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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
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Cuprenyl ist bei der Behandlung von Morbus Wilson, Cystinurie, und bei Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die nicht auf eine angemessene Studie zur konventionellen Therapie angesprochen haben. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass Cuprenyl bei Spondylitis ankylosans nicht von Wert ist.
Wilsons Krankheit
Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) tritt bei Personen auf, die einen autosomalen rezessiven Defekt geerbt haben, der zu einer Ansammlung von Kupfer führt, die weit über den Stoffwechselbedarf hinausgeht. Das überschüssige Kupfer lagert sich in mehreren Organen und Geweben ab und erzeugt schließlich pathologische Wirkungen hauptsächlich in der Leber, wo die Schädigung der postnekrotischen Zirrhose fortschreitet, und im Gehirn, wo die Degeneration weit verbreitet ist. Kupfer wird auch als charakteristische, asymptomatische, goldbraune Kayser-Fleischer-Ringe in den Hornhäuten aller Patienten mit zerebraler Symptomatik und einiger Patienten, die entweder asymptomatisch sind oder nur hepatische Symptomatik zeigen, abgelagert.
Zwei Arten von Patienten müssen wegen Morbus Wilson behandelt werden: (1) die symptomatische und (2) die asymptomatische, bei der angenommen werden kann, dass sich die Krankheit in Zukunft entwickeln wird, wenn der Patient nicht behandelt wird.
Die Diagnose, bei Verdacht auf familiäre oder individuelle Geschichte oder körperliche Untersuchung, kann bestätigt werden, wenn das Plasma-Kupfer-Protein-Ceruloplasmin ** <20 mg / dl beträgt und entweder eine quantitative Bestimmung in einer Leberbiopsie-Probe eine ungewöhnlich hohe Kupferkonzentration zeigt ( > 250 µg / g Trockengewicht) oder Kayser-Fleischer-Ringe sind vorhanden.
Die Behandlung hat zwei Ziele:
- um die Nahrungsaufnahme von Kupfer zu minimieren;
- Ausscheidung und komplexe Bildung zu fördern (d.h.Entgiftung) von überschüssigem Gewebekupfer.
Das erste Ziel wird durch eine tägliche Diät erreicht, die nicht mehr als ein oder zwei Milligramm Kupfer enthält. Eine solche Diät sollte vor allem Schokolade, Nüsse, Schalentiere, Pilze, Leber, Melasse, Brokkoli sowie mit Kupfer angereicherte Getreide- und Nahrungsergänzungsmittel ausschließen und so weit wie möglich aus Lebensmitteln mit niedrigem Kupfergehalt bestehen. Destilliertes oder demineralisiertes Wasser sollte verwendet werden, wenn das Trinkwasser des Patienten mehr als 0,1 mg Kupfer pro Liter enthält.
Für das zweite Ziel wird ein Kupferchelatbildner verwendet.
Bei symptomatischen Patienten führt diese Behandlung normalerweise zu einer deutlichen neurologischen Verbesserung, einem Verblassen der Kayser-Fleischer-Ringe und einer allmählichen Verbesserung der Leberfunktionsstörung und psychischer Störungen.
Die bisherigen klinischen Erfahrungen legen nahe, dass das Leben mit dem oben genannten Regime verlängert wird.
Eine merkliche Verbesserung kann ein bis drei Monate lang nicht auftreten. Gelegentlich verschlimmern sich die neurologischen Symptome zu Beginn der Therapie mit Cuprenyl. Trotzdem sollte das Medikament nicht zurückgezogen werden. Vorübergehende Unterbrechung birgt ein erhöhtes Risiko, bei Wiederaufnahme der Therapie eine Empfindlichkeitsreaktion zu entwickeln, obwohl dies zu einer klinischen Verbesserung der neurologischen Symptome führen kann (siehe WARNHINWEISE). Wenn sich die neurologischen Symptome und Anzeichen nach Beginn der Cuprenyl-Therapie noch einen Monat lang verschlimmern, können mehrere kurze Behandlungszyklen mit 2,3-Dimercaprol (BAL) bei fortgesetzter Cuprenyl in Betracht gezogen werden.
Die Behandlung asymptomatischer Patienten wird seit über dreißig Jahren durchgeführt. Symptome und Anzeichen der Krankheit scheinen auf unbestimmte Zeit verhindert zu werden, wenn die tägliche Behandlung mit Cuprenyl fortgesetzt wird.
Cystinuria
Cystinurie ist gekennzeichnet durch übermäßige Urinausscheidung der zweibasischen Aminosäuren Arginin, Lysin, Ornithin und Cystin sowie des gemischten Disulfids von Cystein und Homocystein. Der Stoffwechseldefekt, der zu Cystinurie führt, wird als autosomales, rezessives Merkmal vererbt. Der Stoffwechsel der betroffenen Aminosäuren wird durch mindestens zwei abnormale Faktoren beeinflusst: (1) fehlerhafte gastrointestinale Absorption und (2) tubuläre Nierenfunktionsstörung.
Arginin, Lysin, Ornithin und Cystein sind lösliche Substanzen, die leicht ausgeschieden werden können. Es gibt keine offensichtliche Pathologie, die mit ihrer Ausscheidung in übermäßigen Mengen verbunden ist.
Cystin ist jedoch im üblichen Bereich des Urin-pH-Werts so schwer löslich, dass es nicht leicht ausgeschieden wird und so kristallisiert und Steine in der Harnwege bildet. Steinbildung ist die einzige bekannte Pathologie in der Cystinurie.
Die normale tägliche Cystinabgabe beträgt 40 bis 80 mg. In der Cystinurie ist die Leistung stark erhöht und kann 1 g / Tag überschreiten. Bei 500 bis 600 mg / Tag ist die Steinbildung fast sicher. Wenn es mehr als 300 mg / Tag sind, ist die Behandlung angezeigt.
Die konventionelle Behandlung zielt darauf ab, das Cystin im Urin ausreichend verdünnt zu halten, um die Steinbildung zu verhindern, den Urin alkalisch genug zu halten, um so viel Cystin wie möglich aufzulösen, und die Cystinproduktion durch eine Diät mit niedrigem Methioninspiegel (dem wichtigsten diätetischen Vorläufer von Cystin) zu minimieren. Die Patienten müssen genügend Flüssigkeit trinken, um das urinspezifische Gewicht unter 1,010 zu halten, genügend Alkali einnehmen, um den pH-Wert im Urin bei 7,5 bis 8 zu halten, und eine Diät mit Methioninspiegel aufrechterhalten. Diese Diät wird bei wachsenden Kindern nicht empfohlen und ist in der Schwangerschaft wahrscheinlich wegen ihres geringen Proteingehalts kontraindiziert (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, um die wiederkehrende Steinbildung zu kontrollieren, kann Cuprenyl als zusätzliche Therapie verwendet werden. Wenn sich Patienten weigern, sich an die konventionelle Behandlung zu halten, kann Cuprenyl ein nützlicher Ersatz sein. Es ist in der Lage, die Cystinausscheidung auf nahezu normale Werte zu halten, wodurch die Steinbildung und die schwerwiegenden Folgen von Pyelonephritis und eingeschränkter Nierenfunktion, die sich bei einigen Patienten entwickeln, behindert werden.
Bartter und Kollegen zeigen den Prozess, bei dem Penicillamin mit Cystin interagiert, um Penicillamin-Cystein-Mischdisulfid zu bilden, als:
CSSC = Cystin
CS '= entbeintes Cystein
PSSP = Penicillamindisulfid
PS '= entkerntes Penicillaminsulfhydryl
CSSP = Penicillamin-Cystein-Mischdisulfid
In diesem Prozess wird angenommen, dass die deprotonierte Form von Penicillamin, PS ', der aktive Faktor für den Disulfidaustausch ist.
Rheumatoide Arthritis
Da Cuprenyl schwere Nebenwirkungen verursachen kann, sollte seine Anwendung bei rheumatoider Arthritis auf Patienten mit schwerer, aktiver Erkrankung beschränkt sein, die nicht auf eine angemessene Studie zur konventionellen Therapie angesprochen haben. Selbst dann sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Andere Maßnahmen wie Ruhe, Physiotherapie, Salicylate und Kortikosteroide sollten, sofern angezeigt, in Verbindung mit Cuprenyl angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Bei allen Patienten, die Penicillamin erhalten, ist es wichtig, dass Cuprenyl mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde vor jedem anderen Medikament, Lebensmittel oder Milch auf leeren Magen verabreicht wird. Da Penicillamin den Bedarf an Pyridoxin erhöht, benötigen Patienten möglicherweise eine tägliche Ergänzung mit Pyridoxin (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Wilsons Krankheit
Die optimale Dosierung kann durch Messung der Kupferausscheidung im Urin und Bestimmung von freiem Kupfer im Serum bestimmt werden. Der Urin muss in kupferfreien Glaswaren gesammelt und vor und kurz nach Beginn der Therapie mit Cuprenyl quantitativ auf Kupfer analysiert werden.
Die Bestimmung der 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin ist in der ersten Woche der Therapie mit Penicillamin von größtem Wert. In Ermangelung einer Arzneimittelreaktion, Eine Dosis zwischen 0,75 und 1,5 g, die zu einer anfänglichen 24-Stunden-Cupriuresis von über 2 mg führt, sollte etwa drei Monate lang fortgesetzt werden, Zu diesem Zeitpunkt ist die Bestimmung von freiem Kupfer im Serum die zuverlässigste Methode zur Überwachung der Erhaltungstherapie. Dies entspricht der Differenz zwischen quantitativ ermitteltem Gesamtkupfer und Ceruloplasmin-Kupfer. Angemessen behandelte Patienten haben normalerweise weniger als 10 µg freies Kupfer / dl Serum. Es ist selten erforderlich, eine Dosierung von 2 g / Tag zu überschreiten. Wenn der Patient eine Therapie mit Cuprenyl nicht vertragen, ist die alternative Behandlung Trientinhydrochlorid.
Bei Patienten, die zunächst nicht bis zu 1 g / Tag vertragen können, ermöglicht die Einleitung einer Dosierung mit 250 mg / Tag und die schrittweise Erhöhung auf die erforderliche Menge eine genauere Kontrolle der Wirkungen des Arzneimittels und kann dazu beitragen, die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu verringern.
Cystinuria
Es wird empfohlen, Cuprenyl zusammen mit einer konventionellen Therapie anzuwenden. Durch die Reduzierung von Cystin im Urin wird die Kristallurie und die Steinbildung verringert. In einigen Fällen wurde berichtet, dass es die Größe bereits gebildeter Steine verringert und sogar auflöst.
Die übliche Dosierung von Cuprenyl bei der Behandlung von Cystinurie beträgt 2 g / Tag für Erwachsene mit einem Bereich von 1 bis 4 g / Tag. Bei pädiatrischen Patienten kann die Dosierung auf 30 mg / kg / Tag basieren. Die tägliche Gesamtmenge sollte in vier Dosen aufgeteilt werden. Wenn vier gleiche Dosen nicht möglich sind, geben Sie den größeren Anteil vor dem Schlafengehen an. Wenn Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich machen, ist es wichtig, die Schlafenszeitdosis beizubehalten.
Das Einleiten einer Dosierung mit 250 mg / Tag und das allmähliche Erhöhen auf die erforderliche Menge ermöglicht eine genauere Kontrolle der Wirkungen des Arzneimittels und kann dazu beitragen, die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu verringern.
Zusätzlich zur Einnahme von Cuprenyl sollten Patienten reichlich trinken. Es ist besonders wichtig, vor dem Schlafengehen etwa ein halbes Liter Flüssigkeit und nachts ein weiteres Bier zu trinken, wenn der Urin konzentrierter und saurer ist als tagsüber. Je größer die Flüssigkeitsaufnahme ist, desto niedriger ist die erforderliche Dosierung von Cuprenyl.
Die Dosierung muss auf eine Menge individualisiert werden, die die Cystinausscheidung bei Personen ohne Steingeschichte auf 100-200 mg / Tag und bei Personen mit Steinbildung und / oder Schmerzen unter 100 mg / Tag begrenzt. Daher müssen bei der Bestimmung der Dosierung der inhärente röhrenförmige Defekt, die Größe, das Alter und die Wachstumsrate des Patienten sowie seine Ernährung und Wasseraufnahme berücksichtigt werden.
Der Standard-Nitroprussid-Cyanid-Test wurde als qualitatives Maß für die wirksame Dosis als nützlich gemeldet: † 2 ml frisch zubereitetes 5-Prozent-Natriumcyanid zu 5 ml eines 24-Stunden-Aliquots proteinfreien Urins geben und zehn Minuten stehen lassen. 5 Tropfen frisch zubereitetes 5-Prozent-Natriumnitroprussid hinzufügen und mischen. Cystin dreht die Mischung magenta. Wenn das Ergebnis negativ ist, kann angenommen werden, dass die Cystinausscheidung weniger als 100 mg / g Kreatinin beträgt.
Obwohl Penicillamin selten unverändert ausgeschieden wird, wird auch die Mischung magenta gedreht. Wenn Fragen bestehen, welche Substanz die Reaktion verursacht, kann ein Eisenchlorid-Test durchgeführt werden, um Zweifel auszuschließen: 3 Prozent Eisenchlorid tropfenweise in den Urin geben. Penicillamin färbt den Urin sofort und schnell blau. Cystine führt zu keiner Veränderung des Aussehens.
Rheumatoide Arthritis
Die Hauptregel für die Behandlung mit Cuprenyl bei rheumatoider Arthritis ist Geduld. Der Beginn der therapeutischen Reaktion ist typischerweise verzögert. Es können zwei oder drei Monate erforderlich sein, bevor der erste Nachweis eines klinischen Ansprechens festgestellt wird (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Wenn die Behandlung mit Cuprenyl aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Gründen unterbrochen wurde, sollte das Medikament vorsichtig wieder eingeführt werden, indem mit einer niedrigeren Dosierung begonnen und langsam erhöht wird.
Ersttherapie
Das derzeit empfohlene Dosierungsschema bei rheumatoider Arthritis beginnt mit einer täglichen Einzeldosis von 125 mg oder 250 mg, die danach in Abständen von ein bis drei Monaten um 125 mg oder 250 mg / Tag erhöht wird, wie das Ansprechen und die Toleranz des Patienten anzeigen. Wenn eine zufriedenstellende Remission der Symptome erreicht ist, sollte die mit der Remission verbundene Dosis fortgesetzt werden (siehe Erhaltungstherapie). Wenn es keine Verbesserung gibt und nach zwei bis dreimonatiger Behandlung mit Dosen von 500-750 mg / Tag keine Anzeichen einer potenziell schwerwiegenden Toxizität vorliegen, kann der Anstieg von 250 mg / Tag in Intervallen von zwei bis drei Monaten fortgesetzt werden, bis eine zufriedenstellende Remission vorliegt tritt auf (siehe Erhaltungstherapie) oder Anzeichen von Toxizität entwickeln sich (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN). Wenn nach drei- bis viermonatiger Behandlung mit 1000 bis 1500 mg Penicillamin / Tag keine Verbesserung erkennbar ist, kann davon ausgegangen werden, dass der Patient nicht anspricht und Cuprenyl abgesetzt werden sollte.
Erhaltungstherapie
Die Erhaltungsdosis von Cuprenyl muss individualisiert werden und muss möglicherweise während der Behandlung angepasst werden. Viele Patienten sprechen zufriedenstellend auf eine Dosierung im Bereich von 500 bis 750 mg / Tag an. Einige brauchen weniger.
Änderungen der Erhaltungsdosiswerte spiegeln sich möglicherweise zwei bis drei Monate nach jeder Dosisanpassung nicht klinisch oder in der Erythrozytensedimentationsrate wider.
Einige Patienten benötigen anschließend eine Erhöhung der Erhaltungsdosis, um eine maximale Unterdrückung der Krankheit zu erreichen. Bei Patienten, die ansprechen, aber nach den ersten sechs bis neun Monaten der Behandlung eine unvollständige Unterdrückung ihrer Krankheit nachweisen, kann die tägliche Dosierung von Cuprenyl in Abständen von drei Monaten um 125 mg oder 250 mg / Tag erhöht werden. In der gegenwärtigen Praxis ist es ungewöhnlich, eine Dosierung von mehr als 1 g / Tag zu verwenden, aber manchmal waren bis zu 1,5 g / Tag erforderlich.
Management von Exazerbationen
Während der Behandlung kann es bei einigen Patienten nach einem anfänglichen guten Ansprechen zu einer Verschlimmerung der Krankheitsaktivität kommen. Diese können selbstlimitiert sein und innerhalb von zwölf Wochen nachlassen. Sie werden normalerweise durch die Zugabe nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente kontrolliert, und nur wenn der Patient ein echtes Fluchtphänomen gezeigt hat (was durch das Versagen der Fackel innerhalb dieses Zeitraums belegt wird), sollte die Erhaltungsdosis erhöht werden normalerweise in Betracht gezogen werden.
Bei dem rheumatoiden Patienten ist eine wandernde Polyarthralgie aufgrund von Penicillamin äußerst schwer von einer Verschlimmerung der rheumatoiden Arthritis zu unterscheiden. Ein Absetzen oder eine wesentliche Reduzierung der Cuprenyl-Dosis um bis zu mehrere Wochen bestimmen normalerweise, welcher dieser Prozesse für die Arthralgie verantwortlich ist.
Dauer der Therapie
Die optimale Therapiedauer mit Cuprenyl bei rheumatoider Arthritis wurde nicht bestimmt. Wenn der Patient sechs Monate oder länger in Remission war, kann eine schrittweise, schrittweise Dosisreduktion der Dekremente von 125 mg oder 250 mg / Tag in Abständen von ungefähr drei Monaten versucht werden.
Begleitende medikamentöse Therapie
Cuprenyl sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die eine Goldtherapie, Malariamittel oder zytotoxische Arzneimittel, Oxyphenbutazon oder Phenylbutazon erhalten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Andere Maßnahmen wie Salicylate, andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel oder systemische Kortikosteroide können fortgesetzt werden, wenn Penicillamin eingeleitet wird. Nach Beginn der Besserung können Analgetika und entzündungshemmende Medikamente langsam abgesetzt werden, sofern die Symptome dies zulassen. Der Steroidentzug muss schrittweise erfolgen, und eine monatelange Behandlung mit Cuprenyl kann erforderlich sein, bevor Steroide vollständig beseitigt werden können.
Dosierungshäufigkeit
Basierend auf klinischen Erfahrungen können Dosierungen bis zu 500 mg / Tag als tägliche Einzeldosis verabreicht werden. Dosierungen von mehr als 500 mg / Tag sollten in geteilten Dosen verabreicht werden.
Mit Ausnahme der Behandlung von Morbus Wilson oder bestimmten Patienten mit Cystinurie ist die Anwendung von Penicillamin während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe WARNHINWEISE).
Obwohl bei Tieren oder Menschen keine Muttermilchstudien gemeldet wurden, sollten Mütter, die mit Penicillamin behandelt werden, ihre Säuglinge nicht stillen.
Patienten mit Penicillamin-bedingter aplastischer Anämie oder Agranulozytose in der Vorgeschichte sollten mit Penicillamin nicht neu gestartet werden (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).
Aufgrund seines Potenzials, Nierenschäden zu verursachen, sollte Penicillamin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einer Vorgeschichte oder anderen Anzeichen einer Niereninsuffizienz nicht verabreicht werden.
WARNHINWEISE
Die Verwendung von Penicillamin wurde aufgrund bestimmter Krankheiten wie aplastischer Anämie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Goodpasture-Syndrom und Myasthenia gravis mit Todesfällen in Verbindung gebracht.
Aufgrund des Potenzials, dass jederzeit schwerwiegende hämatologische und renale Nebenwirkungen auftreten können, routinemäßige Urinanalyse, Anzahl der weißen und differenzierten Blutkörperchen, Hämoglobinbestimmung, Die direkte Thrombozytenzahl muss zweimal wöchentlich erfolgen, zusammen mit der Überwachung der Haut des Patienten, Lymphknoten und Körpertemperatur, im ersten Monat der Therapie, alle zwei Wochen für die nächsten fünf Monate, und danach monatlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich über die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Granulozytopenie und / oder Thrombozytopenie wie Fieber, Halsschmerzen, Schüttelfrost, Blutergüssen oder Blutungen zu berichten. Die obigen Laboruntersuchungen sollten dann unverzüglich wiederholt werden.
Es wurde berichtet, dass Leukopenie und Thrombozytopenie bei bis zu fünf Prozent der Patienten während der Penicillamin-Therapie auftreten. Leukopenie gehört zur granulozytischen Reihe und kann mit einem Anstieg der Eosinophilen verbunden sein oder nicht. Eine bestätigte Reduzierung des WBC unter 3500 / mm³ erfordert die Absetzen der Penicillamin-Therapie. Thrombozytopenie kann auf eigenwilliger Basis mit verringerten oder fehlenden Megakaryozyten im Mark auftreten, wenn sie Teil einer aplastischen Anämie ist. In anderen Fällen ist die Thrombozytopenie vermutlich immun, da berichtet wurde, dass die Anzahl der Megakaryozyten im Mark normal ist oder manchmal erhöht ist. Die Entwicklung einer Thrombozytenzahl unter 100.000 / mm³, auch wenn keine klinischen Blutungen vorliegen, erfordert zumindest eine vorübergehende Beendigung der Penicillamin-Therapie. Ein fortschreitender Rückgang der Thrombozytenzahl oder der WBC in drei aufeinanderfolgenden Bestimmungen, obwohl die Werte immer noch im normalen Bereich liegen, erfordert ebenfalls zumindest eine vorübergehende Einstellung.
Proteinurie und / oder Hämaturie können sich während der Therapie entwickeln und Warnsignale für eine membranöse Glomerulopathie sein, die zu einem nephrotischen Syndrom führen kann. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten ist unerlässlich. Bei einigen Patienten verschwindet die Proteinurie mit fortgesetzter Therapie; bei anderen muss Penicillamin abgesetzt werden. Wenn ein Patient Proteinurie oder Hämaturie entwickelt, muss der Arzt feststellen, ob dies ein Zeichen für eine arzneimittelinduzierte Glomerulopathie ist oder nicht mit Penicillamin verwandt ist.
Patienten mit rheumatoider Arthritis, die einen moderaten Grad an Proteinurie entwickeln, können bei der Penicillamin-Therapie vorsichtig fortgesetzt werden, vorausgesetzt, dass quantitative 24-Stunden-Proteinbestimmungen im Abstand von ein bis zwei Wochen erhalten werden. Die Penicillamin-Dosis sollte unter diesen Umständen nicht erhöht werden. Eine Proteinurie von mehr als 1 g / 24 Stunden oder eine zunehmend zunehmende Proteinurie erfordert entweder ein Absetzen des Arzneimittels oder eine Verringerung der Dosierung. Bei einigen Patienten wurde berichtet, dass sich die Proteinurie nach Dosisreduktion bessert.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte Penicillamin abgesetzt werden, wenn sich eine ungeklärte grobe Hämaturie oder eine anhaltende mikroskopische Hämaturie entwickelt.
Bei Patienten mit Morbus Wilson oder Cystinurie muss das Risiko einer fortgesetzten Penicillamin-Therapie bei Patienten mit potenziell schwerwiegenden Harnstörungen gegen den erwarteten therapeutischen Nutzen abgewogen werden.
Bei Anwendung von Penicillamin in Cystinurie wird eine jährliche Röntgenaufnahme für Nierensteine empfohlen. Cystine-Steine bilden sich schnell, manchmal in sechs Monaten. Bis zu einem Jahr oder länger können erforderlich sein, damit Harnstörungen nach Absetzen von Penicillamin verschwinden.
Aufgrund seltener Berichte über intrahepatische Cholestase und toxische Hepatitis werden Leberfunktionstests für die Dauer der Therapie alle sechs Monate empfohlen. Bei Morbus Wilson werden diese mindestens im ersten Behandlungsjahr alle drei Monate empfohlen.
Das Goodpasture-Syndrom trat selten auf. Die Entwicklung abnormaler Harnbefunde im Zusammenhang mit Hämoptyse und Lungeninfiltrate auf Röntgenstrahlen erfordert die sofortige Beendigung des Penicillamins.
Obliterative Bronchiolitis wurde selten berichtet. Der Patient sollte gewarnt werden, sofort Lungensymptome wie Belastungsdyspnoe, ungeklärten Husten oder Keuchen zu melden. Lungenfunktionsstudien sollten zu diesem Zeitpunkt in Betracht gezogen werden.
Bei Cuprenyl wurde über den Beginn neuer neurologischer Symptome berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Gelegentlich verschlimmern sich die neurologischen Symptome zu Beginn der Therapie mit Cuprenyl (siehe ANZEIGEN). Es wurde über ein myasthenisches Syndrom berichtet, das manchmal zu Myasthenia gravis fortschreitet. Ptosis und Diplopie mit Schwäche der extraokularen Muskeln sind oft frühe Anzeichen von Myasthenie. In den meisten Fällen sind die Symptome einer Myasthenie nach Absetzen von Penicillamin zurückgegangen.
Die meisten der verschiedenen Formen von Pemphigus sind während der Behandlung mit Penicillamin aufgetreten. Pemphigus vulgaris und Pemphigus foliaceus werden am häufigsten berichtet, normalerweise als späte Komplikation der Therapie. Die Seborrhoe-ähnlichen Eigenschaften von Pemphigus foliaceus können eine frühzeitige Diagnose verdecken. Bei Verdacht auf Pemphigus sollte Cuprenyl abgesetzt werden. Die Behandlung bestand aus hohen Dosen von Kortikosteroiden allein oder in einigen Fällen gleichzeitig mit einem Immunsuppressivum. Die Behandlung kann nur für einige Wochen oder Monate erforderlich sein, muss jedoch möglicherweise länger als ein Jahr fortgesetzt werden.
Nach der Einführung bei Morbus Wilson oder Cystinurie sollte die Behandlung mit Penicillamin in der Regel täglich fortgesetzt werden. Auf Unterbrechungen seit einigen Tagen folgen Empfindlichkeitsreaktionen nach erneuter Therapie.
Schwangerschaftskategorie D
Penicillamin kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Es wurde gezeigt, dass Penicillamin bei Ratten teratogen ist, wenn es in Dosen verabreicht wird, die sechsmal höher sind als die höchste für den menschlichen Gebrauch empfohlene Dosis. Skelettdefekte, Gaumenspalten und fetale Toxizität (Resorptionen) wurden berichtet.
Es gibt keine kontrollierten Studien zur Anwendung von Penicillamin bei schwangeren Frauen. Obwohl über normale Ergebnisse berichtet wurde, wurden bei Säuglingen, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft eine Therapie mit Penicillamin erhielten, charakteristische angeborene Cutis laxa und damit verbundene Geburtsfehler berichtet. Penicillamin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Gefahren überwiegt. Frauen, die eine Therapie mit Penicillamin erhalten und ein gebärfähiges Potenzial haben, sollten über dieses Risiko informiert werden, versäumte Menstruationsperioden oder andere Anzeichen einer möglichen Schwangerschaft unverzüglich melden und zur frühzeitigen Erkennung der Schwangerschaft genau verfolgt werden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Wilsons Krankheit
Die gemeldete Erfahrung *** zeigt, dass die fortgesetzte Behandlung mit Penicillamin während der Schwangerschaft die Mutter vor einem Rückfall der Wilson-Krankheit schützt und dass das Absetzen von Penicillamin schädliche Auswirkungen auf die Mutter hat, die tödlich sein können.
Wenn Patienten mit Morbus Wilson während der Schwangerschaft Penicillamin verabreicht wird, wird empfohlen, die Tagesdosis auf 750 mg zu beschränken. Wenn ein Kaiserschnitt geplant ist, sollte die Tagesdosis in den letzten sechs Schwangerschaftswochen und postoperativ bis zum Abschluss der Wundheilung auf 250 mg, jedoch nicht niedriger, reduziert werden.
Cystinuria
Wenn möglich, sollte Penicillamin während der Schwangerschaft nicht an Frauen mit Cystinurie verabreicht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Es gibt Berichte über Frauen mit Cystinurie bei der Therapie mit Penicillamin, die Säuglinge mit generalisierten Bindegewebsdefekten zur Welt brachten, die nach einer Bauchoperation starben. Wenn sich bei diesen Patienten weiterhin Steine bilden, müssen die Vorteile der Therapie für die Mutter gegen das Risiko für den Fötus bewertet werden.
Rheumatoide Arthritis
Penicillamin sollte schwangeren Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht verabreicht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN) und sollte bei Patienten, bei denen ein Schwangerschaftsverdacht oder eine Diagnose besteht, unverzüglich abgesetzt werden.
Es gibt einen Bericht, dass eine Frau mit rheumatoider Arthritis, die während der Schwangerschaft mit weniger als einem Gramm Penicillamin pro Tag behandelt wurde, geboren hat (Kaiserschnitt Lieferung) an ein Kind mit Wachstumsverzögerung, abgeflachtes Gesicht mit breiter Nasenbrücke, tief gesetzte Ohren, kurzer Hals mit losen Hautfalten, und ungewöhnlich laxe Körperhaut.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Bei einigen Patienten kann es zu Drogenfieber kommen, einer ausgeprägten fieberhaften Reaktion auf Penicillamin, normalerweise in der zweiten bis dritten Woche nach Therapiebeginn. Drogenfieber kann manchmal mit einem makulären Hautausschlag einhergehen.
Im Falle von Drogenfieber bei Patienten mit Morbus Wilson oder Cystinurie sollte Penicillamin vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Dann sollte Penicillamin mit einer kleinen Dosis wieder eingesetzt werden, die allmählich erhöht wird, bis die gewünschte Dosierung erreicht ist. Eine systemische Steroidtherapie kann und ist normalerweise hilfreich bei solchen Patienten, bei denen sich mehrmals Drogenfieber und Hautausschlag entwickeln.
Im Fall von Drogenfieber bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte Penicillamin abgesetzt und eine weitere therapeutische Alternative ausprobiert werden, da die Erfahrung zeigt, dass die fieberhafte Reaktion bei einem sehr hohen Prozentsatz der Patienten bei erneuter Verabreichung von Penicillamin erneut auftritt.
Die Haut und die Schleimhäute sollten bei allergischen Reaktionen beobachtet werden. Frühe und späte Hautausschläge sind aufgetreten. Ein früher Ausschlag tritt in den ersten Monaten der Behandlung auf und ist häufiger. Es ist normalerweise ein generalisierter juckender, erythematöser, makulopapulärer oder morbilliformer Ausschlag und ähnelt dem allergischen Ausschlag, der bei anderen Arzneimitteln beobachtet wird. Ein früher Ausschlag verschwindet normalerweise innerhalb von Tagen nach dem Absetzen von Penicillamin und tritt selten wieder auf, wenn das Medikament mit einer niedrigeren Dosierung neu gestartet wird. Pruritus und früher Ausschlag können häufig durch die gleichzeitige Anwendung von Antihistaminika kontrolliert werden. Seltener kann ein später Ausschlag beobachtet werden, normalerweise nach sechs Monaten oder länger der Behandlung, und erfordert das Absetzen von Penicillamin. Es befindet sich normalerweise am Rumpf, wird von intensivem Juckreiz begleitet und reagiert normalerweise nicht auf eine topische Kortikosteroidtherapie. Es kann Wochen dauern, bis der späte Ausschlag nach dem Absetzen des Penicillamins verschwindet, und er tritt normalerweise erneut auf, wenn das Medikament neu gestartet wird.
Das Auftreten eines Arzneimittelausbruchs, begleitet von Fieber, Arthralgie, Lymphadenopathie oder anderen allergischen Manifestationen, erfordert normalerweise das Absetzen von Penicillamin.
Bestimmte Patienten entwickeln einen positiven ANA-Test (Antinuclear Antikody), und einige von ihnen zeigen möglicherweise ein Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, das dem mit anderen Arzneimitteln assoziierten arzneimittelinduzierten Lupus ähnelt. Das Lupus erythematodes-ähnliche Syndrom ist nicht mit Hypokomplemenz assoziiert und kann ohne Nephropathie vorliegen. Die Entwicklung eines positiven ANA-Tests erfordert kein Absetzen des Arzneimittels. Der Arzt sollte jedoch auf die Möglichkeit aufmerksam gemacht werden, dass sich in Zukunft ein Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom entwickeln könnte.
Einige Patienten können orale Geschwüre entwickeln, die in einigen Fällen das Auftreten einer aphthosen Stomatitis haben. Die Stomatitis tritt normalerweise bei einer erneuten Herausforderung auf, klärt sich jedoch häufig bei einer niedrigeren Dosierung. Obwohl selten, wurden auch Cheilose, Glossitis und Gingivostomatitis berichtet. Diese oralen Läsionen sind häufig dosisabhängig und können eine weitere Erhöhung der Penicillamin-Dosis ausschließen oder das Absetzen des Arzneimittels erfordern.
Bei einigen Patienten trat eine Hypogeusie (eine stumpfe oder verminderte Geschmackswahrnehmung) auf. Dies kann zwei bis drei Monate oder länger dauern und sich zu einem Totalverlust des Geschmacks entwickeln. Trotz fortgesetzter Penicillamin-Behandlung ist es jedoch normalerweise selbstlimitierend. Eine solche Geschmacksbeeinträchtigung ist bei Patienten mit Morbus Wilson selten.
Penicillamin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig eine Goldtherapie, Malariamittel oder zytotoxische Arzneimittel, Oxyphenbutazon oder Phenylbutazon erhalten, da diese Arzneimittel auch mit ähnlichen schwerwiegenden hämatologischen und renalen Nebenwirkungen assoziiert sind.
Bei Patienten, bei denen die Goldsalz-Therapie aufgrund einer schwerwiegenden toxischen Reaktion abgebrochen wurde, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen von Penicillamin, jedoch nicht unbedingt vom gleichen Typ.
Patienten, die allergisch gegen Penicillin sind, können theoretisch eine Kreuzempfindlichkeit gegen Penicillamin haben. Die Möglichkeit von Reaktionen durch Kontamination von Penicillamin durch Spuren von Penicillin wurde jetzt beseitigt, da Penicillamin synthetisch und nicht als Abbauprodukt von Penicillin hergestellt wird.
Patienten mit Morbus Wilson oder Cystinurie sollten während der Therapie 25 mg Pyridoxin pro Tag erhalten, da Penicillamin den Bedarf an diesem Vitamin erhöht. Patienten können auch von einem Multivitaminpräparat profitieren, obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass ein Mangel an anderen Vitaminen als Pyridoxin mit Penicillamin verbunden ist. Bei Morbus Wilson müssen Multivitaminpräparate kupferfrei sein.
Patienten mit rheumatoider Arthritis, deren Ernährung beeinträchtigt ist, sollten auch täglich ein Pyridoxinpräparat erhalten. Mineralzusätze sollten nicht gegeben werden, da sie die Reaktion auf Penicillamin blockieren können.
Eisenmangel kann sich entwickeln, insbesondere bei pädiatrischen Patienten und bei menstruierenden Frauen. Bei Morbus Wilson kann dies darauf zurückzuführen sein, dass die Auswirkungen der niedrigen Kupferdiät, die wahrscheinlich auch wenig Eisen enthält, und des Penicillamins zu den Auswirkungen von Blutverlust oder Wachstum hinzugefügt werden. In der Cystinurie kann eine niedrige Methionin-Diät zu Eisenmangel beitragen, da sie notwendigerweise proteinarm ist. Falls erforderlich, kann Eisen in kurzen Gängen verabreicht werden, zwischen der Verabreichung von Penicillamin und Eisen sollte jedoch ein Zeitraum von zwei Stunden vergehen, da gezeigt wurde, dass oral verabreichtes Eisen die Wirkung von Penicillamin verringert.
Penicillamin verursacht eine Erhöhung der Menge an löslichem Kollagen. Bei der Ratte führt dies zu einer Hemmung der normalen Heilung und auch zu einer Abnahme der Zugfestigkeit intakter Haut. Beim Menschen kann dies die Ursache für eine erhöhte Fröstlichkeit der Haut an Stellen sein, die besonders unter Druck oder Trauma leiden, wie Schultern, Ellbogen, Knie, Zehen und Gesäß. Blutextravasationen können auftreten und als purpurische Bereiche mit äußeren Blutungen auftreten, wenn die Haut gebrochen ist, oder als Vesikel, die dunkles Blut enthalten. Keiner der beiden Typen ist progressiv. Es gibt keinen offensichtlichen Zusammenhang mit Blutungen an anderer Stelle im Körper und es wurde kein damit verbundener Gerinnungsfehler gefunden. Die Therapie mit Penicillamin kann in Gegenwart dieser Läsionen fortgesetzt werden. Sie können nicht erneut auftreten, wenn die Dosierung reduziert ist. Andere berichtete Effekte, die wahrscheinlich auf die Wirkung von Penicillamin auf Kollagen zurückzuführen sind, sind übermäßige Faltenbildung der Haut und die Entwicklung kleiner weißer Papeln an Venenpunktions- und Operationsstellen.
Die Wirkung von Penicillamin auf Kollagen und Elastin macht es ratsam, eine Dosisreduktion auf 250 mg / Tag in Betracht zu ziehen, wenn eine Operation in Betracht gezogen wird. Die Wiederherstellung der vollständigen Therapie sollte verzögert werden, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Tieren wurden mit Penicillamin nicht durchgeführt. Es gibt einen Bericht, dass fünf von zehn zu Autoimmunerkrankungen neigenden NZB-Hybridmäusen nach 6-monatiger intraperitonealer Behandlung mit einer Dosis von 400 mg / kg Penicillamin 5 Tage die Woche eine lymphozytische Leukämie entwickelten.
Penicillamin ist im Ames-Test direkt mutagen zum S. typhimurium-Stamm TA92; Die Mutagenität wird durch die postmitochondriale subzelluläre Nierenfraktion 9 erhöht. Penicillamin induziert keine Genmutationen in V79-Zellen des chinesischen Hamsters.
Penicillamin induziert in kultivierten Säugetierzellen einen Schwester-Chromatiden-Austausch und Chromosomenaberrationen. Es liegen keine Studien zur Wirkung von Penicillamin auf die Fruchtbarkeit vor.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
(siehe WARNHINWEISE, Schwangerschaft)
Stillende Mütter
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von Cuprenyl bei juveniler rheumatoider Arthritis wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Cuprenyl sind bei Probanden ab 65 Jahren begrenzt. Sie umfassten nicht genügend ältere Probanden ab 65 Jahren, um angemessen festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Die Überprüfung der gemeldeten klinischen Studien mit Penicillamin bei älteren Menschen deutet auf ein höheres Risiko als bei jüngeren Patienten für Hautausschlag und Geschmacksanomalie hin. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleitkrankheiten oder anderen Arzneimitteln widerspiegelt.
Es ist bekannt, dass dieses Medikament wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.
REFERENZEN
*** Scheinberg, I.H.; Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dez. 18, 1975. 8838-00
Penicillamin ist ein Medikament mit einer hohen Inzidenz von Unangenehmreaktionen, von denen einige möglicherweise tödlich sind. Daher ist es obligatorisch, dass Patienten, die eine Penicillamin-Therapie erhalten, während des gesamten Zeitraums der Arzneimittelverabreichung unter strenger ärztlicher Aufsicht bleiben (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).
Gemeldete Inzidenzen (%) für die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis werden festgestellt, basierend auf 17 repräsentativen klinischen Studien, die in der Literatur berichtet wurden (1270 Patienten).
Allergisch
Generalisierter Juckreiz, frühe und späte Hautausschläge (5%), Pemphigus (siehe WARNHINWEISE) und Arzneimittelausbrüche, die mit Fieber, Arthralgie oder Lymphadenopathie einhergehen können, sind aufgetreten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN). Einige Patienten können ein Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom aufweisen, das dem arzneimittelinduzierten Lupus ähnelt, der von anderen pharmakologischen Wirkstoffen produziert wird (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Urtikaria und exfoliative Dermatitis sind aufgetreten.
Über Schilddrüsenentzündung wurde berichtet; Über Hypoglykämie in Verbindung mit Anti-Insulin-Antikörpern wurde berichtet. Diese Reaktionen sind äußerst selten.
Einige Patienten können eine wandernde Polyarthralgie entwickeln, häufig mit objektiver Synovitis (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Gastrointestinal
Anorexie, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder gelegentlicher Durchfall können auftreten (17%).
Es sind vereinzelte Fälle von reaktiviertem Magengeschwür aufgetreten, ebenso wie Leberfunktionsstörungen wie Leberversagen und Pankreatitis. Intrahepatische Cholestase und toxische Hepatitis wurden selten berichtet. Es gab einige Berichte über erhöhte alkalische Phosphatase im Serum, Milchsäuredehydrogenase sowie positive Cephalinflockung und Thymoltrübungstests.
Einige Patienten können eine Stumpfung, Verringerung oder einen vollständigen Verlust der Geschmackswahrnehmung melden (12%); oder können orale Geschwüre entwickeln. Obwohl selten, wurden Cheilose, Glossitis und Gingivostomatitis berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Gastrointestinale Nebenwirkungen sind normalerweise nach Beendigung der Therapie reversibel.
Hämatologisch
Penicillamin kann eine Knochenmarkdepression verursachen (siehe WARNHINWEISE). Leukopenie (2%) und Thrombozytopenie (4%) sind aufgetreten. Todesfälle wurden als Folge von Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastischer Anämie und sideroblastischer Anämie berichtet.
Es wurde auch über thrombotische thrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie, Aplasie der roten Blutkörperchen, Monozytose, Leukozytose, Eosinophilie und Thrombozytose berichtet.
Renal
Patienten, die sich mit Penicillamin-Therapie befassen, können Proteinurie (6%) und / oder Hämaturie entwickeln, die in einigen Fällen aufgrund einer immunkomplexen membranösen Glomerulopathie zur Entwicklung des nephrotischen Syndroms führen können (siehe WARNHINWEISE). Nierenversagen wurde gemeldet.
Zentrales Nervensystem
Tinnitus, Optikusneuritis und periphere sensorische und motorische Neuropathien (einschließlich Polyradiculoneuropathie, d.h., Guillain-Barré-Syndrom) wurden berichtet. Bei den peripheren Neuropathien kann es zu Muskelschwäche kommen oder nicht. Seh- und psychische Störungen; psychische Störungen; und Unruhe und Angst wurden berichtet.
Neuromuskulär
Myasthenia gravis (siehe WARNHINWEISE); Dystonie.
Andere
Nebenwirkungen, über die selten berichtet wurde, umfassen selten Thrombophlebitis; Hyperpyrexie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN); fallendes Haar oder Alopezie; Lichen planus; Polymyositis; Dermatomyositis; Brusthyperplasie; Elastosis perforans serpiginosa; toxische epidermale Nekrolyse; Anetodermie (kutane Makulaatrophie); und Goodpasture-Syndrom, eine schwere und letztendlich tödliche Glomerulonephritis im Zusammenhang mit intraalveolarerblutung WARNHINWEISE). Es wurde auch über Vaskulitis, einschließlich tödlicher Nierenvaskulitis, berichtet. Allergische Alveolitis, obliterative Bronchiolitis, interstitielle Pneumonitis und Lungenfibrose wurden bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis berichtet, von denen einige Penicillamin erhielten. Es wurde auch über bronchiales Asthma berichtet.
Über eine erhöhte Fröstlichkeit der Haut, übermäßige Faltenbildung der Haut und die Entwicklung kleiner weißer Papeln an Venenpunktions- und Operationsstellen wurde berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN); gelbes Nagelsyndrom.
Die Chelatwirkung des Arzneimittels kann zu einer erhöhten Ausscheidung anderer Schwermetalle wie Zink, Quecksilber und Blei führen.
Es gab Berichte, in denen Penicillamin mit Leukämie in Verbindung gebracht wurde. Die Umstände in diesen Berichten sind jedoch so, dass keine Ursache-Wirkungs-Beziehung zum Medikament festgestellt wurde.
Keine Informationen zur Verfügung gestellt.
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