Aromasil

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Sterben empfohlene Dosis von Aromasil ist eine 25 mg Tablette, die einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit, eingenommen wird.

Bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte die Behandlung mit Aromasil bis zum Abschluss einer kombinierten sequentiellen adjuvanten Hormontherapie (Tamoxifen, gefolgt von Aromasil) von fünf Jahren oder früher fortgesetzt werden, wenn ein Tumorrückfall auftritt.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Aromasil fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumoren offensichtlich ist.

Bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Nicht empfohlen für den Einsatz bei Kindern.

Posologie

Erwachsene und ältere Patienten

Sterben empfohlene Dosis von Aromasil ist eine 25 mg Tablette, die einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit, eingenommen wird.

Bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte die Behandlung mit Aromasil bis zum Abschluss einer kombinierten sequentiellen adjuvanten Hormontherapie (Tamoxifen, gefolgt von Aromasil) von fünf Jahren oder früher fortgesetzt werden, wenn ein Tumorrückfall auftritt.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Aromasil fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumoren offensichtlich ist.

Bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Nicht empfohlen für den Einsatz bei Kindern.

Art der Vereinbarung

Aromasil 25 mg überzogene Tabletten sind zur oralen Anwendung bestimmt.

- frauen in den Wechseljahren und bei schwangeren oder stillenden Frauen.

Aromasil sollte Frauen mit endokrinem Status vor der Menopause nicht verabreicht werden. Daher sollte, wann immer klinisch angemessen, der postmenopausale Status durch Beurteilung der LH -, FSH-und Östradiolspiegel festgestellt werden.

Aromasil sollte bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Aromasil Tabletten enthalten Saccharose und sollten nicht einen Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz verabreicht werden.

Aromasil Tabletten enthalten Methyl-p-Hydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert).

Aromasil ist ein starkes östrogensenkendes Mittel, und eine Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD) und eine erhöhte Frakturrate wurden nach der Verabreichung beobachtet. Zu Beginn der adjuvanten Behandlung mit Aromasil sollten Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko eine Baseline-Bewertung der Knochenmineralgesundheit auf der Grundlage aktueller klinischer Richtlinien und Praktiken erhalten. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sollten ihre Knochenmineraldichte von Fall zu Fall beurteilen lassen. Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Auswirkungen der Therapie bei der Behandlung des durch Aromasil verursachten Verlusts der Knochenmineraldichte aufzuzeigen, sollten mit Aromasil behandelte Patienten sorgfältig überwacht und die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose bei Risikopatienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Prävalenz eines schweren Mangels bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium sollte eine routinemäßige Beurteilung der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel vor Beginn der Aromatasehemmerbehandlung in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Ergänzung mit Vitamin D erhalten.

Aromasil sollte Frauen mit endokrinem Status vor der Menopause nicht verabreicht werden. Daher sollte, wann immer klinisch angemessen, der postmenopausale Status durch Beurteilung der LH -, FSH-und Östradiolspiegel festgestellt werden.

Aromasil sollte bei Patienten mit Leber-oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Aromasil Tabletten enthalten Saccharose und sollten nicht einen Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz verabreicht werden.

Aromasil ist ein starkes östrogensenkendes Mittel, und nach der Verabreichung wurde eine Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD)und eine erhöhte Frakturrate beobachtet. Zu Beginn der adjuvanten Behandlung mit Aromasil sollten Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko eine Baseline-Bewertung der Knochenmineralgesundheit auf der Grundlage aktueller klinischer Richtlinien und Praktiken erhalten. Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sollten ihre Knochenmineraldichte von Fall zu Fall beurteilen lassen. Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Auswirkungen der Therapie bei der Behandlung des durch Aromasil verursachten Verlusts der Knochenmineraldichte aufzuzeigen, sollten mit Aromasil behandelte Patienten sorgfältig überwacht und die Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose bei Risikopatienten eingeleitet werden.

Aufgrund der hohen Prävalenz eines schweren Mangels bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium sollte eine routinemäßige Beurteilung der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel vor Beginn der Aromatasehemmerbehandlung in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Ergänzung mit Vitamin D erhalten.

Athleten müssen sich bewusst sein, dass dieses Arzneimittel eine positive Reaktion auf "Anti-Doping" - Tests hervorrufen kann.

Aromasil wurde im Allgemeinen in allen klinischen Studien, die mit Aromasil in einer Standarddosis von 25 mg/Tag durchgeführt wurden, gut vertragen, und unerwünschte Wirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug 7, 4% bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach einer anfänglichen adjuvanten Tamoxifen-Therapie eine adjuvante Behandlung mit Aromasil erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22%), Arthralgie (18%) und Müdigkeit (16%).

Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug 2,8% in der gesamten Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14%) und übelkeit (12%).

Die meisten Nebenwirkungen können auf die normalen pharmakologischen Folgen von Östrogenentzug (z. B. Hitzewallungen) zurückgeführt werden.

Sterben berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Frequenzen sind definiert als: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), Sehr selten (<1/10. 000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

^(*) Beinhaltet: Arthralgie und seltener Schmerzen in den Extremitäten, Arthrose, Rückenschmerzen, Arthritis, Myalgie und Gelenksteifigkeit.

⁽**⁾ Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Eine gelegentliche Abnahme der Lymphozyten wurde bei etwa 20% der Patienten beobachtet, die Aromasil erhielten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lymphopenie, jedoch änderten sich die mittleren Lymphozytenwerte bei diesen Patienten im Laufe der Zeit nicht signifikant und es wurde kein entsprechender Anstieg der Virusinfektionen beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei Patienten, die in frühen Brustkrebsstudien behandelt wurden, nicht beobachtet.

^{(ein€ )} Frequenz berechnet nach Regel 3 / X.

Sterben folgende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und Erkrankungen in der Intergruppen-Exemestan-Studie (N) der frühen Brustkrebsstudie (Early Breast Cancer Study), unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten berichtet wurde, die eine Versuchstherapie erhalten, und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Versuchstherapie.

In der IES-Studie betrug sterben Häufigkeit ischämischer kardialer Ereignisse in den Behandlungsarmen Exemestan und Tamoxifen 4, 5% gegenüber 4, 2%. Es wurde kein signifikanter Unterschied für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis festgestellt, einschließlich Bluthochdruck (9, 9% gegenüber 8, 4%), Myokardinfarkt (0, 6% gegenüber 0, 2%) und Herzinsuffizienz (1, 1% gegenüber 0, 7%).

In der IES-Studie Krieg Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen mit einer höheren Inzidenz von Hypercholesterinämie assoziiert (3, 7% gegenüber. 2.1%).

In einer separaten doppelblinden, randomisierten Studie einer postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko, die 24 Monate lang mit Exemestan (N=73) oder Placebo (N=73) behandelt wurden, Krieg Exemestan mit einer durchschnittlichen 7-9% igen mittleren Reduktion des HDL-Cholesterins im Plasma im Vergleich zu einem 1% igen Anstieg des Placebos assoziiert. Es gab auch eine 5-6% ige Reduktion von Apolipoprotein A1 in der Exemestan-Gruppe gegenüber 0 bis 2% für Placebo. Sterben Wirkung auf die anderen analysierten Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-a) war in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar

In der IES-Studie wurde ein Magengeschwür im Exemestan-Arm im Vergleich zu Tamoxifen mit einer höheren Häufigkeit beobachtet (0, 7% gegenüber <0, 1%). Die Mehrheit der Patienten mit Exemestan mit Magengeschwüren erhielt eine gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und / oder hatte eine Vorgeschichte.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard

Aromasil wurde im Allgemeinen in allen klinischen Studien, die mit Aromasil in einer Standarddosis von 25 mg/Tag durchgeführt wurden, gut vertragen, und unerwünschte Wirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug 7, 4 % bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die nach einer anfänglichen adjuvanten Tamoxifen-Therapie eine adjuvante Behandlung mit Aromasil erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Arthralgie (18 %) und Müdigkeit (16 %).

Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug 2,8 % in der gesamten Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14 %) und übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen können auf die normalen pharmakologischen Folgen von Östrogenentzug (z. B. Hitzewallungen) zurückgeführt werden.

Sterben berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

^(*) Beinhaltet: Arthralgie und seltener Schmerzen in den Extremitäten, Arthrose, Rückenschmerzen, Arthritis, Myalgie und Gelenksteifigkeit

^(**) Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Eine gelegentliche Abnahme der Lymphozyten wurde bei etwa 20% der Patienten beobachtet, die Aromasil erhielten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lymphopenie, jedoch änderten sich die mittleren Lymphozytenwerte bei diesen Patienten im Laufe der Zeit nicht signifikant und es wurde kein entsprechender Anstieg der Virusinfektionen beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei Patienten, die in frühen Brustkrebsstudien behandelt wurden, nicht beobachtet.

^{(ein€ )} Frequenz berechnet nach Regel 3 / X

Sterben nachstehende Tabelle zeigt sterben vorgegebener Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und Erkrankungen in der frühen Brustkrebsstudie (IE), unabhängig von der Kausalität, die bei Patienten, die eine Versuchstherapie erhalten, und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Versuchstherapie gemeldet wurden.

In der IES-Studie betrug sterben Häufigkeit ischämischer kardialer Ereignisse in den Behandlungsarmen Aromasil und Tamoxifen 4,5% gegenüber 4,2%. Es wurde kein signifikanter Unterschied für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis festgestellt, einschließlich Bluthochdruck (9, 9% gegenüber 8, 4%), Myokardinfarkt (0, 6% gegenüber 0, 2%) und Herzinsuffizienz (1, 1% gegenüber 0, 7%).

In der IES-Studie Krieg Aromasil im Vergleich zu Tamoxifen mit einer höheren Inzidenz von Hypercholesterinämie assoziiert (3, 7% gegenüber 2, 1%).

In einer separaten doppelblinden, randomisierten Studie einer postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs mit niedrigem Risiko , die 24 Monate lang mit Aromasil (N=73) oder Placebo (N=73) behandelt wurden, Krieg Aromasil mit einer durchschnittlichen 7-9% igen mittleren Reduktion des HDL-Cholesterins im Plasma im Vergleich zu einem 1% igen Anstieg des Placebos assoziiert. Es gab auch eine 5-6% ige Reduktion von Apolipoprotein A1 in der Aromasil-Gruppe gegenüber 0 bis 2% für Placebo. Sterben Wirkung auf die anderen analysierten Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-a) war in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar

In der IES-Studie wurde ein Magengeschwür im Aromasil-Arm im Vergleich zu Tamoxifen mit einer höheren Häufigkeit beobachtet (0, 7% gegenüber <0, 1%). Die Mehrheit der Patienten mit Aromasil mit Magengeschwür erhielt eine gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und / oder hatte eine Vorgeschichte.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen des Gelben Karte-Systeme unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Klinische Studien wurden mit Aromasil durchgeführt, das gesunden weiblichen Freiwilligen bis zu 800 mg in einer Einzeldosis und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs bis zu 600 mg täglich verabreicht wurde Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Sterben Einzeldosis von Aromasil, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führen könnte, ist nicht bekannt. Bei Ratten und Hunden wurde eine Letalität nach oralen Einzeldosen beobachtet, die dem 2000-bzw. 4000-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m entsprachen² Grundlage. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.

Klinische Studien wurden mit Aromasil durchgeführt, das gesunden weiblichen Freiwilligen bis zu 800 mg in einer Einzeldosis und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs bis zu 600 mg täglich verabreicht wurde Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Sterben Einzeldosis von Aromasil, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führen könnte, ist nicht bekannt. Bei Ratten und Hunden wurde eine Letalität nach oralen Einzeldosen beobachtet, die dem 2000-bzw. 4000-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m entsprachen² Grundlage.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung, und die Behandlung muss symptomatisch sein. Eine allgemeine unterstützende Versorgung, einschließlich häufiger Überwachung der Vitalfunktionen und enger Beobachtung des Patienten, tritt indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer, anti-neoplastisches Mittel

ATC: L02BG06

Wirkungsmechanismus

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Bei Frauen nach der Menopause werden Östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch das Aromataseenzym in peripheren Geweben produziert. Östrogenentzug durch Aromatasehemmung ist eine wirksame und selektive Behandlung für hormonabhängigen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen, Aromasil p.O. signifikant erniedrigte Serumöstrogenkonzentrationen ab einer Dosis von 5 mg und erreichte mit einer Dosis von 10-25 mg eine maximale Unterdrückung (>90%) . Bei postmenopausalen Brustkrebspatienten, die mit der 25-mg-Tagesdosis behandelt wurden, war die Aromatisierung des gesamten Körpers um 98% reduziert%

Exemestan besitzt keine gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich aufgrund des 17-Hydro-Derivats, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. In Studien mit mehreren täglichen Dosen hatte Aromasil keine nachweisbaren Auswirkungen auf die Nebennierenrindenbiosynthese von Cortisol oder Aldosteron, gemessen vor oder nach der ACTH-Herausforderung, und demonstrierte so seine Selektivität in Bezug auf die anderen bin steroidogenen Weg beteiligten Enzyme.

Glukokortikoid-oder Mineralokortikoid-Ersatz sind daher nicht erforderlich. Ein nicht leichter dosisabhängiger Anstieg der LH-und FSH-Spiegel im Serum wurde auch bei niedrigen Dosen beobachtet: Dieser Effekt wird jedoch für die pharmakologische Klasse erwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückmeldung auf Hypophysenebene aufgrund der Verringerung der Östrogenspiegel, die die Hypophysensekretion von Gonadotropinen auch bei postmenopausalen Frauen stimulieren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium

In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (N), die an 4724 postmenopausalen Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs durchgeführt wurde, wurden Patienten, die nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert, um 3 bis 2 Jahre Aromasil (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) zu erhalten, um insgesamt 5 Jahre Hormontherapie abzuschließen.

IES 52-monatliches Median-Follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 52 Monaten zeigten sterben Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Aromasil nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden Krieg. Die Analyse zeigte, dass Aromasil im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Tamoxifen um 24% reduzierte (Hazard Ratio 0.76, p = 0,,,.00015). Sterben vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf DFS-Krieges unabhängig vom Knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich

Aromasil reduzierte auch signifikant das Risiko für kontralateralen Brustkrebs (Hazard Ratio 0.57, p = 0.04158).

In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (222 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) mit einem Risikoverhältnis von 0, 85 (Log-Rank-Test: p = 0, 07362) beobachtet, Krieg zu einer Verringerung des Todesrisikos um 15% zugunsten von Exemestan entspricht. Eine statistisch signifikante 23% ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard ratio für das Gesamtüberleben 0.77, Waldshut - Tiengen: p = 0.0069) wurde für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet, wenn die vordefinierten prognostischen Faktoren (d. H. ER-Status, Knotenstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten) angepasst wurden

52 Monats wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen Patientinnen (intention-to-treat population) und den östrogenrezeptor-positiven Patienten

* Log-rank-test, ER-Patienten = östrogenrezeptor-positive Patienten,

^ein Krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten von lokalem oder entferntem Wiederauftreten, kontralateralem Brustkrebs oder Tod aus irgendeinem Grund,

^B Brustkrebs-überleben ist definiert als das erste auftreten eines lokalen oder entfernten Wiederauftretens, kontralateralem Brustkrebs oder Brustkrebs-Tod,

^c Fernes Rezidiv freies Überleben ist definiert als das erste Auftreten von fernem Rezidiv oder Brustkrebstod,

^d Das Gesamtüberleben ist definiert als das Auftreten des Todes aus irgendeinem Grund.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit Östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem Status betrug das nicht angepasste Gesamtüberlebensrisiko 0,83 (Log-Rank-Test: p = 0,04250), wurde eine klinisch und statistisch signifikante 17% ige Verringerung des Sterberisikos darstellt.

Ergebnisse der IES Knochen Substudy zeigten, dass Frauen, die nach 2 bis 3 Jahren Tamoxifen-Behandlung mit Aromasil behandelt wurden, eine moderate Verringerung der Knochenmineraldichte erlebten. In der Gesamtstudie war die während des 30-monatigen Behandlungszeitraums bewertete behandlungsbedingte Frakturinzidenz bei Patienten, die mit Aromasil behandelt wurden, höher als bei Tamoxifen (entsprechend 4, 5% und 3, 3%, p = 0, 038).

Sterben Ergebnisse der IES-Endometrium-Substudy deuten darauf hin, dass nach 2-jähriger Behandlung bei den mit Aromasil behandelten Patienten eine mittlere Verringerung der Endometriumdicke um 33% auftrat, verglichen mit keiner nennenswerten Variation bei den mit Tamoxifen behandelten Patienten. Sterben zu Beginn der Studienbehandlung berichtete Verdickung des Endometriums wurde bei 54% der mit Aromasil behandelten Patienten auf normal (<5 mm) umgekehrt.

IES 87-monatliches Median-Follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 87 Monaten zeigten sterben Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung der DFS im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden Krieg. Sterben Ergebnisse zeigten, dass in dem beobachteten Zeitraum Studie Aromasil erheblich reduziert das Risiko von Brustkrebs, Wiederauftreten von 16% im Vergleich mit tamoxifen (hazard ratio 0.84, p = 0,002).

Insgesamt zeigte sich die vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf DFS unabhängig vom Knotenstatus oder vor der Chemotherapie oder Hormontherapie. Sterben statistische Signifikanz wurde in einigen Untergruppen mit kleinen Stichprobengrößen nicht aufrechterhalten. Diese zeigten einen Trend, der Exemestan bei Patienten mit mehr als 9 Knoten positiver oder vorheriger Chemotherapie CMF begünstigte. Bei Patienten mit unbekanntem Knotenstatus, vorheriger Chemotherapie-Therapie sowie unbekanntem / fehlendem Status früherer Hormontherapie wurde ein nicht statistisch signifikanter Trend zur Begünstigung von Tamoxifen beobachtet

Darüber hinaus exemestane auch deutlich längere Brustkrebs-überleben (hazard ratio 0.82, p = 0.00263), und das entfernte Rezidiv-freien überleben (hazard ratio 0.85, p = 0.02425).

Aromasil reduzierte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs, obwohl der Effekt in diesem beobachteten Studienzeitraum nicht mehr statistisch signifikant war (Hazard ratio 0.74, p = 0,,,.12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Exemestan (373 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (420 Todesfälle) mit einer Gefährdungsquote beobachtet 0.89 (log-rank-test: p = 0.08972), war einer Verminderung des Sterberisikos um 11% zuzustimmen von Exemestan entspricht. Bei der Anpassung an die vorgegebenen prognostischen Faktoren (ich -.e., ER-Status, Knotenstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten), eine statistisch signifikante 18% ige Verringerung des Sterberisikos (Gefahrenverhältnis für das Gesamtüberleben 0.82, Waldshut - Tiengen: p = 0.0082) wurde für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen in der gesamten Studienpopulation beobachtet

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit Östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem Status betrug das nicht angepasste Gesamtüberlebensrisiko 0,86 (Log-Rank-Test: p = 0,04262), Krieg einer klinisch und statistisch signifikanten 14% igen Verringerung des Sterberisikos entspricht.

Sterben Ergebnisse einer Knochenunterstudie zeigen, dass die Behandlung mit Exemestan für 2 bis 3 Jahre nach 3 bis 2 Jahren Tamoxifen-Behandlung den Knochenverlust während der Behandlung erhöhte (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die BMD nach 36 Wochen: -3.37 [Wirbelsäule], -2.96 [gesamt Hütten] für Exemestan und -1.29 [Wirbelsäule], -2.02 [gesamt hütten], für tamoxifen). Am Ende des 24-monatigen Zeitraums nach der Behandlung gab es jedoch minimale Unterschiede in der Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert für beide Behandlungsgruppen, wobei der Tamoxifen-Arm eine allen Stellen eine etwas größere endgültige Verringerung der BMD aufwies (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die BMD nach 24 Wochen nach der Behandlung -2.17 [Wirbelsäule], -3.06 [gesamt Hütten] für Exemestane und -3.44 [Wirbelsäule], -4.15 [gesamtdosis] für Tamoxifen).

Sterben alle Frakturen, über die während der Behandlung und während der Nachsorge berichtet wurde, waren in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als bei Tamoxifen (169 [7.3%] gegenüber 122 [5.2%], p = 0,004), es wurde jedoch kein Unterschied in der Anzahl der als osteoporotisch gemeldeten Frakturen festgestellt.

IES 119-monatiges abschließendes Follow-up

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 119 Wochen zeigten sterben Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung der DFS im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden Krieg. Die Analyse zeigte, dass Exemestan im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Tamoxifen um 14% senkte (Hazard Ratio 0, 86, p = 0, 00393). Sterben vorteilhafte Wirkung von Exemestan gegenüber Tamoxifen in Bezug auf DFS-Krieges unabhängig vom Knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich

Exemestane auch deutlich längere Brustkrebs-überleben (hazard ratio 0.83, p<0.00152), und das entfernte Rezidiv-freien überleben (hazard ratio 0.86, p = 0.02213). Exemestan reduzierte auch das Risiko für kontralateralen Brustkrebs, jedoch Krieg der Effekt nicht mehr statistisch signifikant (Hazard ratio von 0,75, p = 0.10707).

In der gesamten Studienpopulation unterschied sich das Gesamtüberleben statistisch nicht zwischen den beiden Gruppen, wobei 467 Todesfälle (19, 9%) in der Exemestan-Gruppe und 510 Todesfälle (21, 5%) in der Tamoxifen-Gruppe auftraten (Gefahrenverhältnis 0, 91, p = 0, 15737, nicht bereinigt um Mehrfachtests). Für die Untergruppe der Patienten mit Östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem Status betrug das nicht angepasste Gesamtüberlebensrisiko in der Exemestan-Gruppe im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe 0,89 (Log-Rank-Test: p = 0,07881).

In der gesamten Studienpopulation wurde eine statistisch signifikante 14% ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard Ratio für OS 0.86, Wald-chi-Quadrat-test: p = 0.0257) für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet, wenn die vordefinierten prognostischen Faktoren (d....... H. ER-Status, Knotenstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten) angepasst wurden.

Eine geringere Inzidenz anderer zweiter (nicht Brust -) Primärkarzinome wurde bei mit Exemestan behandelten Patienten beobachtet als bei nur mit Tamoxifen behandelten Patienten (9, 9% gegenüber. 12.4%).

In der Hauptstudie, die bei allen Teilnehmern eine mediane Nachbeobachtung von 119 Monaten (0-163.94) und eine mediane Behandlungsdauer von 30 Monaten (0 - 40.41) aufwies, wurde über die Inzidenz von Knochenbrüchen berichtet 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan - Gruppe im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der Tamoxifen-Gruppe (p=0,004).

Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

In einer randomisierten Peer-Review-kontrollierten klinischen Studie zeigte Aromasil in der Tagesdosis von 25 mg eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens, der Zeit bis zum Fortschreiten (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) im Vergleich zu einer hormonellen Standardbehandlung mit Megestrolacetat bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nach oder während der Behandlung mit Tamoxifen entweder als adjuvante Therapie oder als Erstlinienbehandlung für fortgeschrittene Erkrankungen fortgeschritten waren.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonist und verwandte Mittel, Enzyminhibitoren

ATC-code: L02BG06

Aromasil ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der strukturell mit dem natürlichen Substrat Androstendion verwandt ist. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch das Aromataseenzym in peripheren Geweben produziert. Östrogenentzug durch Aromatasehemmung ist eine wirksame und selektive Behandlung für hormonabhängigen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Bei postmenopausalen Frauen senkte orale Aromasil sterben Serumöstrogenkonzentrationen ab einer Dosis von 5 mg signifikant und erreichte mit einer Dosis von 10-25 mg eine maximale Unterdrückung (>90%) . Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen, die mit der Tagesdosis von 25 mg behandelt wurden, war die Aromatisierung des gesamten Körpers um 98% reduziert%

Aromasil besitzt keine gestagene oder östrogene Aktivität. Eine leichte androgene Aktivität, wahrscheinlich aufgrund des 17-Hydro-Derivats, wurde hauptsächlich bei hohen Dosen beobachtet. In Studien mit mehreren täglichen Dosen hatte Aromasil keine nachweisbaren Auswirkungen auf die Nebennierenrindenbiosynthese von Cortisol oder Aldosteron, gemessen vor oder nach der ACTH-Herausforderung, und demonstrierte so seine Selektivität in Bezug auf die anderen bin steroidogenen Weg beteiligten Enzyme.

Glukokortikoid-oder Mineralokortikoid-Ersatz sind daher nicht erforderlich. Ein nicht leichter dosisabhängiger Anstieg der LH-und FSH-Spiegel im Serum wurde auch bei niedrigen Dosen beobachtet: Dieser Effekt wird jedoch für die pharmakologische Klasse erwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückmeldung auf Hypophysenebene aufgrund der Verringerung der Östrogenspiegel, die die Hypophysensekretion von Gonadotropinen auch bei postmenopausalen Frauen stimulieren.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium

In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie, die an 4.724 postmenopausalen Patienten mit östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs durchgeführt wurde, wurden Patienten, die nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert, um 2 bis 3 Jahre Aromasil (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg/Tag) zu erhalten, um insgesamt 5 Jahre Hormontherapie abzuschließen.

Nach einer medianen Therapiedauer von etwa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtung von etwa 52 Monaten zeigten sterben Ergebnisse, dass die sequentielle Behandlung mit Exemestan nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Tamoxifen-Therapie mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zur Fortsetzung der Tamoxifen-Therapie verbunden Krieg. Die Analyse zeigte, dass Aromasil im beobachteten Studienzeitraum das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs im Vergleich zu Tamoxifen um 24% reduzierte (Hazard Ratio 0.76, p=0,,,.00015). Sterben vorteilhafte Wirkung von Aromasil gegenüber Tamoxifen in Bezug auf DFS-Krieges unabhängig vom Knotenstatus oder vor der Chemotherapie offensichtlich

Aromasil reduzierte auch signifikant das Risiko für kontralateralen Brustkrebs (Hazard ratio 0.57, p=0,,,.04158). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben für Aromasil (222 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) mit einer Gefährdungsquote beobachtet 0.85 (log-rank-test: p = 0.07362), Krieg einer Verringerung des Sterberisikos um 15% zugunsten von Aromasil entspricht. Eine statistisch signifikante 23% ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard ratio für das Gesamtüberleben 0.77, Waldshut - Tiengen: p = 0.0069) wurde für Aromen im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet, wenn man sich an die vorgegebenen prognostischen Faktoren anpasst (ich.e., ER-Status, Knotenstatus, vorherige Chemotherapie, Verwendung von HRT und Verwendung von Bisphosphonaten)

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse bei allen Patienten (Absicht, die Bevölkerung zu behandeln) und bei positiven Patienten mit Östrogenrezeptoren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

^* Log-rank-test, ER-Patienten = östrogenrezeptor-positive Patienten

^ein Krankheitsfreies Überleben ist definiert als das erste Auftreten von lokalem oder entferntem Wiederauftreten, kontralateralem Brustkrebs oder Tod aus irgendeinem Grund,

^B Brustkrebs-überleben ist definiert als das erste auftreten eines lokalen oder entfernten Wiederauftretens, kontralateralem Brustkrebs oder Brustkrebs-Tod,

^c Fernes Rezidiv freies Überleben ist definiert als das erste Auftreten von fernem Rezidiv oder Brustkrebstod,

^d Das Gesamtüberleben ist definiert als das Auftreten des Todes aus irgendeinem Grund.

In der zusätzlichen Analyse für die Untergruppe von Patienten mit Östrogenrezeptorpositivem oder unbekanntem Status betrug das nicht angepasste Gesamtüberlebensrisiko 0,83 (Log-Rank-Test: p = 0,04250), wurde eine klinisch und statistisch signifikante 17% ige Verringerung des Sterberisikos darstellt.

Sterben Ergebnisse einer Knochenuntersuchung zeigten, dass Frauen, die nach 2 bis 3 Jahren Tamoxifen-Behandlung mit Aromasil behandelt wurden, eine moderate Verringerung der Knochenmineraldichte erlebten. In der Gesamtstudie war die während des 30-monatigen Behandlungszeitraums bewertete behandlungsbedingte Frakturinzidenz bei Patienten, die mit Aromasil behandelt wurden, höher als bei Tamoxifen (entsprechend 4, 5% und 3, 3%, p=0, 038).

Ergebnisse einer Endometrium-substudy zeigen, dass nach 2 Jahren der Behandlung gab es eine Mediane Reduktion von 33% der Dicke des Endometriums in der Aromasil-behandelten Patienten, im Vergleich mit keine nennenswerten Unterschiede in der tamoxifen-behandelten Patienten. Sterben zu Beginn der Studienbehandlung berichtete Verdickung des Endometriums wurde bei 54% der mit Aromasil behandelten Patienten auf normal (< 5 mm) umgekehrt.

Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

In einer randomisierten Peer-Review-kontrollierten klinischen Studie zeigte Aromasil in der Tagesdosis von 25 mg eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens, der Zeit bis zum Fortschreiten (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) im Vergleich zu einer hormonellen Standardbehandlung mit Megestrolacetat bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die nach oder während der Behandlung mit Tamoxifen entweder als adjuvante Therapie oder als Erstlinienbehandlung für fortgeschrittene Erkrankungen fortgeschritten waren.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Aromasil-Tabletten wird Exemestan schnell resorbiert. Der Anteil der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Dosis ist hoch. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist unbekannt, obwohl erwartet wird, dass sie durch einen ausgedehnten Erstpasseffekt begrenzt wird. Ein ähnlicher Effekt führte zu einer absoluten Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden von 5%. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden nach 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml erreicht. Sterben gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht sterben Bioverfügbarkeit um 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Exemestan, das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert wurde, beträgt ca 20000 l. Sterben Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 Stunden. Sterbenbindung ein Plasmaprotein beträgt 90% und ist konzentrationsunabhängig. Exemestan und seine Metaboliten sind nicht eine rote Blutkörperchen.

Exemestan reichert sich nach wiederholter Dosierung nicht unerwartet ein.

Beseitigung

Exemestan wird durch Oxidation des Methylenmoiety auf der 6-Position durch CYP3A4-Isoenzym und/oder Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch Aldoketoreduktase gefolgt von Konjugation metabolisiert. Sterben Clearance von Exemestan beträgt ca 500 l / h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit.

Sterben Metaboliten sind inaktiv oder die Hemmung der Aromatase ist geringer als die Mutterverbindung.

Die Menge, die unverändert im Urin ausgeschieden wird, beträgt 1% der Dosis. Im Harn und Kot gleiche Mengen (40%) von ¹⁴C-markiertes Exemestan wurde innerhalb einer Woche eliminiert.

Besondere Populationen

Verändern

Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen der systemischen Exposition von Aromasil und dem Alter der Probanden beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr <30 ml / min) Die systemische Exposition gegenüber Exemestan war 2-mal höher als bei gesunden Probanden.

Angesichts des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Exemestan im Vergleich zu gesunden Probanden 2-3 mal höher. Angesichts des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Aromasil-Tabletten wird Aromasil schnell resorbiert. Der Anteil der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Dosis ist hoch. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist unbekannt, obwohl erwartet wird, dass sie durch einen ausgedehnten Erstpasseffekt begrenzt wird. Ein ähnlicher Effekt führte zu einer absoluten Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden von 5%. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden nach 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml erreicht. Sterben gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht sterben Bioverfügbarkeit um 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Aromasil, das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert wurde,beträgt ca. 20.000 l. Sterben Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 Stunden. Sterbenbindung ein Plasmaprotein beträgt 90% und ist konzentrationsunabhängig. Aromen und seine Metaboliten sind nicht eine rote Blutkörperchen.

Aromasil sammelt sich nach wiederholter Dosierung nicht unerwartet ein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Aromasil wird durch Oxidation des Methylenmoiety an der 6-Position durch CYP3A4-Isoenzym und/oder Reduktion der 17-Keto-Gruppe durch Aldoketoreduktase gefolgt von Konjugation metabolisiert. Schneidspalt von Aromasil beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Sterben Metaboliten sind inaktiv oder die Hemmung der Aromatase ist geringer als die Mutterverbindung.

Die Menge, die unverändert im Urin ausgeschieden wird, beträgt 1% der Dosis. Im Harn und Kot gleiche Mengen (40%) von ¹⁴C-markierte Aromen wurden innerhalb einer Woche eliminiert.

Besondere Populationen

Alter : Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen der systemischen Exposition von Aromasil und dem Alter der Probanden beobachtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CRCL < 30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Aromasil im Vergleich zu gesunden Probanden 2-mal höher.

Angesichts des Sicherheitsprofils von Aromasil wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition von Aromasil im Vergleich zu gesunden Probanden 2-3 mal höher. Angesichts des Sicherheitsprofils von Aromasil wird keine Dosisanpassung als notwendig erachtet.

Toxikologische Studien

Sterben Ergebnisse, die in den toxikologischen Studien zur Wiederholungsdosis bei Ratten und Hunden waren im Allgemeinen auf die pharmakologische Aktivität von Exemestan zurückzuführen, wie Auswirkungen auf Fortpflanzungs-und Zubehörorgane. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder Zentralnervensystem) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die über die maximale Exposition des Menschen hinaus als ausreichend angesehen wurden und für die klinische Anwendung wenig relevant waren.

Mutagenität

in-vitro - - - -, es war nicht in zwei clastogenic in vivo Studien.

Reproduktive Toxikologie

Exemestan Krieg bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch bei systemischen Expositionsniveaus ähnlich denen, die beim Menschen mit 25 mg/Tag erhalten wurden. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität.

Karzinogenitätsstudien

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie einem weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet. Bei den männlichen Ratten wurde die Studie beendet, Woche 92, da der frühe Tod durch chronische Nephropathie. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie ein Mäusen wurde bei mittleren und hohen Dosen (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen bei beiden Geschlechtern beobachtet). Dieser Befund wird als mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen in Verbindung gebracht, ein Effekt, der bei Mäusen beobachtet wird, jedoch nicht in klinischen Studien. Eine Zunahme der Inzidenz von renalen tubulären Adenomen wurde auch bei männlichen Mäusen bei der hohen Dosis (450 mg/kg/Tag) festgestellt). Diese Veränderung gilt als spezies - und geschlechtsspezifisch und trat bei einer Dosis auf, die 63-fach höher ist als bei der therapeutischen Dosis des Menschen. Keine dieser beobachteten Wirkungen wird als klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Exemestan angesehen.

Toxikologische Studien

Sterben Ergebnisse, die in den toxikologischen Studien zur Wiederholungsdosis bei Ratten und Hunden waren im Allgemeinen auf die pharmakologische Aktivität von Aromasil zurückzuführen, wie Auswirkungen auf Fortpflanzungs-und Zubehörorgane. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder Zentralnervensystem) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die über die maximale Exposition des Menschen hinaus als ausreichend angesehen wurden und für die klinische Anwendung wenig relevant waren.

Mutagenität

Aromasil war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames-Test), ein V79 chinesischen Hamsterzellen, in Ratten-Hepatozyten oder im Maus-Mikronukleus-Assay. Wohl Aromen in Lymphozyten clastogen Krieg in-vitro - - - -, es war nicht in zwei clastogenic in vivo Studien.

Reproduktive Toxikologie

Aromasil Krieg bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch bei systemischen Expositionsniveaus ähnlich denen, die beim Menschen bei 25 mg/Tag erhalten wurden. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität.

Karzinogenitätsstudien

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie einem weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet. Bei den männlichen Ratten wurde die Studie beendet, Woche 92, da der frühe Tod durch chronische Nephropathie. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie ein Mäusen wurde bei mittleren und hohen Dosen (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Zunahme der Inzidenz von Leberneoplasmen bei beiden Geschlechtern beobachtet). Dieser Befund wird als mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen in Verbindung gebracht, ein Effekt, der bei Mäusen beobachtet wird, jedoch nicht in klinischen Studien. Eine Zunahme der Inzidenz von renalen tubulären Adenomen wurde auch bei männlichen Mäusen bei der hohen Dosis (450 mg/kg/Tag) festgestellt). Diese Veränderung gilt als spezies - und geschlechtsspezifisch und trat bei einer Dosis auf, die 63-fach höher ist als bei der therapeutischen Dosis des Menschen. Keine dieser beobachteten Wirkungen wird als klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Aromasil angesehen

Keine besonderen Anforderungen.

Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden