthralgie (18%) und Müdigkeit (16%).

Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse Betrug 2,8% in der gesamten Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14%) und übelkeit (12%).

Die meisten Nebenwirkungen können auf die normalen pharmakologischen Folgen von östrogenentzug (Z. B. Hitzewallungen) zurückgeführt werden.

Die berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Häufigkeiten sind definiert als: Sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); Ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); Selten (>1/10,000 -<1/1,000); Sehr selten (< 1/10. 000); Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

_(*) Umfasst: Arthralgie und seltener Schmerzen in Extremitäten, Arthrose, Rückenschmerzen, arthritis, Myalgie und gelenksteifigkeit.

₍**₎ bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Eine gelegentliche Abnahme der Lymphozyten wurde bei etwa 20% der Patienten beobachtet, die Exemestano Apotex erhielten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender lymphopenie; die mittleren lymphozytenwerte bei diesen Patienten änderten sich jedoch im Laufe der Zeit nicht signifikant und es wurde kein entsprechender Anstieg der Virusinfektionen beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei Patienten, die in frühen brustkrebsstudien behandelt wurden, nicht beobachtet.

_(â€) Frequenz berechnet nach Regel 3 / X.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorgegebener unerwünschter Ereignisse und Erkrankungen in der intergruppen-Exemestan-Studie (IES) der frühen brustkrebsstudie (early breast cancer study), unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine versuchstherapie erhalten, und bis zu 30 Tage nach Beendigung der versuchstherapie.

In der IES-Studie Betrug die Häufigkeit ischämischer kardialer Ereignisse in den behandlungsarmen Exemestan und tamoxifen 4, 5% gegenüber 4, 2%. Kein signifikanter Unterschied wurde festgestellt, für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich Hypertonie (9.9% vs. 8.4%), Myokardinfarkt (0,6 Prozent versus 0,2 Prozent) und Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.7%).

In der IES-Studie war Exemestan im Vergleich zu tamoxifen mit einer höheren Inzidenz von Hypercholesterinämie assoziiert (3, 7% gegenüber. 2.1%).

In einer separaten doppelblinden, randomisierten Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko, die 24 Monate lang mit Exemestan (N=73) oder placebo (N=73) behandelt wurden, war Exemestan mit einer durchschnittlichen 7-9% igen mittleren Reduktion des HDL-Cholesterins im plasma im Vergleich zu einem 1% igen Anstieg des Placebos assoziiert. Es gab auch eine 5-6% ige Reduktion von apolipoprotein A1 in der Exemestan-Gruppe gegenüber 0-2% für placebo. Die Wirkung auf die anderen analysierten lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, apolipoprotein-B und lipoprotein-a) war in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar.

In der IES-Studie wurde ein Magengeschwür im Exemestan-arm im Vergleich zu tamoxifen mit einer höheren Häufigkeit beobachtet (0, 7% gegenüber <0.1%). Die Mehrheit der Patienten mit Exemestan mit Magengeschwüren erhielt eine gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und / oder hatte eine Vorgeschichte.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard

Exemestano Apotex wurde im Allgemeinen in allen klinischen Studien, die mit Exemestano Apotex in einer Standarddosis von 25 mg/Tag durchgeführt wurden, gut vertragen, und unerwünschte Wirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse Betrug 7, 4 % bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach einer anfänglichen adjuvanten tamoxifen-Therapie eine adjuvante Behandlung mit Exemestano Apotex erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Arthralgie (18 %) und Müdigkeit (16 %).

Die entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse Betrug 2,8 % in der gesamten Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14 %) und übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen können auf die normalen pharmakologischen Folgen von östrogenentzug (Z. B. Hitzewallungen) zurückgeführt werden.

Die berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100); selten (>1/10,000 -<1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000); Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

_(*) Umfasst: Arthralgie und seltener Schmerzen in Extremitäten, Arthrose, Rückenschmerzen, arthritis, Myalgie und gelenksteifigkeit

_(**) bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Eine gelegentliche Abnahme der Lymphozyten wurde bei etwa 20% der Patienten beobachtet, die Exemestano Apotex erhielten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender lymphopenie; die mittleren lymphozytenwerte bei diesen Patienten änderten sich jedoch im Laufe der Zeit nicht signifikant und es wurde kein entsprechender Anstieg der Virusinfektionen beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei Patienten, die in frühen brustkrebsstudien behandelt wurden, nicht beobachtet.

_(â€) Frequenz berechnet nach Regel 3 / X

Die nachstehende Tabelle zeigt die Häufigkeit vorgegebener unerwünschter Ereignisse und Erkrankungen in der frühen brustkrebsstudie (IE), unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten, die eine versuchstherapie erhalten, und bis zu 30 Tage nach Beendigung der versuchstherapie gemeldet wurden.

In der IES-Studie Betrug die Häufigkeit ischämischer kardialer Ereignisse in den behandlungsarmen Exemestano Apotex und tamoxifen 4,5% gegenüber 4,2%. Kein signifikanter Unterschied wurde festgestellt, für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich Hypertonie (9.9% vs. 8.4%), Myokardinfarkt (0,6 Prozent versus 0,2 Prozent) und Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.7%).

In der IES-Studie war Exemestano Apotex im Vergleich zu tamoxifen mit einer höheren Inzidenz von Hypercholesterinämie assoziiert (3, 7% gegenüber 2, 1%).

In einer separaten doppelblinden, randomisierten Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko , die 24 Monate lang mit Exemestano Apotex (N=73) oder placebo (N=73) behandelt wurden, war Exemestano Apotex mit einer durchschnittlichen 7-9% igen mittleren Reduktion des HDL-Cholesterins im plasma im Vergleich zu einem 1% igen Anstieg. Es gab auch eine 5-6% ige Reduktion des apolipoproteins A1 in der Exemestano Apotex-Gruppe gegenüber 0-2% für placebo. Die Wirkung auf die anderen analysierten lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, apolipoprotein-B und lipoprotein-a) war in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar.

In der IES-Studie wurde ein Magengeschwür im Exemestano Apotex-arm im Vergleich zu tamoxifen (0, 7% gegenüber <0.1%). Die Mehrheit der Patienten mit Exemestano Apotex mit Magengeschwüren erhielt eine gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmern und/oder hatte eine Vorgeschichte.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen des Yellow Card-Systems unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Klinische Studien wurden mit Exemestano Apotex durchgeführt, das gesunden weiblichen Freiwilligen bis zu 800 mg in einer Einzeldosis und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs bis zu 600 mg täglich verabreicht wurde; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Die Einzeldosis von Exemestano Apotex, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führen könnte, ist nicht bekannt. Bei Ratten und Hunden wurde eine Letalität nach oralen Einzeldosen beobachtet, die dem 2000-bzw. 4000-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis entsprachen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein. Eine Allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, ist indiziert.

Klinische Studien wurden mit Exemestano Apotex durchgeführt, das gesunden weiblichen Freiwilligen bis zu 800 mg in einer Einzeldosis und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs bis zu 600 mg täglich verabreicht wurde; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Die Einzeldosis von Exemestano Apotex, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führen könnte, ist nicht bekannt. Bei Ratten und Hunden wurde eine Letalität nach oralen Einzeldosen beobachtet, die dem 2000-bzw. 4000-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m₂ - basis entsprachen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen überdosierung und die Behandlung muss symptomatisch sein. Eine Allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, ist indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer; anti-neoplastisches Mittel

ATC: L02BG06

Wirkungsmechanismus

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Bei Frauen nach der Menopause werden östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von androgenen in östrogene durch das aromataseenzym in peripheren Geweben produziert. Östrogenentzug durch aromatasehemmung ist eine wirksame und selektive Behandlung für hormonabhängigen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen, Exemestano Apotex p.O. signifikant erniedrigte serumöstrogenkonzentrationen ab einer Dosis von 5 mg und erreichte eine maximale Unterdrückung (>90%) mit einer Dosis von 10-25 mg. Bei postmenopausalen Brustkrebspatienten, die mit der 25-mg-Tagesdosis behandelt wurden, war die Aromatisierung des gesamten Körpers um 98% reduziert%.

Exemestan besitzt keine Gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte Androgene Aktivität, wahrscheinlich aufgrund des 17-hydro-Derivats, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. In Studien mit mehreren täglichen Dosen hatte Exemestano Apotex keine nachweisbaren Auswirkungen auf die nebennierenrindenbiosynthese von cortisol oder Aldosteron, gemessen vor oder nach der ACTH-Herausforderung, und demonstrierte so seine Selektivität in Bezug auf die anderen Enzyme, die am steroidogenen Weg beteiligt sind.

Glucocorticoid-oder mineralocorticoid-Ersatz sind daher nicht erforderlich. Ein nicht dosisabhängiger leichter Anstieg der LH-und FSH-Spiegel im serum wurde auch bei niedrigen Dosen beobachtet: dieser Effekt wird jedoch für die pharmakologische Klasse erwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückmeldung auf hypophysenebene aufgrund der Verringerung der östrogenspiegel, die die hypophysensekretion von Gonadotropinen auch bei postmenopausalen Frauen stimulieren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium

In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (IES), die an 4724 postmenopausalen Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs durchgeführt wurde, wurden Patienten, die nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert, um 3 bis 2 Jahre Exemestano Apotex (25 mg/Tag) oder tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) zu erhalten, um insgesamt 5 Jahre Hormontherapie abzuschließen.

IES 52-Monate-median follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestano Apotex nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien überlebens (DFS) im Vergleich zur Fortsetzung der tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Analyse zeigte, dass Exemestano Apotex im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu tamoxifen um 24% reduzierte (hazard ratio 0.76; p = 0,.00015). Die vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber tamoxifen in Bezug auf DFS war unabhängig vom knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich.

Exemestano Apotex reduzierte auch signifikant das Risiko für kontralateralen Brustkrebs (hazard ratio 0.57, p = 0.04158).

In der gesamten Studienpopulation wurde ein trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (222 Todesfälle) im Vergleich zu tamoxifen (262 Todesfälle) mit einem risikoverhältnis von 0, 85 (log-rank-test: p = 0, 07362) beobachtet, was einer Verringerung des todesrisikos um 15% zugunsten von Exemestan entspricht. Eine statistisch signifikante 23% ige Verringerung des sterberisikos (hazard ratio for overall survival 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069) wurde für Exemestan im Vergleich zu tamoxifen beobachtet, wenn man sich an die vordefinierten prognostischen Faktoren anpasste (D. H. ER-status, knotenstatus, Vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten).

52 Monate hauptwirksamkeitsergebnisse bei allen Patienten (Absicht, population zu behandeln) und positiven Patienten mit östrogenrezeptoren

* Log-rank-test; ER+ Patienten = östrogenrezeptor-positive Patienten;

_a Krankheitsfreies überleben ist definiert als das erste auftreten eines lokalen oder entfernten Wiederauftretens, eines kontralateralen Brustkrebses oder des Todes aus einer beliebigen Ursache.

_b Brustkrebsfreies überleben ist definiert als das erste auftreten von lokalem oder entferntem Rezidiv, kontralateralem Brustkrebs oder brustkrebstod;

_c Fernes rezidivfreies überleben ist definiert als das erste auftreten von fernem Rezidiv oder brustkrebstod;

_d Das Gesamtüberleben ist definiert als das auftreten eines Todes aus einer beliebigen Ursache.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem status Betrug das nicht angepasste gesamtüberlebensrisiko 0,83 (log-rank-test: p = 0,04250), was eine klinisch und statistisch signifikante 17% ige Verringerung des sterberisikos darstellt.

Ergebnisse DER IES-knochenuntersuchung zeigten, dass Frauen, die nach 2 bis 3 Jahren tamoxifen-Behandlung mit Exemestano Apotex behandelt wurden, eine moderate Verringerung der Knochenmineraldichte erlebten. In der gesamtstudie war die während des 30-monatigen behandlungszeitraums bewertete behandlungsbedingte frakturinzidenz bei Patienten, die mit Exemestano Apotex behandelt wurden, höher als bei tamoxifen (entsprechend 4, 5% und 3, 3%, p = 0, 038).

Die Ergebnisse der IES-Endometrium-substudy deuten darauf hin, dass nach zweijähriger Behandlung bei den mit Exemestano Apotex behandelten Patienten eine mittlere Verringerung der endometriumdicke um 33% auftrat, verglichen mit keiner nennenswerten variation bei den mit tamoxifen behandelten Patienten. Die zu Beginn der studienbehandlung gemeldete Verdickung des Endometriums wurde auf normal (<5 mm) für 54% der mit Exemestano Apotex behandelten Patienten.

IES 87-Monats-Mediane follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung der DFS im Vergleich zur Fortsetzung der tamoxifen-Therapie verbunden war. Ergebnisse zeigten, dass in dem beobachteten Zeitraum Studie Exemestano Apotex signifikant reduziert das Risiko von Brustkrebs Krebs Wiederauftreten von 16% im Vergleich mit tamoxifen (hazard ratio 0.84; p = 0,002).

Insgesamt zeigte sich die vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber tamoxifen in Bezug auf DFS unabhängig vom knotenstatus oder vor der Chemotherapie oder Hormontherapie. Die statistische Signifikanz wurde in einigen Untergruppen mit kleinen Stichprobengrößen nicht aufrechterhalten. Diese zeigten einen trend, der Exemestan bei Patienten mit mehr als 9 Knoten positiver oder vorheriger Chemotherapie CMF begünstigte. Bei Patienten mit unbekanntem knotenstatus, vorheriger Chemotherapie-Therapie sowie unbekanntem / fehlendem status früherer Hormontherapie wurde ein nicht statistisch signifikanter trend zur Begünstigung von tamoxifen beobachtet.

Darüber hinaus verlängerte Exemestan das brustkrebsfreie überleben signifikant (hazard ratio 0,82, p = 0,00263) und das rezidivfreie überleben in der Ferne (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestano Apotex reduzierte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs, obwohl der Effekt in diesem beobachteten Studienzeitraum statistisch nicht mehr signifikant war (hazard ratio 0.74, p = 0,.12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (373 Todesfälle) im Vergleich zu tamoxifen (420 Todesfälle) mit einer gefährdungsquote beobachtet 0.89 (log-rank-test: p = 0,.08972), was einer Verringerung des sterberisikos um 11% zugunsten von Exemestan entspricht. Bei der Anpassung an die vorgegebenen prognostischen Faktoren (i.e., ER-status, knotenstatus, Vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten), eine statistisch signifikante 18% ige Verringerung des sterberisikos (gefahrenverhältnis für das Gesamtüberleben 0.82; Waldshut-Tiengen: p = 0.0082) wurde für Exemestan im Vergleich zu tamoxifen in der gesamten Studienpopulation beobachtet.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem status Betrug das nicht angepasste gesamtüberlebensrisiko 0,86 (log-rank-test: p = 0,04262), was einer klinisch und statistisch signifikanten 14% igen Verringerung des sterberisikos entspricht.

Die Ergebnisse einer knochenunterstudie zeigen, dass die Behandlung mit Exemestan für 2 bis 3 Jahre nach 3 bis 2 Jahren tamoxifen-Behandlung den Knochenverlust während der Behandlung erhöhte (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die BMD nach 36 Monaten: -3.37 [Wirbelsäule], -2.96 [Gesamt hip] für Exemestan und -1.29 [Wirbelsäule], -2.02 [Gesamt Hüfte], für tamoxifen). Am Ende des 24-monatigen Zeitraums nach der Behandlung gab es jedoch minimale Unterschiede in der Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert für beide Behandlungsgruppen, wobei der tamoxifen-arm an allen stellen eine etwas größere endgültige Verringerung der BMD aufwies (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die BMD nach 24 Monaten nach der Behandlung -2.17 [Wirbelsäule], -3.06 [Gesamt hip] für exemestane und -3.44 [Wirbelsäule], -4.15 [Gesamtdosis] für tamoxifen).

Die Anzahl der Frakturen, über die während der Behandlung und während der Nachsorge berichtet wurde, war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als bei tamoxifen (169 [7.3%] gegenüber 122 [5.2%]; p = 0.004), es wurde jedoch kein Unterschied in der Anzahl der als osteoporotisch gemeldeten Frakturen festgestellt.

IES 119-monatiges abschließendes follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 119 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung der DFS im Vergleich zur Fortsetzung der tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Analyse zeigte, dass Exemestan im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu tamoxifen um 14% senkte (hazard ratio 0, 86, p = 0, 00393). Die vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber tamoxifen in Bezug auf DFS war unabhängig vom knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich.

Exemestane auch deutlich verlängert Brustkrebs-überleben (hazard ratio 0.83, p< 0,00152) und fernes rezidivfreies überleben (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestan reduzierte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs; der Effekt war jedoch statistisch nicht mehr signifikant (hazard ratio 0.75, p = 0.10707).

In der gesamten Studienpopulation Unterschied sich das Gesamtüberleben statistisch nicht zwischen den beiden Gruppen, wobei 467 Todesfälle (19, 9%) in der Exemestan-Gruppe und 510 Todesfälle (21, 5%) in der tamoxifen-Gruppe auftraten (gefahrenverhältnis 0, 91, p = 0, 15737, nicht bereinigt um mehrfachtests). Für die Untergruppe der Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem status Betrug das nicht angepasste gesamtüberlebensrisiko in der Exemestan-Gruppe im Vergleich zur tamoxifen-Gruppe 0,89 (log-rank-test: p = 0,07881).

In der gesamten Studienpopulation wurde eine statistisch signifikante 14% ige Verringerung des sterberisikos (hazard ratio for OS 0.86; Wald chi square test: p = 0.0257) für Exemestan im Vergleich zu tamoxifen beobachtet, wenn die vordefinierten prognostischen Faktoren (D. H. ER-status, knotenstatus, Vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten) angepasst wurden.

Eine geringere Inzidenz anderer zweiter (nicht Brust -) primärkarzinome wurde bei mit Exemestan behandelten Patienten beobachtet als bei nur mit tamoxifen behandelten Patienten (9, 9% gegenüber. 12.4%).

In der Hauptstudie, die bei allen Teilnehmern eine Mediane Nachbeobachtung von 119 Monaten (0-163.94) und eine Mediane Behandlungsdauer von 30 Monaten (0 - 40.41) aufwies, wurde über die Inzidenz von Knochenbrüchen berichtet 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan - Gruppe im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der tamoxifen-Gruppe (p=0.004).

Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

In einer randomisierten peer-review-kontrollierten klinischen Studie zeigte Exemestano Apotex in der Tagesdosis von 25 mg eine statistisch signifikante Verlängerung des überlebens, der Zeit bis zum Fortschreiten (Ttp) und Der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) im Vergleich zu einer hormonellen Standardbehandlung mit megestrolacetat bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nach oder während der Behandlung mit tamoxifen entweder als adjuvante Therapie oder als erstlinienbehandlung für fortgeschrittene Erkrankungen Fortgeschritten waren.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonist und Verwandte Wirkstoffe, enzyminhibitoren

ATC-code: L02BG06

Exemestano Apotex ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Bei postmenopausalen Frauen werden östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von androgenen in östrogene durch das aromataseenzym in peripheren Geweben produziert. Östrogenentzug durch aromatasehemmung ist eine wirksame und selektive Behandlung für hormonabhängigen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen senkte oraler Exemestano Apotex die serumöstrogenkonzentrationen ab einer Dosis von 5 mg signifikant und erreichte eine maximale Unterdrückung (>90%) mit einer Dosis von 10-25 mg. Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die mit der Tagesdosis von 25 mg behandelt wurden, war die Aromatisierung des gesamten Körpers um 98% reduziert%.

Exemestano Apotex besitzt keine Gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte Androgene Aktivität, wahrscheinlich aufgrund des 17-hydro-Derivats, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. In Studien mit mehreren täglichen Dosen hatte Exemestano Apotex keine nachweisbaren Auswirkungen auf die nebennierenrindenbiosynthese von cortisol oder Aldosteron, gemessen vor oder nach der ACTH-Herausforderung, und demonstrierte so seine Selektivität in Bezug auf die anderen Enzyme, die am steroidogenen Weg beteiligt sind.

Glucocorticoid-oder mineralocorticoid-Ersatz sind daher nicht erforderlich. Ein nicht dosisabhängiger leichter Anstieg der LH-und FSH-Spiegel im serum wurde auch bei niedrigen Dosen beobachtet: dieser Effekt wird jedoch für die pharmakologische Klasse erwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückmeldung auf hypophysenebene aufgrund der Verringerung der östrogenspiegel, die die hypophysensekretion von Gonadotropinen auch bei postmenopausalen Frauen stimulieren.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium

In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie, die an 4.724 postmenopausalen Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs durchgeführt wurde, wurden Patienten, die nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert, um 2 bis 3 Jahre Exemestano Apotex (25 mg/Tag) oder tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) zu erhalten, um insgesamt 5 Jahre Hormontherapie abzuschließen.

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien überlebens (DFS) im Vergleich zur Fortsetzung der tamoxifen-Therapie verbunden war. Die Analyse zeigte, dass Exemestano Apotex im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu tamoxifen um 24% reduzierte (hazard ratio 0.76; p=0,.00015). Die vorteilhafte Wirkung von Exemestano Apotex gegenüber tamoxifen in Bezug auf DFS war unabhängig vom knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich.

Exemestano Apotex reduzierte auch signifikant das Risiko für kontralateralen Brustkrebs (hazard ratio 0.57, p=0,.04158). In der gesamten Studienpopulation wurde ein trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestano Apotex (222 Todesfälle) im Vergleich zu tamoxifen (262 Todesfälle) mit einer gefährdungsquote beobachtet 0.85 (log-rank-test: p = 0,.07362), was einer Verringerung des sterberisikos um 15% zugunsten von Exemestano Apotex entspricht. Eine statistisch signifikante 23% ige Verringerung des sterberisikos (hazard ratio for overall survival 0.77; Waldshut-Tiengen: p = 0.0069) wurde bei Exemestano Apotex im Vergleich zu tamoxifen bei Anpassung an die vorbestimmten prognostischen Faktoren beobachtet (i.e., ER-status, knotenstatus, Vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten).

Die wichtigsten wirksamkeitsergebnisse bei allen Patienten (intention zur Behandlung der population) und positiven Patienten mit östrogenrezeptoren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

_* Log-rank-test; ER + Patienten = östrogenrezeptor-positive Patienten

_a Krankheitsfreies überleben ist definiert als das erste auftreten eines lokalen oder entfernten Wiederauftretens, eines kontralateralen Brustkrebses oder des Todes aus einer beliebigen Ursache.

_b Brustkrebsfreies überleben ist definiert als das erste auftreten von lokalem oder entferntem Rezidiv, kontralateralem Brustkrebs oder brustkrebstod;

_c Fernes rezidivfreies überleben ist definiert als das erste auftreten von fernem Rezidiv oder brustkrebstod;

_d Das Gesamtüberleben ist definiert als das auftreten eines Todes aus einer beliebigen Ursache.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem status Betrug das nicht angepasste gesamtüberlebensrisiko 0,83 (log-rank-test: p = 0,04250), was eine klinisch und statistisch signifikante 17% ige Verringerung des sterberisikos darstellt.

Die Ergebnisse einer knochenuntersuchung zeigten, dass Frauen, die nach 2 bis 3 Jahren tamoxifen-Behandlung mit Exemestano Apotex behandelt wurden, eine moderate Verringerung der Knochenmineraldichte erlebten. In der gesamtstudie war die während des 30-monatigen behandlungszeitraums bewertete behandlungsbedingte frakturinzidenz bei Patienten, die mit Exemestano Apotex behandelt wurden, höher als bei tamoxifen (entsprechend 4, 5% und 3, 3%, p=0, 038).

Ergebnisse einer Endometrium-substudy zeigen, dass nach 2 Jahren der Behandlung war eine mittlere Reduktion von 33% der Dicke des Endometriums in der Exemestano Apotex-behandelten Patienten im Vergleich keine nennenswerten Unterschiede in den tamoxifen-behandelten Patienten. Die zu Beginn der studienbehandlung gemeldete Verdickung des Endometriums wurde auf normal (< 5 mm) für 54% der mit Exemestano Apotex behandelten Patienten.

Behandlung von Fortgeschrittenem Brustkrebs

In einer randomisierten peer-review-kontrollierten klinischen Studie zeigte Exemestano Apotex in der Tagesdosis von 25 mg eine statistisch signifikante Verlängerung des überlebens, der Zeit bis zum Fortschreiten (Ttp) und Der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) im Vergleich zu einer hormonellen Standardbehandlung mit megestrolacetat bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nach oder während der Behandlung mit tamoxifen entweder als adjuvante Therapie oder als erstlinienbehandlung für fortgeschrittene Erkrankungen Fortgeschritten waren.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Exemestano Apotex-Tabletten wird Exemestan schnell resorbiert. Der Anteil der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Dosis ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist unbekannt, obwohl erwartet wird, dass Sie durch einen ausgedehnten erstpasseffekt begrenzt wird. Ein ähnlicher Effekt führte zu einer absoluten Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden von 5%. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden nach 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml erreicht. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit um 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Exemestan, das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert wurde, beträgt ca 20000 L. die Kinetik ist linear und die Terminale eliminationshalbwertszeit beträgt 24 H. die Bindung an Plasmaproteine beträgt 90% und ist konzentrationsunabhängig. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.

Exemestan Reichert sich nach wiederholter Dosierung nicht unerwartet an.

Beseitigung

Exemestan wird durch oxidation des methylenmoiety auf der 6-position durch CYP3A4-Isoenzym und/oder Reduktion der 17-keto-Gruppe durch aldoketoreduktase gefolgt von Konjugation metabolisiert. Die clearance von Exemestan beträgt ca 500 l / h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit.

Die Metaboliten sind inaktiv oder die Hemmung der aromatase ist geringer als die mutterverbindung.

Die Menge, die unverändert im Urin ausgeschieden wird, beträgt 1% der Dosis. Im Urin und Kot wurden innerhalb einer Woche gleiche Mengen (40%) von ₁₄C-markiertem Exemestan eliminiert.

Spezielle Populationen

Alter

Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen der systemischen Exposition von Exemestano Apotex und dem Alter der Probanden beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr < 30 ml / min) die systemische Exposition gegenüber Exemestan war 2-mal höher als bei gesunden Probanden.

Angesichts des sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Exemestan im Vergleich zu gesunden Probanden 2-3 mal höher. Angesichts des sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Exemestano Apotex-Tabletten wird Exemestano Apotex schnell resorbiert. Der Anteil der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Dosis ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist unbekannt, obwohl erwartet wird, dass Sie durch einen ausgedehnten erstpasseffekt begrenzt wird. Ein ähnlicher Effekt führte zu einer absoluten Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden von 5%. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden nach 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml erreicht. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit um 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Exemestano Apotex, das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert wurde,beträgt ca. 20.000 L. die Kinetik ist linear und die Terminale eliminationshalbwertszeit beträgt 24 H. die Bindung an Plasmaproteine beträgt 90% und ist konzentrationsunabhängig. Exemestano Apotex und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.

Exemestano Apotex Reichert sich nach wiederholter Dosierung nicht unerwartet an.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Exemestano Apotex wird durch oxidation des methylenmoiety auf der 6-position durch CYP3A4-Isoenzym und/oder Reduktion der 17-keto-Gruppe durch aldoketoreduktase gefolgt von Konjugation metabolisiert. Die Freigabe von Exemestano Apotex beträgt ca. 500 l / h, nicht korrigiert für die orale Bioverfügbarkeit. Die Metaboliten sind inaktiv oder die Hemmung der aromatase ist geringer als die mutterverbindung.

Die Menge, die unverändert im Urin ausgeschieden wird, beträgt 1% der Dosis. Im Urin und Kot wurden innerhalb einer Woche gleiche Mengen (40%) von ₁₄C-markiertem Exemestano Apotex eliminiert.

spezielle Populationen

Alter : es wurde Keine signifikante Korrelation zwischen der systemischen Exposition von Exemestano Apotex und dem Alter der Probanden beobachtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL < 30 ml / min) die systemische Exposition gegenüber Exemestano Apotex war 2-mal höher als bei gesunden Probanden.

Angesichts des sicherheitsprofils von Exemestano Apotex wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung ist die Exposition von Exemestano Apotex im Vergleich zu gesunden Probanden 2-3 mal höher. Angesichts des sicherheitsprofils von Exemestano Apotex wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

toxikologische Untersuchungen

Die Ergebnisse in den toxikologischen Studien zur wiederholungsdosis bei Ratten und Hunden waren im Allgemeinen auf die pharmakologische Aktivität von Exemestan zurückzuführen, wie Auswirkungen auf Fortpflanzungs-und zubehörorgane. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder Zentralnervensystem) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die über die maximale Exposition des Menschen hinaus als ausreichend angesehen wurden und für die klinische Anwendung wenig relevant waren.

Mutagenität

Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames-test), in V79 chinesischen hamsterzellen, in rattenhepatozyten oder im Maus-Mikronukleus-assay. Obwohl Exemestan in Lymphozyten in vitro clastogen war, war es in zwei in vivo - Studien nicht clastogen.

Reproduktive Toxikologie

Exemestan war bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch bei systemischen expositionsniveaus ähnlich denen, die beim Menschen mit 25 mg/Tag erhalten wurden. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität.

Karzinogenität

In einer zweijährigen karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde die Studie beendet, in Woche 92, weil der frühe Tod durch chronische Nephropathie. In einer zweijährigen karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde bei mittleren und hohen Dosen (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Zunahme der Inzidenz von leberneoplasmen bei beiden Geschlechtern beobachtet). Dieser Befund wird als mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen in Verbindung gebracht, ein Effekt, der bei Mäusen beobachtet wird, jedoch nicht in klinischen Studien. Eine Zunahme der Inzidenz von renalen tubulären adenomen wurde auch bei männlichen Mäusen bei der hohen Dosis (450 mg/kg/Tag) festgestellt). Diese Veränderung gilt als Spezies - und geschlechtsspezifisch und trat bei einer Dosis auf, die 63-Fach höher ist als bei der therapeutischen Dosis des Menschen. Keine dieser beobachteten Wirkungen wird als klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Exemestan angesehen.

toxikologische Untersuchungen

Die Ergebnisse in den toxikologischen Studien zur wiederholungsdosis bei Ratten und Hunden waren im Allgemeinen auf die pharmakologische Aktivität von Exemestano Apotex zurückzuführen, wie Auswirkungen auf Fortpflanzungs-und zubehörorgane. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder Zentralnervensystem) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die über die maximale Exposition des Menschen hinaus als ausreichend angesehen wurden und für die klinische Anwendung wenig relevant waren.

Mutagenität

Exemestano Apotex war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames-test), in V79 chinesischen hamsterzellen, in rattenhepatozyten oder im Maus-Mikronukleus-assay. Obwohl Exemestano Apotex in Lymphozyten in vitro clastogen war, war es in zwei in vivo - Studien nicht clastogen.

Reproduktive Toxikologie

Exemestano Apotex war bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch bei systemischen expositionsniveaus ähnlich denen beim Menschen bei 25 mg/Tag. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität.

Karzinogenität

In einer zweijährigen karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde die Studie beendet, in Woche 92, weil der frühe Tod durch chronische Nephropathie. In einer zweijährigen karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde bei mittleren und hohen Dosen (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Zunahme der Inzidenz von leberneoplasmen bei beiden Geschlechtern beobachtet). Dieser Befund wird als mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen in Verbindung gebracht, ein Effekt, der bei Mäusen beobachtet wird, jedoch nicht in klinischen Studien. Eine Zunahme der Inzidenz von renalen tubulären adenomen wurde auch bei männlichen Mäusen bei der hohen Dosis (450 mg/kg/Tag) festgestellt). Diese Veränderung gilt als Spezies - und geschlechtsspezifisch und trat bei einer Dosis auf, die 63-Fach höher ist als bei der therapeutischen Dosis des Menschen. Keine dieser beobachteten Wirkungen wird als klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Exemestano Apotex angesehen

Keine besonderen Anforderungen.

unbenutzte Produkte oder Abfälle sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden