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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 25.04.2022
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Эриведж-Kapsel ist zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Basalzellkarzinom oder mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom indiziert, das nach einer Operation erneut aufgetreten ist oder die keine Kandidaten für eine Operation sind und keine Kandidaten für Strahlung sind.
Die empfohlene Dosis von Эриведж beträgt 150 mg, die einmal täglich oral eingenommen werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis eine inakzeptable Toxizität vorliegt.
Эриведж kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Schluckkapseln ganz. Kapseln nicht öffnen oder zerdrücken.
Wenn eine Dosis von Эриведж versäumt wird, nehmen Sie diese Dosis nicht auf. Nehmen Sie die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder auf.
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Embryo-Fetal-Toxizität
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Эриведж bei Verabreichung an eine schwangere Frau einen embryo-fetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. In Tierreproduktionsstudien war Vismodegib bei mütterlicher Exposition, die unter der Exposition des Menschen in der empfohlenen Dosis von 150 mg / Tag lag, embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen.
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Эриведж-Therapie. Weibchen des Fortpflanzungspotentials empfehlen, während der Therapie mit Эриведж und 24 Monate nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weisen Sie männliche Patienten darauf hin, auch nach einer Vasektomie Kondome zu verwenden, um eine mögliche Arzneimittelexposition bei schwangeren Partnern und weiblichen Partnern mit Fortpflanzungspotential während der Therapie und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж zu vermeiden. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Blutspende
Weisen Sie die Patienten darauf hin, während der Einnahme von Эриведж und 24 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.
Samenspende
Vismodegib ist im Sperma vorhanden. Es ist nicht bekannt, ob die Menge an Vismodegib im Sperma embryo-fetalen Schaden anrichten kann. Weisen Sie männliche Patienten darauf hin, während und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж kein Sperma zu spenden.
Vorzeitige Fusion der Epiphyses
Bei pädiatrischen Patienten, die Эриведж ausgesetzt waren, wurde über eine vorzeitige Fusion der Epiphysen berichtet. In einigen Fällen schaffte die Fusion nach Absetzen des Arzneimittels voran.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Verwaltungsanweisungen
- Weisen Sie die Patienten an, Эриведж-Kapseln ganz zu schlucken und die Kapseln nicht zu zerdrücken oder zu öffnen.
Embryo-Fetal-Toxizität
- Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
- Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Therapie mit und für 24 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
- Weisen Sie Männer, auch diejenigen mit vorheriger Vasektomie, darauf hin, Kondome zu verwenden, um eine mögliche Exposition von Arzneimitteln sowohl bei schwangeren Partnern als auch bei Partnerinnen mit Fortpflanzungspotential während der Therapie mit und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж zu vermeiden.
- Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten empfehlen, sich mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft an ihren Arzt zu wenden. Melden Sie Schwangerschaften bei Genentech unter 1-888-835-2555.
Samenspende
- Weisen Sie die Männchen an, während der Therapie mit und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж kein Sperma zu spenden.
Stillzeit
- Weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Therapie mit Эриведж und 24 Monate nach der endgültigen Dosis nicht empfohlen wird.
Blutspende
- Weisen Sie die Patienten darauf hin, während der Einnahme von Эриведж und 24 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.
Vorzeitige Fusion der Epiphyses
- Informieren Sie Patienten und Pflegekräfte darüber, dass bei pädiatrischen Patienten, die Эриведж ausgesetzt sind, über eine vorzeitige Fusion der Epiphysen berichtet wurde. In einigen Fällen schaffte die Fusion nach Absetzen des Arzneimittels voran.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei beiden Arten wurde kein krebserzeugendes Potenzial identifiziert. Vismodegib war in der nicht mutagen in vitro bakterieller Reverse Mutation (Ames) Assay und war in der nicht klastogen in vitro humaner Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder in der in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Assay.
In einer speziellen 26-wöchigen Rattenfruchtbarkeitsstudie wurden bei Vismodegib-Dosen von 100 mg / kg / Tag (ungefähr das 1,3-fache der Steady-State-AUC0-24h bei der empfohlenen menschlichen Dosis) weder Auswirkungen auf männliche Fortpflanzungsorgane noch Fruchtbarkeitsendpunkte beobachtet das Ende der Dosierung oder nach einer 16-wöchigen Erholungsphase. Während in der 4-wöchigen allgemeinen Toxizitätsstudie eine erhöhte Anzahl degenerierender Keimzellen und Hypospermie bei sexuell unreifen Hunden beobachtet wurde, die bei ≥ 50 mg / kg / Tag beobachtet wurden, Bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden gab es keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, in den vismodegib allgemeinen Toxizitätsstudien von bis zu 26 Wochen.
In einer weiblichen Fruchtbarkeitsstudie führte die Behandlung von Ratten mit Vismodegib bei 100 mg / kg / Tag (ungefähr 1,2-fach der Steady-State-AUC0-24h bei der empfohlenen menschlichen Dosis) 26 Wochen vor der Paarung zu einer verringerten Implantation und einer erhöhten prozentualen Präimplantationsverlust und verringerte Anzahl von Muttertieren mit lebensfähigen Embryonen. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine vismodegib-bedingten Veränderungen der Fruchtbarkeit beobachtet. In einer 26-wöchigen allgemeinen Toxizitätsstudie an Ratten wurde eine verringerte Anzahl von Corpora lutea bei 100 mg / kg / Tag beobachtet; Der Effekt wurde am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht umgekehrt.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und Tierreproduktionsstudien kann Эриведж bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. In Tierreproduktionsstudien führte die orale Verabreichung von Vismodegib während der Organogenese in Dosen unterhalb der empfohlenen menschlichen Dosis bei Ratten zu Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität. Es liegen keine menschlichen Daten zur Anwendung von Эриведж bei schwangeren Frauen vor. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Melden Sie Schwangerschaften bei Genentech unter 1-888-835-2555.
Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Tierdaten
In einer embryo-fetalen Entwicklungstoxizitätsstudie wurde trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese Vismodegib oral in Dosen von 10, 60 oder 300 mg / kg / Tag verabreicht. Der Verlust vor und nach der Implantation war bei Dosen von ≥ 60 mg / kg / Tag (ungefähr ≥ 2-fache systemische Exposition (AUC) bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis) erhöht, einschließlich einer frühen Resorption von 100% der Feten. Eine Dosis von 10 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,2-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Dosis) führte zu Missbildungen (einschließlich fehlender und / oder verschmolzener Ziffern, offene Perineum- und Craniofazialanomalien) und Verzögerungen oder Variationen (einschließlich des erweiterten Nierenbeckens, erweiterter Harnleiter, und unvollständig oder nicht verkosste sternale Elemente, Zentra der Wirbel, oder proximale Phalangen und Krallen).
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Vismodegib in der Muttermilch, zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Informieren Sie eine stillende Frau aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Эриведж, dass das Stillen während der Therapie mit Эриведж und für 24 Monate nach der endgültigen Dosis nicht empfohlen wird.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Schwangerschaftstests
Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Fortpflanzungspotential innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Эриведж-Therapie.
Empfängnisverhütung
Frauen
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Tierdaten kann Эриведж bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Weibchen des Fortpflanzungspotentials empfehlen, während der Therapie und 24 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Männer
Vismodegib ist im Sperma vorhanden. Es ist nicht bekannt, ob die Menge an Vismodegib im Sperma embryo-fetalen Schaden anrichten kann. Weisen Sie männliche Patienten darauf hin, auch nach einer Vasektomie Kondome zu verwenden, um eine Exposition gegenüber schwangeren Partnern und Partnerinnen mit Fortpflanzungspotential während der Therapie mit und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж zu vermeiden. Informieren Sie Männer über das potenzielle Risiko für einen Embryo oder Fötus, wenn eine Partnerin mit Fortpflanzungspotential Эриведж ausgesetzt ist. Weisen Sie die Männchen an, während der Therapie mit und für 3 Monate nach der endgültigen Dosis von Эриведж kein Sperma zu spenden.
Unfruchtbarkeit
Frauen Amenorrhoe kann bei Frauen mit Fortpflanzungspotential auftreten. Die Reversibilität von Amenorrhoe ist unbekannt.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Эриведж-Kapsel wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
Bei pädiatrischen Patienten, die Эриведж ausgesetzt waren, wurde über eine vorzeitige Fusion der Epiphysen berichtet. In einigen Fällen schaffte die Fusion nach Absetzen des Arzneimittels voran..
In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Ratten führte die Verabreichung von oralem Vismodegib zu Toxizitäten bei Knochen und Zähnen. Die Auswirkungen auf den Knochen bestanden aus dem Verschluss der epiphysealen Wachstumsplatte, wenn orales Vismodegib 26 Wochen lang mit ≥ 50 mg / kg / Tag verabreicht wurde (ungefähr ≥ 0,4-fache systemische Exposition (AUC) bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis). Anomalien beim Wachsen von Schneidezähnen (einschließlich Degeneration / Nekrose von Odontoblasten, Bildung von flüssigkeitsgefüllten Zysten im Zahnfleisch, Ossifikation des Wurzelkanals, und Blutungen, die zum Bruch oder Verlust von Zähnen führen) wurden nach Verabreichung von oralem Vismodegib bei ≥ 15 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr ≥ 0,2-fache AUC bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis).
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zur Эриведж-Kapsel umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Эриведж-Kapsel wurde als Monotherapie in Dosen ≥ 150 mg oral täglich in vier offenen, unkontrollierten, dosisabhängigen oder festen klinischen Einzeldosisstudien verabreicht, an denen insgesamt 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) teilnahmen. Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 61 Jahre (Bereich 21 bis 101), 100% waren Weiße (einschließlich Hispanics) und 64% waren Männer. Die mittlere Behandlungsdauer betrug ungefähr 10 Monate (305 Tage; Bereich 0,7 bis 36 Monate); 111 Patienten erhielten Эриведж für 6 Monate oder länger.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, verminderter Appetit, Verstopfung, Arthralgien, Erbrechen und Ageusie (Tabelle 1).
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der fortgeschrittenen BCC-Patienten auftreten
MedDRA bevorzugte Laufzeit2 | Alle aBCC1 Patienten (N = 138) | ||
Alle Klassen3 (%) | Klasse 3 (%) | Klasse 4 (%) | |
Gastrointestinale Störungen | |||
Übelkeit | 42 (30,4%) | 1 (0,7%) | - |
Durchfall | 40 (29,0%) | 1 (0,7%) | - |
Verstopfung | 29 (21,0%) | - | - |
Erbrechen | 19 (13,8%) | - | - |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | |||
Müdigkeit | 55 (39,9%) | 7 (5,1%) | 1 (0,7%) |
Untersuchungen | |||
Gewichtsverlust | 62 (44,9%) | 10 (7,2%) | - |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||
Verminderter Appetit | 35 (25,4%) | 3 (2,2%) | - |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | |||
Muskelkrämpfe | 99 (71,7%) | 5 (3,6%) | - |
Arthralgien | 22 (15,9%) | 1 (0,7%) | |
Störungen des Nervensystems | |||
Dysgeusie | 76 (55,1%) | - | - |
Ageusia | 15 (10,9%) | - | - |
Haut- und Unterhautstörungen | |||
Alopezie | 88 (63,8%) | - | - |
1aBCC = Advanced Basal Cell Carcinoma. 2MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten. 3Einstufung nach NCI-CTCAE v3.0. |
Amenorrhoe
In klinischen Studien entwickelten insgesamt 3 von 10 Frauen vor der Menopause Amenorrhoe, während sie Эриведж erhielten.
Laboranomalien
In klinischen Studien beobachtete behandlungsbedingte Laboranomalien 3. Grades waren Hyponatriämie bei 6 Patienten (4%), Hypokaliämie bei 2 Patienten (1%) und Azotämie bei 3 Patienten (2%).
In einer klinischen Studie nach der Zulassung, die an 1232 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC durchgeführt wurde, die mit Эриведж behandelt wurden, wurden in einer Teilmenge von 29 Patienten Basiswerte für CPK gemeldet. Innerhalb der Untergruppe der Patienten hatten 38% eine Verschiebung gegenüber dem Ausgangswert, und einer der Patienten hatte einen Wert vom Grad 3. Die Prävalenz der CPK-Erhöhung 3/4 in der gesamten Studienpopulation bei jeder CPK-Messung betrug 2,4% (11 von 453 Patienten).
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung von Эриведж nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Vorzeitige Fusion der Epiphysen.
Untersuchungen
Blutkreatinphosphokinase erhöht
Es gibt keine Informationen zur Überdosierung beim Menschen. In klinischen Studien wurde die Kapsel Эриведж einmal täglich mit 540 mg oral verabreicht. Die Exposition stieg nicht zwischen 150 mg und 540 mg täglich an.
Herzelektrophysiologie
Das QTc-Intervall wurde in einer gründlichen QTc-Studie nicht durch therapeutische Dosen von Эриведж beeinflusst.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Vismodegib in Einzeldosen beträgt 31,8%. Die Resorption ist sättigbar, was durch den Mangel an dosisproportionaler Erhöhung der Exposition nach einer Einzeldosis von 270 mg oder 540 mg Vismodegib belegt wird. Эриведж-Kapsel kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden, da die systemische Exposition von Vismodegib im Steady-State nicht durch Lebensmittel beeinflusst wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Vismodegib liegt zwischen 16,4 und 26,6 l. Die Vismodegib-Plasmaproteinbindung bei Patienten beträgt mehr als 99%. Vismodegib bindet sowohl an Humanserumalbumin als auch an Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG) und die Bindung an AAG ist sättigbar.
In einer pharmakokinetischen Studie hatten männliche Patienten (n = 3) am Tag 8 eine durchschnittliche Vismodegib-Konzentration im Sperma, die 6,5% der im Plasma beobachteten durchschnittlichen Steady-State-Konzentration (Css) betrug.
Stoffwechsel
Mehr als 98% der gesamten zirkulierenden arzneimittelbezogenen Bestandteile sind das Ausgangsarzneimittel. Stoffwechselwege von Vismodegib beim Menschen umfassen Oxidation, Glucuronidierung und Pyridinringspaltung. Die beiden am häufigsten vorkommenden oxidativen Metaboliten, die im Kot gewonnen werden, werden produziert in vitro durch rekombinantes CYP2C9 und CYP3A4 / 5.
Beseitigung
Vismodegib und seine Metaboliten werden hauptsächlich auf hepatischer Ebene eliminiert, wobei 82% der verabreichten Dosis im Kot und 4,4% im Urin zurückgewonnen werden. Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t½) von Vismodegib beträgt 4 Tage nach kontinuierlicher einmal täglicher Dosierung und 12 Tage nach einer Einzeldosis.