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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 04.04.2022
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Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, um die Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung und klinischen Symptomen bei Patienten des II - IV FC gemäß der Klassifizierung der WHO, Erwachsenen und Kindern über 3 Jahren zu verbessern, einschließlich:
- primäre (idiopathische und erbliche) pulmonale arterielle Hypertonie;
- sekundäre pulmonale arterielle Hypertonie vor dem Hintergrund der Sklerodermie ohne signifikante interstytiale Lungenschädigung;
- pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern und insbesondere mit einer beeinträchtigten Hämodynamik nach Art des Eisenmanger-Syndroms;
eine Abnahme der Anzahl neuer digitaler Geschwüre bei Erwachsenen mit systemischer Sklerodermie und fortschreitenden ulzerativen Läsionen der Gliedmaßen.
Innerhalb, morgens und abends, unabhängig von der Essenszeit, ohne zu kauen und Wasser zu trinken.
Behandlung von LAS zur Verbesserung der Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung und klinischen Symptomen bei Patienten von II - IV FC gemäß der WHO-Klassifikation
Erwachsene
Die Anfangsdosis des Arzneimittels beträgt Bozeneks® beträgt 62,5 mg 2 mal täglich für 4 Wochen, dann erhöht sich die Dosis auf den Träger - 125 mg 2 mal täglich.
Therapie bei klinischer Verschlechterung des LAS . Es sollte erwogen werden, im Falle einer klinischen Verschlechterung alternative Behandlungsmethoden anzuwenden (z. B. mit einer Verringerung des Abstands von den Testergebnissen bei einem 6-minütigen Gehen um mindestens 10% im Vergleich zu den ursprünglichen Indikatoren), trotz der Verwendung von das Bosenex-Medikament® für mindestens 8 Wochen (davon mindestens 4 Wochen in der empfohlenen Dosis). Bei einigen Patienten mit Ineffizienz des Arzneimittels Bozeneks®Nach 8 Wochen Anwendung kann nach einer zusätzlichen Behandlung von 4 bis 8 Wochen ein positiver Effekt beobachtet werden. Mit dem Beginn der klinischen Verschlechterung nach mehrmonatiger Behandlung mit dem Bosenex-Medikament® Die Angemessenheit seiner weiteren Anwendung sollte neu bewertet werden. Erhöhen Sie die Dosis des Arzneimittels Bozeneks® Bis zu 250 mg 2-mal täglich bei einigen Patienten mit einer unzureichenden Dosiseffizienz von 125 mg 2-mal täglich können zu einer gewissen Erhöhung der Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung beitragen.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, um die Dosis des Arzneimittels unter Berücksichtigung der Abhängigkeit der hepatotoxischen Wirkung des Arzneimittels Bosenex zu erhöhen® von seiner Dosis.
Beendigung der Therapie. Nach einem plötzlichen Abbruch der Therapie mit dem Beosenex-Medikament liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patientenbeobachtungen vor® Es gibt keine Informationen über die klinisch signifikante Verschlechterung des LAS-Kurses infolge einer scharfen Abschaffung des Arzneimittels. Um das Risiko einer klinischen Verschlechterung der Patienten zu verringern und das Entzugssyndrom zu verhindern, wird empfohlen, die Dosis des Arzneimittels schrittweise zu reduzieren (um die Hälfte innerhalb von 3-7 Tagen zu reduzieren) und gleichzeitig mit der alternativen Therapie zu beginnen.
Abnahme der Anzahl neuer digitaler Geschwüre bei Erwachsenen mit systemischer Sklerodermie
Die Ernennung und Überwachung der Behandlung sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung der systemischen Sklerodermie hat. Bei erwachsenen Patienten beträgt die Anfangsdosis des Arzneimittels Bozeneks® beträgt 62,5 mg 2 mal täglich für 4 Wochen, dann erhöht sich die Dosis auf den Träger - 125 mg 2 mal täglich. Diese Empfehlungen sollten bei der Wiederaufnahme der Anwendung des Beosenex-Arzneimittels befolgt werden® nach einer Unterbrechung der Behandlung. Die klinische Erfahrung mit der Verwendung von Bosentanpräparaten in dieser Indikation überschreitet 6 Monate nicht. Es ist notwendig, die Wirksamkeit der Therapie und die Notwendigkeit, sie fortzusetzen, regelmäßig zu bewerten. Eine ordnungsgemäße Analyse des Verhältnisses zwischen dem Nutzen der Therapie und dem potenziellen Risiko von Nebenreaktionen unter Berücksichtigung der Hepatotoxizität des Motorhaubens sollte durchgeführt werden.
Kinder. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Konsums von Arzneimitteln ohne Knochen für diese Indikation bei Patienten unter 18 Jahren liegen nicht vor.
Spezielle Patientengruppen
Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Klasse A gemäß der Child-Pew-Klassifikation) ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich. Anwendungen des Arzneimittels Bozeneks® Bei Patienten mit mittelschwerem und schwerem Leberversagen sollte vermieden werden (Klasse B und C gemäß der Child-Pew-Klassifikation).
Verletzung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosiskorrektur erforderlich. Bei Patienten mit Hämodialyse ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich.
Älteres Alter Patienten über 65 benötigen keine Dosiskorrektur.
LAG
Kinder über 3 Jahre und Patienten mit niedrigem Körpergewicht
Kinder über 3 Jahre mit LAS sowie Patienten mit niedrigem Körpergewicht (weniger als 40 kg) sollten das Medikament Bosenex verwenden® in Dosen basierend auf der Berechnung des Körpergewichts des Kindes / Patienten.
Macca Körper, kg | Anfangsdosis (4 Wochen.) | Unterstützende Dosis |
von 10 bis 20 | 1 Mal pro Tag 31,25 mg (1/2 Tabelle. Jeweils 62,5 mg) | 2 mal täglich 31,25 mg (1/2 Tabelle. Jeweils 62,5 mg) |
von 20 bis 40 | 2 mal täglich 31,25 mg (1/2 Tabelle. Jeweils 62,5 mg) | 2 mal täglich 62,5 mg |
mehr als 40 | 2 mal täglich 62,5 mg | 2 mal täglich 125 mg |
Die Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 40 kg sind begrenzt. Verwenden Sie zur Auswahl einer Dosis für solche Patienten die in der Tabelle angegebenen Informationen zur Auswahl der Dosen bei Kindern mit LAS
Überempfindlichkeit gegen die Knochenlose oder einen der Bestandteile des Arzneimittels;
beeinträchtigte Leberfunktion von mäßigem und schwerem Schweregrad (Klasse B und C gemäß Child-Pew-Klassifikation);
anfänglicher Anstieg der Lebertransaminasen: ACT und / oder ALT mehr als dreimal von VGN;
gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin A;
schwere arterielle Hypotonie (cAD <85 mm RT. Art. bei Erwachsenen oder cAD <80% von NGN entsprechend dem Alter und Geschlecht des Kindes);
Anwendung bei Frauen mit konserviertem Fortpflanzungspotential, die keine verlässlichen Verhütungsmethoden anwenden;
gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels mit Glybenclamid, Fluconazol, Rifampicin, starke Hemmung von Isophenium CYP3A4 und CYP2C9 (siehe. "Interaktion" und "Special Instructions");
Schwangerschaft;
Stillzeit;
Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren zur Verringerung der Anzahl neuer digitaler Geschwüre (aufgrund fehlender klinischer Daten);
Kindheit bis zu 3 Jahren.
Mit Vorsicht : arterielle Hypotonie; chronisch obstruktive Lungenerkrankung; leicht beeinträchtigte Leberfunktion (Klasse A gemäß der Child-Pew-Klassifikation); pulmonale arterielle Hypotonie I FC (nicht genügend klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung); gleichzeitiger Linkshänder.
In 20 placebokontrollierten Studien, die nach verschiedenen Indikationen durchgeführt wurden, erhielten 2486 Patienten Bosentan in Dosen von 100 bis 2000 mg und 1838 Patienten Placebo. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 45 Wochen.
Am häufigsten (bei 1% oder mehr, die Bosenthan erhalten, und bei 0,5%, die Placebo erhalten) - festgestellte Kopfschmerzen (11,5 gegenüber 9,8%), Schwellung der unteren Extremitäten und / oder Flüssigkeitsverzögerung (13,2 gegenüber 10,9%), erhöhte Aktivität der Lebertransaminasen ACT und / oder ALT (10,9%.
Die Anwendung von Personen ohne Knochen war mit einer dosisabhängigen Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen und einer Abnahme von Hb verbunden.
Nebenwirkungen in 20 placebokontrollierten Bosentanstudien wurden je nach Häufigkeit des Auftretens wie folgt gruppiert: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100, <1/10); selten (≥ 1/1000, <1/100); selten (≥ 1/10000, <1 /.
Frequenzkategorien berücksichtigen keine Faktoren wie die Dauer der Verwendung der Daten ohne Knochen, Anamnese und anfängliche klinische Daten. In jeder Gruppe sind Nebenreaktionen angezeigt, um den Schweregrad zu verringern. Klinische Unterschiede bei den in der gemeinsamen Datenbank und separat für aufgezeichnete Messwerte angegebenen Seitenreaktionen wurden nicht festgestellt.
Aus dem Blut- und Lymphsystem : oft - Anämie, eine Abnahme von Hb; selten - Thrombozytopenie1Neutropenie1Leukopenie1;; Häufigkeit unbekannt - Anämie oder Reduktion von Hb, wenn eine Hämatransfusion erforderlich ist1.
Von der Seite des Immunsystems : oft - Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Hautjuckreiz, Hautausschlag)2;; selten - anaphylaktische Reaktionen und / oder angioneurotisches Ödem1.
Von der Seite des Nervensystems : sehr oft - Kopfschmerzen3;; oft - Ohnmacht4.
Von der Seite des MSS : oft - ein Gefühl des Herzschlags1, 4Blut färbt sich an der Haut des Gesichts, Blutdruckabfall1, 4.
Von der Seite des LCD : oft - gastroösophageale Refluxkrankheit, Durchfall.
Auf der Seite der Leber und des Gallentrakts : sehr oft - eine Änderung der Leberfunktionsindikatoren; selten - eine Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen (ACT, ALT) aufgrund von Hepatitis (einschließlich einer möglichen Verschlimmerung der bestehenden Hepatitis) und / oder Gelbsucht1;; selten - Leberzirrhose1Leberversagen1.
Von der Haut und dem Unterhautgewebe : oft - Erythem.
Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : oft - Schwellung der Nasenschleimhaut.
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : sehr oft - peripheres Ödem, Flüssigkeitsverzögerung5.
In der Zeit nach dem Inverkehrbringen gibt es Berichte über seltene Fälle von Leberzirrhose mit unklarer Ätiologie bei längerer Anwendung von Bosentan bei Patienten mit schweren Begleitkrankheiten, die gleichzeitig zahlreiche Medikamente einnehmen. Seltene Fälle von Leberfunktionsmangel wurden ebenfalls festgestellt. Diese Fälle erhöhen die Bedeutung der strikten Einhaltung der monatlichen Kontrolle der Leberfunktion während des gesamten Behandlungszeitraums mit Bozenex®.
Unkontrollierte Forschung bei Kindern mit LAS (AC-052-356) (BREATH-3)
Bosenant-Sicherheitsprofil bei Kindern (ATEM-3 : n = 19, Bosentan 2 mg / kg 2-mal täglich für 12 Wochen) unterschied sich nicht vom entsprechenden Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit LAS in Referenzstudien. Am häufigsten stellten Kinder Blutspitzen auf der Haut des Gesichts (21%), Kopfschmerzen und erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen fest (16% für jede Nebenreaktion).
Änderung der Laborindikatoren
Veränderung der Lebertransaminasen. Im klinischen Programm wurde während der 26-wöchigen Behandlung ein doabhängiger Anstieg der Aktivität von Lebertransaminasen beobachtet, der sich in der Regel allmählich asymptomatisch entwickelte. In der Zeit nach dem Inverkehrbringen gingen Berichte über seltene Entwicklungsfälle bei Patienten mit Zirrhose und unzureichender Leberfunktion ein. Der Mechanismus des Auftretens der oben genannten Seitenreaktionen ist unklar. Die Aktivität von Lebertransaminasen kann sich bei fortgesetzter Behandlung spontan verringern, ohne die Dosis des Arzneimittels Bozeneks zu ändern® oder nach seiner Reduktion; Möglicherweise ist jedoch noch ein Abbruch der Behandlung oder ein kurzer Therapiebruch erforderlich.
In 20 Studien wurde bei 11,2% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 2,4%, die Placebo erhielten, ein dreimaliger oder höherer Anstieg der Aktivität von Lebertransaminasen festgestellt. Bei 3,6% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 0,4%, die Placebo erhielten, wurde ein Anstieg von 8 oder mehr mal höher als VGN beobachtet. Es wurde festgestellt, dass eine Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen mit einer Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blutplasma verbunden ist (2 oder öfter höher als VGN) bei Patienten ohne Galle-führende Obstruktion in 0,2% der Fälle (5 Patienten) Bosentan erhalten, und in 0,3% Fällen (6 Patienten) wer erhielt Placebo.
Hb. Bei 8% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 3,9% der Patienten, die Placebo erhielten, wurde eine Abnahme des Hb unter 1 g / l gegenüber den Anfangswerten festgestellt.
1 Nebenwirkungen, die im Stadium nach dem Inverkehrbringen des Drogenkonsums gemeldet wurden, einschließlich der Häufigkeit des Auftretens, die in 20 placebokontrollierten Studien angegeben wurde.
2 Sensitivitätsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 9,1% der Patienten, die Placebo erhielten, beobachtet.
3 Kopfschmerzen wurden von 11,5% der Patienten, die Bosentan erhielten, und 9,8% derjenigen, die Placebo erhielten, festgestellt.
4 Diese Reaktionen können durch die Grunderkrankung verursacht werden.
5 Das Auftreten von peripheren Ödemen und Flüssigkeitsverzögerungen wurde von 13,2% der Patienten, die Bosentan erhielten, und 10,9%, die Placebo erhielten, festgestellt.
Bozentan wurde in einer Einzeldosis von 2400 mg bei gesunden Probanden und 2 Monate lang in 2000 mg / Tag bei Patienten mit anderen Krankheiten als LAS angewendet
Symptome : Kopfschmerzen von leichter oder mäßiger Intensität.
Eine Überdosierung kann zu einem deutlichen Blutdruckabfall führen, für den möglicherweise Medikamente erforderlich sind. Ein Fall einer Überdosierung von Frauen ohne Knochen wurde bei einem Teenager nach Einnahme von 10.000 mg registriert, was zu Übelkeit, Erbrechen, einem deutlichen Blutdruckabfall, Schwindel, vermehrtem Schwitzen und einer beeinträchtigten Sehwahrnehmung führte. Der Zustand normalisierte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig, während der ausgeprägte Blutdruckabfall korrigiert wurde. Bozentan wird während der Hämodialyse nicht entfernt.
Bozentan ist ein inselektiver Antagonist von ET-EndothelinrezeptorenA und ETB Bozentan reduziert sowohl den Lungen- als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer Erhöhung der Herzemissionen führt, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.
Neurogormon-Endothelin-1 (ET-1) ist einer der stärksten unter den derzeit bekannten Vasokonstriktoren, der auch Fibrose, Zellproliferation, Hypertrophie und Umbau stimulieren kann und auch entzündungshemmende Aktivität zeigt. Diese Effekte werden durch Verknüpfung von ET-1 mit ET-Rezeptoren induziertA und ETBbefindet sich im Endothel und in den Zellen der glatten Gefäßmuskeln. Die Konzentrationen von ET-1 in Geweben und Blutplasma steigen mit einigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Bindegewebserkrankungen, einschließlich h. bei pulmonaler arterieller Hypertonie (LAS), Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Atherosklerose, was die Beteiligung von ET-1 an der Pathogenese dieser Krankheiten impliziert. Bei LAS und Herzinsuffizienz korrelieren erhöhte ET-1-Konzentrationen streng mit der Schwere und Prognose dieser Krankheiten.
Bozentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Verknüpfung mit ETA und ETBmit etwas höherer Affinität zu ET-RezeptorenA (Ki= 4,1–43 nmol) im Vergleich zu ET-RezeptorenB (Ki = 38–730 nmol).
Bozentan blockiert speziell die ET-Rezeptoren und kommuniziert nicht mit anderen Rezeptoren.
Bei der Untersuchung von LAS an Tiermodellen wird gezeigt, dass die anhaltende Einschleppung von Bosentan nach innen den Lungengefäßwiderstand (LSS) verringert und zur umgekehrten Entwicklung der Hypertrophie der Gefäße der Lunge und des rechten Ventrikels beiträgt. Es wird gezeigt, dass Bosentan bei Lungenfibrose die Ansammlung von Kollagen in der Lunge reduziert. Die Ergebnisse invasiver Studien zur Hämodynamik haben gezeigt, dass die Behandlung mit Knochenlos zu einem signifikanten Anstieg des Herzindex (SI) sowie zu einem signifikanten Druckabfall in der Lungenarterie (DLA), LSS und dem durchschnittlichen Druck im rechten Atrium führt .
Lang (in der 12. und 16. Woche) Behandlung von erwachsenen Patienten mit LAS (primär und sekundär, überwiegend mit Sklerodermie verbunden) III - IV Funktionsklasse (FC) gemäß der WHO-Klassifikation von Bosentan in Kombination mit Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (BKK) Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, aber nicht epoprostenol, ging mit einer Abnahme der Schwere der LAS-Symptome und einer signifikanten Erhöhung der Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung einher (nach den Testergebnissen mit 6 Minuten zu Fuß). Diese Effekte wurden nach 4 Wochen festgestellt, zeigten sich deutlich über 8 Wochen und blieben in einer Untergruppe von Patienten mit aktiver Behandlung bis zu 28 Wochen bestehen.
Eine Studie an Patienten mit LAS II FC zeigt einen signifikanten Zeitanstieg vor Beginn der klinischen Verschlechterung (ein kombinierter Punkt, der das Fortschreiten der Krankheitssymptome, den Krankenhausaufenthalt aufgrund von LAS und Todesfälle umfasst).
Bei Patienten mit LAS III FC und Herzfehlern in Kombination mit einer beeinträchtigten Hämodynamik nach Eisenmanger-Typ zeigte eine Erhöhung des Durchschnittswerts der Blutsättigung mit Sauerstoff, dass das Bosentan die Hypoxämie nicht verschlimmerte und der durchschnittliche LSS-Wert in der Bonzentan-Gruppe signifikant verringert wurde .
Bei der Untersuchung von Bosentan bei Patienten mit LAS III FC in Kombination mit einer HIV-Infektion wird im Vergleich zu den Anfangsdaten eine Erhöhung der Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität gezeigt.
In zwei placebokontrollierten Hauptstudien und ihren offenen Verlängerungen wurden alle Patienten, die Bosentan erhielten, lange Zeit anhand wichtiger Indikatoren untersucht. Die durchschnittliche Zulassungsdauer für Knochenlose betrug (1,9 ± 0,7) Jahre (von 0,1 bis 3,3 Jahren), der klinische Zustand der Patienten wurde im Durchschnitt während (0,2 ± 0,6) Jahren kontrolliert. Bei den meisten Patienten wurde die Diagnose der primären LAS (72%) bestätigt und der III FC (84%) gemäß der WHO-Klassifikation bestimmt. Die Überlebensrate in der gesamten Gruppe (nach der Kaplan-Mayer-Methode) nach 1 Jahr Behandlung mit Bosentan betrug 93% und nach 2 Jahren 84%. Bei Patienten mit systemischer Sklerodermie waren die Leistungsindikatoren nach der Kaplan-Mayer-Methode niedriger.
Lerneffizienz bei Kindern mit LAS . Die Untersuchung der Parameter der Bosentan-Pharmakokinetik wurde bei Kindern mit LAS II - III FC im Alter von 3 bis 15 Jahren für eine 12-wöchige Therapie mit dem Medikament durchgeführt. Eine Analyse der hämodynamischen Indikatoren zeigt einen Anstieg des SI um 0,5 l / min / m2sowie eine moderate Abnahme des durchschnittlichen LDP auf 8 mm Hg. Kunst. und LSS - bis zu 389 ding · s / cm5.
Systemische Sklerodermie mit ulzerativer Extremitätenläsion. Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerodermie und ulzerativen Extremitätenläsionen (im Stadium der Exazerbation oder in Fällen, in denen im letzten Jahr ulzerative Läsionen festgestellt wurden) zeigte, dass während des gesamten Verwendungszeitraums der Motorhaube die Anzahl der neuen ulzerativen Läsionen der Gliedmaßen im Vergleich zu Placebo zuverlässig abnimmt.
Bei Patienten, die 16 Wochen lang Bosentan oder Placebo erhielten, wurden durchschnittlich 1,4 bzw. 2,7 Fälle neuer ulzerativer Läsionen festgestellt (p = 0,0042).
In einer 24-wöchigen Studie betrug die Anzahl der neuen ulzerativen Läsionen der Gliedmaßen beim Patienten durchschnittlich 1,9 bzw. 2,7 (p = 0,0351).
Die Wirkung des Knochenlosen auf die Heilungsrate von ulzerativen Läsionen wurde nicht nachgewiesen.
Bozentan-Pharmazeutika wurden in Studien mit gesunden Freiwilligen eingehend untersucht. Pharmakokinetikstudien bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit LAS zeigen, dass ihre systemischen Wirkungen von Bosentan doppelt so hoch sind wie die von gesunden Probanden.
Die pharmakokinetischen Parameter für gesunde Probanden hängen von der Dosis und der Zeit der Einnahme des Arzneimittels ab. Nach der Einführung des knochenlosen Vd und die Clearance nimmt mit steigenden Dosen ab und nimmt mit der Zeit zu. Nach der Einnahme ist die Systemexposition des Knochenlosen in Dosen von bis zu 500 mg proportional. Wenn Sie innerhalb einer höheren Bonzentan-Dosis eingenommen werden, erhöhen Sie Cmax im Blutplasma und AUC in Bezug auf die akzeptierte Dosis ist unverhältnismäßig und wird mit einer niedrigeren Geschwindigkeit erreicht.
Saugen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Knochenlosen bei gesunden Probanden nach der Aufnahme beträgt etwa 50%. Das Essen hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Cmax im Blutplasma wird 3-5 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels im Inneren erreicht.
Verteilung. Ein hoher Bosenthan-Gehalt (mehr als 98%) bindet an Blutplasmaproteine, hauptsächlich mit Albumin. Bozentan dringt nicht in rote Blutkörperchen ein. Nach einmaliger Einführung von 250 mg V in / in einer Dosisd ist 18 l.
Stoffwechsel und Zucht. Nach einmaliger Einführung von 250 mg Clearance in / in einer Dosis - 8,2 l / h. T1/2 - 5,4 Stunden. Bei wiederholter Anwendung nimmt die Bosentankonzentration im Blutplasma allmählich ab und beträgt 50–65% der Konzentration bei einmaliger Anwendung. Wahrscheinlich ist die Abnahme der Bosentankonzentration auf die Autoinduktion von Leberenzymen zurückzuführen. Der gleiche Zustand wird innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Bozentan wird nach Abschluss des Leberstoffwechsels unter Beteiligung von Isopurmen des Cytochrom P450 CYP2C9 und CYP3A4 mit Galle über den Darm ausgeschieden. Weniger als 3% der nach innen eingenommenen Dosis werden von den Nieren ausgeschieden. Im Prozess des Bosentanstoffwechsels bilden sich 3 Metaboliten, von denen jedoch nur einer pharmakologische Aktivität aufweist. Der pharmakologisch aktive Metabolit ist überwiegend biliär. Bei erwachsenen Patienten ist die Konzentration des aktiven Metaboliten im Blutplasma höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Anzeichen einer Cholestase können die systemischen Wirkungen dieses Metaboliten zunehmen. Bozentan ist der Induktor der CYP2C9- und CYP3A4-Isophermen sowie möglicherweise des CYP2C19- und R-gp-Isophenomenums. In vitro Bosentan unterdrückt Aktivität BSEP (Gallensalz-Exportpumpe, Gallensäuresalzzumpe) in Hepatozytenkulturen. In der Forschung in vitro Es wird gezeigt, dass Bosentan keine signifikante hemmende Wirkung auf eine Reihe von Isopheren (CYP1A2, CYP2A6, CYP2) hatB6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Daher erhöht Bosentan nicht die Konzentration von Arzneimitteln im Blutplasma, deren Metabolismus durch diese Isopormente vermittelt wird.
Spezielle Patientengruppen
Basierend auf Studien aller Parameter kann angenommen werden, dass Faktoren wie Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Patientenalter die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen nicht signifikant beeinflussen.
Kinder über 2 Jahre. Pharmakokinetische Parameter für die einmalige und mehrfache Anwendung von Frauen ohne Knochen in Form von mit Filmschale beschichteten Tabletten wurden bei Kindern mit LAS untersucht. Eine Dosis des Arzneimittels wurde basierend auf dem Körpergewicht der Patienten ausgewählt (AS-052-356) (BREATHE-3) Der Aufprall des Knochenlosen nahm im Laufe der Zeit aufgrund der für den Knochenlosen charakteristischen Kurve aufgrund der Fähigkeit des Knochenlosen zur Autoinduktion ab. Die Durchschnittswerte der AUC (CV%) bei Kindern, die zweimal täglich Bosentan in Dosen von 31,25 erhielten; 62,5 und 125 mg betrugen 3,496 (49%), 5,428 (79%) und 6,124 (27%) ng · h / ml und waren niedriger als die Werte von Patienten. Im Gleichgewichtszustand betrug die Systemexposition bei Kindern mit einem Körpergewicht von 10–20, 20–40 und mehr als 40 kg 43, 67 und 75% der entsprechenden Indikatoren bei Erwachsenen.
Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A gemäß der Child-Pew-Klassifikation) gab es keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik des Bosentans. Im Vergleich zu gesunden Probanden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist das AUC-Bosentan im Gleichgewicht um 9% höher und der aktive Ro 48-5033-Metabolit um 33% höher. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Klasse B nach der Child-Pew-Klassifikation) und LAS im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Die AUC des Bosentans im Gleichgewicht war 4,7-mal höher, und der aktive Metabolit Ro 48-5033 war 12,4-mal höher als bei Patienten mit LAS mit einer erhaltenen Nierenfunktion.
Bozentan-Arzneimittel bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C gemäß Child-Pew-Klassifikation) wurden nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Verwendung des Arzneimittels Bozeneks zu vermeiden® bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B und C gemäß Child-Pew-Klassifikation).
Verletzung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl Kreatinin 15–30 ml / min) ist die Konzentration im Blutplasma des Knochenlosen um etwa 10% verringert. Die Konzentration von Bosentanmetaboliten im Blutplasma steigt im Vergleich zu Patienten mit einer erhaltenen Nierenfunktion um etwa das Zweifache. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen keine Dosiskorrektur. Die Anwendung von Menschen ohne Knochen bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Angesichts der physikochemischen Eigenschaften des Menschen ohne Knochen und seiner hohen Bindung an Blutplasmaproteine ist eine signifikante Entfernung des Knochenlosen aus dem Gefäßbett während der Hämodialyse nicht zu erwarten.
- Vasodilatationsmittel [Blocker von Endothelinrezeptoren]
Bozentan unterliegt einem Stoffwechsel unter Beteiligung der Isoperika CYP2C9 und CYP3A4. Die Hemmung der CYP3A4-Isophenierung erhöht die Konzentration von Bosentanblut im Plasma (siehe. Ketokonazol).
Die Wirkung der Hemmung der CYP2C9-Isoferment auf die Bonzentankonzentration im Blutplasma wurde nicht untersucht. In Kombination sollte darauf geachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, das hauptsächlich eine hemmende Wirkung auf das CYP2C9-Isopurmium hat und nur unbedeutend ist - auf die CYP3A4-Isopurmie kann mit einer Erhöhung der Bonzentankonzentration im Blutplasma einhergehen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund die gleichzeitige Anwendung von knochenlosen und starken CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) und CYP2C9-Isophenium-Inhibitoren (z., Variconazol) werden nicht empfohlen.
Bozentan ist der Induktor der CYP2C9- und CYP3A4-Isophermen. Laut der Studie in vitroDie Rolle des CYP2C19-Isoderum-Induktors wird ebenfalls übernommen. Daher bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Bozeneks® und Medikamente, deren Metabolismus durch diese Isopormente vermittelt wird, deren Konzentration im Blutplasma abnimmt. Es sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu verringern, deren Metabolismus unter Beteiligung derselben Isophermen durchgeführt wird. Es kann erforderlich sein, die Dosis gleichzeitig konsumierter Medikamente nach Einnahme des Besenex-Arzneimittels zu korrigieren®Änderungen seiner Dosis oder Stornierungen.
Cyclosporin : gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Bozeneks® und Cyclosporina (Calcineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert. Mit dieser Kombination von Medikamenten ist das anfängliche CMindest Das Plasma ohne Knochen steigt im Vergleich zur Anwendung von ohne Knochen in der Monotherapie 30-mal an. Css Die Knochenlosigkeit im Blutplasma nimmt im Vergleich zur Konzentration von Knochen ohne Knochen in der Monotherapie um das 3-4-fache zu. Ein möglicher Mechanismus für diese Wechselwirkung besteht darin, das Transportprotein zu hemmen, das für die Versorgung von Hepatozyten mit Cyclosporin verantwortlich ist. Die Cyclosporinkonzentration im Blutplasma ist um fast 50% reduziert.
Toralimus, Syrolimus : Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan in klinischen Studien wurde nicht untersucht, es wird jedoch angenommen, dass die Konzentration von Bosentan im Blutplasma in Analogie zu Cyclosporin ansteigen kann. Die Konzentration von Tarolimus und Syrolimus im Blutplasma kann abnehmen, wenn sie zusammen mit ohne Knochen angewendet wird. In dieser Hinsicht ist das Medikament Bozeneks® sollte nicht gleichzeitig mit Tarolimus oder Syrolimus angewendet werden. Wenn diese Kombination angewendet werden muss, muss der Zustand des Patienten und die Konzentration von Taxlimus und Syrolimus im Blutplasma kontrolliert werden.
Glybenclamid : Bei gleichzeitiger Anwendung von Personen ohne Knochen in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich wird die Konzentration von Glybeiklamid (Substrat der CYP3A4-Isopurment) im Blutplasma innerhalb von 5 Tagen um 40% reduziert, was mit einer signifikanten Abnahme des Blutplasmas einhergehen kann hypoglykämische Wirkung von Glybenclamid. Die Konzentration von Menschen ohne Knochen im Blutplasma nimmt ebenfalls um 29% ab. Darüber hinaus haben Patienten, die gleichzeitig behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für erhöhte Lebertransaminasen. Beide Wirkstoffe, Glybenclamid und Bosentan, wirken hemmend auf die Pumpe des Transports von Gallensäuresalzen, was die Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen erklären kann. In Verbindung mit dem oben Gesagten Bozeneks® sollte nicht gleichzeitig mit Glybenclamid angewendet werden. Es liegen keine Daten zur möglichen Wechselwirkung mit anderen Derivaten von Sulfonylharnstoff vor.
Hormonelle Verhütungsmittel : Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich und einem oralen Kontrazeptivum zur einmaligen Anwendung - einem Kombinationspräparat mit 1 mg Noretistero und 35 μg Ethinylestradiol - wurde eine Verringerung der AUC für seine Bestandteile um 14 und 31% festgestellt, beziehungsweise. Bei einigen Patienten erreichte eine Abnahme der Exposition von Noretistero und Ethinylestradiol 56 bzw. 66%. Daher kann eine hormonelle Empfängnisverhütung unabhängig vom Verabreichungsweg des Arzneimittels (extra, injizieren, transdermal oder in Form von Implantaten) während der Herstellung des Arzneimittels Bozeneks nicht als wirksam genug angesehen werden®.
Warfarin : Während gesunde Probanden 6 Tage lang zweimal täglich mit Menschen ohne Knochen in einer Dosis von 500 mg angewendet werden, reduzieren sie die Konzentration von S-Varfarin (Substrat der Isoperation CYP2C9) und R-Warfarin (Substrat der Isoperation CYP3A4) im Blutplasma um 29 bzw. 38%. Die Erfahrung der gleichzeitigen Anwendung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit LAS ging nicht mit signifikanten klinischen Veränderungen der MNO und der Warfarin-Dosen einher (am Ende der Studie im Vergleich zu den Anfangswerten). Darüber hinaus unterschied sich die Häufigkeit der Korrektur der Warfarin-Dosis während der Studie aufgrund von Änderungen der INR oder Nebenwirkungen bei Patienten, die Bosenthan oder Placebo erhielten, nicht. Eine Korrektur einer Dosis Warfarin oder anderer oraler Antikoagulanzien zu Beginn der Therapie mit dem Bosenex-Medikament ist nicht erforderlich® Insbesondere zu Beginn der Anwendung des Beosenex-Arzneimittels wird jedoch eine obligatorische Überwachung der INR empfohlen.® und in den Dosiserhöhungsstadien.
Simvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Gülle ohne Knochen für 5 Tage in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich wird die Konzentration von Simvastatin (Substrat von CYP3A4-Isophenium) und seine aktive Form von β-Hydroxicilot im Blutplasma um 34 bzw. 46% reduziert . Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin beeinflusst die Konzentration von Knochen ohne Knochen im Blutplasma nicht. Bei gemeinsamer Anwendung Simvastatin und das Medikament Bozeneks® Es wird empfohlen, die Konzentration von Xs im Blutplasma mit anschließender Korrektur der Simvastatin-Dosis zu kontrollieren.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan in einer Dosis von 62,5 mg zweimal täglich und Ketokonazol, einem starken Inhibitor der CYP3A4-Isoperation, geht mit einer doppelten Erhöhung der Bosentankonzentration im Blutplasma einher. Korrektur der Bosenex-Arzneimitteldosis® nicht gehalten. Ein Anstieg der Bosentankonzentration im Blutplasma wird auch bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Ritonavir erwartet, obwohl in den Studien keine Bestätigung vorliegt in vivo In Kombination mit einem Mann ohne Knochen mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch bei Patienten mit reduziertem Metabolismus der CYP2C9-Isopurment das Risiko eines signifikanten Anstiegs der Bonzentankonzentration, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen des Arzneimittels erhöhen kann.
Rifampicin : Während gesunde Probanden 7 Tage lang Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich verwendeten und das Rifampicin, das die Isoperme CYP2C9 und CYP3A4 induziert, verringerte sich die Bosentankonzentration im Blutplasma um 58% und bei einzelnen Patienten - um 90%. Infolgedessen ist eine signifikante Abnahme der Wirkung des Arzneimittels Bosenex möglich® bei Verwendung zusammen mit Rifampicin. Daten zur gemeinsamen Anwendung mit anderen CYP3A4-Isoderment-Induktoren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, sowie Medikamente, die perforierte Bosheit enthalten, ist nicht genug, jedoch, mit hoher Wahrscheinlichkeit, wenn zusammen verwendet, Eine signifikante Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung mit dem Bosenex-Arzneimittel kann nicht ausgeschlossen werden®.
Epoprostenol : begrenzte Forschungsergebnisse (AC-052-356 (BREATH-3)Währenddessen gaben 10 Kinder Bosentan in Kombination mit Epoprosthenol an, dass nach einmaliger und mehrfacher Einnahme dieser Medikamente Cmax Blutplasma ohne Knochen und AUC waren bei Patienten, die eine Epoprostenol-Infusion erhielten und nicht erhielten, ungefähr gleich.
Sildenafil : Bei der Verwendung von Bosentan in einer Dosis von 125 mg 2-mal täglich (Gleichgewichtszustand) und Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3-mal täglich über 6 Tage verzeichneten gesunde Probanden eine Abnahme des AUC-Sildenafil um 63% und eine Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Änderungen der Konzentrationen von Substanzen im Plasma sind nicht von klinischer Bedeutung, eine Korrektur der Dosen von Arzneimitteln ist nicht erforderlich.
Digoxin, Nimodipin, Lorartan : Die gleichzeitige Anwendung des Mannes ohne Knochen in einer Dosis von 500 mg 2-mal täglich über 7 Tage geht mit einer Abnahme der Digoxinkonzentration im Blutplasma AUC, Cmax und anfängliches CMindest 12, 9 bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung kann mit einem Einfluss auf P-gp verbunden sein. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbedeutend. Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin oder Lozartan hat keinen Einfluss auf die Exposition der Knochenlosen.
Lopinavir / Ritonavir (und andere hochaktive prothetische Inhibitoren) : bei zweimal täglicher Anwendung von Bonzentan in einer Dosis von 125 mg und einer Kombination aus Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg 2-mal täglich für 9,5 Tage mit gesunden C-FreiwilligenMindest Das Blutplasma ohne Knochen war ungefähr 48-mal höher als die Konzentration, wenn nur ein ohne Knochen verwendet wurde. Css Der Mann ohne Knochen im Blutplasma war am 9. Tag fünfmal höher als bei der Einnahme nur ohne Knochen. Die Hemmung des CYP3A4-Isopurgeums durch den Zünder und das Transportprotein, das für den Transport des Knochenlosen zu Hepatozyten verantwortlich ist, verringern die Clearance des Knochenlosen, und wahrscheinlich können wir auf diese Weise den Mechanismus dieser Wechselwirkung erklären. Bei Patienten, die gleichzeitig Bozenex erhalten® und Arzneimittel, die eine Kombination aus Lopinavir + Ritonavir oder anderen hochaktiven Proteaseinhibitoren enthalten, ist eine Toleranzkontrolle des Beosenex-Arzneimittels erforderlich® Bei 9,5-tägiger Anwendung zusammen mit ohne Knochen werden die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir auf ein klinisch unbedeutendes Niveau reduziert (um etwa 14 bzw. 17%). Die Überwachung der Wirksamkeit der HIV-Therapie ist erforderlich. Es wird angenommen, dass andere Hochleistungsproteasehemmer in Kombination mit einem Ritonavir den gleichen Effekt haben können.
Andere Proteaseinhibitoren mit hoher Aktivität : Aufgrund fehlender Daten können keine spezifischen Empfehlungen zur Verwendung von ohne Knochen mit anderen Arzneimitteln dieser Gruppe gegeben werden. Aufgrund der ausgeprägten toxischen Wirkung von Nevirapin auf die Leber, die auch die nachteiligen Auswirkungen von Bosentan auf die Leber verstärken kann, wird die gemeinsame Anwendung dieser Kombination nicht empfohlen.
Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.
Die Haltbarkeit des Arzneimittels beträgt Bozeneks®2 Jahre.Nicht nach dem auf dem Paket angegebenen Ablaufdatum bewerben.
Mit einer Filmschale beschichtete Tabletten | 1 Tabelle. |
Wirkstoff : | |
Bosentanmonohydrat (in Bezug auf Bosentan 62,5 / 125 mg) | 64.541 / 129.082 mg |
Hilfsstoffe : Stärkemais; Carboxymethylstärke-Natrium; Stärke vorgewärmt; Glyceryldibegenat; gehorsames K90; Magnesiumstearat | |
Filmschale: Opadry Pink (Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkumpulver, Ethylcellulose, Griacetin, Eisenoxidfarbstoffgelb (E172), Eisenoxidfarbstoffrot (E172) |
Mit einer Filmschale beschichtete Tabletten, 62,5 mg und 125 mg.
Jeweils 14 Tabletten. in Konturzellenverpackung aus PVC / PE / PVDH Filmweiß und Aluminiumfolie. 4 Konturzellenpackungen in einem Kartonpaket.
Präklinische Studien haben die Reproduktionstoxizität von Bosentan (teratogene und fetotoxische Wirkungen) festgestellt. Klinische Studien zur Anwendung des Arzneimittels bei Frauen während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt. Das mögliche Risiko einer Anwendung ohne Knochen während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Die Verwendung des Arzneimittels Bozeneks® während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Vor Beginn der Behandlung mit dem Beosenex-Medikament® Bei Frauen mit beibehaltenem Fortpflanzungspotential sollte das Fehlen einer Schwangerschaft bestätigt werden, die Ärzte müssen Empfehlungen zur Verhinderung einer Schwangerschaft abgeben, und die Patienten sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Patienten und Ärzte, die eine Behandlung verschreiben, sollten sich darüber im Klaren sein, dass das Medikament aufgrund von FKV Bozenex ist® kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel verringern. Aus diesem Grund wird Frauen mit beibehaltenem Fortpflanzungspotential nicht empfohlen, die Methode der hormonellen Empfängnisverhütung (drinnen verwendete Arzneimittel in Form von Injektionen; transdermale therapeutische Systeme oder Implantate) als einzige zu verwenden. Sie müssen eine zusätzliche oder alternative Methode zur zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden. Wenn Zweifel an der verwendeten Verhütungsmethode bestehen, sollte der Patient für die individuelle Auswahl einer zuverlässigen Verhütungsmethode einen Gynäkologen konsultieren. Angesichts der Abnahme der Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung und der möglichen negativen Auswirkungen einer Schwangerschaft auf den Verlauf von LAS während der Therapie mit dem Beosenex-Medikament® Es wird empfohlen, monatlich einen Schwangerschaftstest durchzuführen, der die Diagnose einer Schwangerschaft in den frühen Stadien ermöglicht.
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch freigesetzt wird. Während der Behandlung mit dem Medikament Bozeneks® Das Stillen sollte rückgängig gemacht werden.
Präklinische Studien zeigten die Wirkung auf die Hoden. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zeigten, dass bei 8 von 24 männlichen Patienten mit LAS nach 3 oder 6 Monaten Behandlung mit Bosentan eine Abnahme der Spermienkonzentration um 42% oder mehr der Anfangswerte festgestellt wurde. Basierend auf klinischen und präklinischen Daten kann das Risiko negativer Auswirkungen von Knochen ohne Knochen auf Spermien bei Männern nicht ausgeschlossen werden. Die nachteiligen Auswirkungen einer langfristigen Bosentanbehandlung auf Spermien bei Jungen können nicht ausgeschlossen werden.
Nach dem Rezept.
Bei Patienten mit schwerem LAS wurde die Wirksamkeit des Konsums von Arzneimitteln ohne Knochen nicht nachgewiesen. Wenn sich der klinische Zustand des Patienten verschlechtert, ist es ratsam, die Ernennung anderer Mittel in Betracht zu ziehen, die für ein schweres Stadium der Krankheit empfohlen werden (z. B. Epoprostenol) (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").
Das Verhältnis von Nutzen und Risiko der Verwendung von Personen ohne Knochen bei Patienten mit LAS I FC gemäß der WHO-Klassifikation wurde nicht ermittelt.
Das Medikament ist Bozeneks® kann nur zugewiesen werden, wenn der cAD nicht unter 85 mm Mund liegt.
Die Fähigkeit von Bosentanpräparaten, die Heilung bestehender digitaler Geschwüre zu beeinflussen, wurde nicht nachgewiesen.
Leberfunktion
Die Zunahme der ACT-Aktivität ALT im Zusammenhang mit dem Empfang von Bosentan ist vom Untergang abhängig. Veränderungen in der Aktivität von Lebertransaminasen treten normalerweise während der ersten 26 Wochen der Therapie auf, können jedoch zu einem späteren Zeitpunkt auftreten. Das Risiko einer beeinträchtigten Leberfunktion kann auch während der Einnahme mit den abscheulichen Medikamenten zunehmen BSEPwie Rifampicin, Glybenclamid und Cyclosporin, obwohl der Beweis dafür begrenzt ist.
Es ist notwendig, die Aktivität von Lebertransaminasen (ACT und ALT) zu kontrollieren, bevor mit der Therapie mit dem Beosenex-Medikament begonnen wird®und dann 1 Mal pro Monat während des Behandlungszeitraums.
Empfehlungen bei erhöhter Aktivität von ALT / AST
Wenn ACT / ALT 3-5 mal höher als VGN ist : Definieren Sie die Aktivität von AST / ALT neu. Wenn Sie die Zunahme der Aktivität von ACT und ALT bestätigen, sollte die tägliche Dosis reduziert oder die Zubereitung von Bozenex abgebrochen werden®;; Die Kontrolle der Aktivität von Lebertransaminasen erfolgt alle 2 Wochen. Wenn die Aktivität von Lebertransaminasen zu den vor Beginn der Therapie beobachteten Indikatoren zurückgekehrt ist, wird die Möglichkeit einer Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Einnahme des Besenex-Arzneimittels bewertet® im Modus unten.
Wenn AST / ALT aktiv ist, 5–8 mal höher als VGN : Definieren Sie die Aktivität von AST / ALT neu. Wenn Sie die Zunahme der Aktivität von ACT und ALT bestätigen, sollte das Medikament Bozeneks abgesagt werden®;; Die Kontrolle der Aktivität von Lebertransaminasen erfolgt alle 2 Wochen. Wenn die Aktivität von Lebertransaminasen zu den vor Beginn der Therapie beobachteten Indikatoren zurückgekehrt ist, wird die Möglichkeit einer Wiederaufnahme der Einnahme des Bosenex-Arzneimittels bewertet® im Modus unten.
Wenn die AST / ALT-Aktivität 8 oder mehr mal höher ist als die VGN : Die Therapie sollte abgebrochen werden, die Wiederaufnahme der Einnahme des Arzneimittels Bosenex® ausgeschlossen.
Mit damit verbundenen klinischen Symptomen einer Leberschädigung t.e. bei Übelkeit, Erbrechen, erhöhter Körpertemperatur, Bauchschmerzen, Gelbsucht, erhöhter Müdigkeit und Apathie mit grippeähnlichen Symptomen (Artralgie, Myalgie, Fieber) Therapie mit dem Medikament Bozeneks® sollte gestoppt werden, die Wiederaufnahme der Einnahme des Arzneimittels Bosenex® nicht empfohlen.
Wiederaufnahme der Therapie. Setzen Sie die Therapie mit Bosenex fort® Dies ist nur möglich, wenn die erwartete therapeutische Wirkung der Therapie das potenzielle Risiko der Entwicklung unerwünschter Phänomene übersteigt und die Aktivität von Lebertransaminasen die vor Beginn der Behandlung mit dem Bosenex-Arzneimittel aufgezeichneten Werte nicht überschreitet® Es wird empfohlen, einen auf Lebererkrankungen und Gallenwege spezialisierten Gastroenterologen zu konsultieren. Die Therapie sollte gemäß den Empfehlungen in den Anweisungen zur Verwendung des Arzneimittels erneuert werden (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen"). Die Aktivität von Lebertransaminasen muss 3 Tage nach Wiederaufnahme der Therapie mit dem Bosenex-Medikament überwacht werden.®Wiederholen Sie dann die Kontrolle gemäß den Empfehlungen des Arztes und kehren Sie anschließend zum regulären Kontrollsystem zurück.
Hb
Die Bosentherapie ist mit einer dosisabhängigen Abnahme von Hb verbunden. In placebokontrollierten Studien ist die mit der Anwendung von ohne Knochen verbundene Hb-Reduktion nicht progressiv, Hb stabilisiert sich nach den ersten 4-12 Wochen der Therapie. Es wird empfohlen, diesen Indikator vor Beginn der Therapie mit dem Beosenex-Medikament zu kontrollieren®nach 1 und 3 Monaten Therapie und anschließend - 1 Mal in 3 Monaten. Wenn eine klinisch signifikante Abnahme von Hb beobachtet wird, sollte eine weitere Untersuchung durchgeführt werden, um die Ursachen und die Notwendigkeit einer geeigneten Therapie festzustellen.
Therapie bei Frauen mit erhaltenem Fortpflanzungspotential
Denn vor dem Hintergrund der Einnahme des Arzneimittels Bozeneks® Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann abnehmen, und die Schwangerschaft trägt zur Verschlechterung des LAS-Kurses bei und berücksichtigt Daten zur teratogenen Wirkung, die bei Tieren nachgewiesen wurden:
- Bosenex-Droge® kann Frauen mit beibehaltenem Fortpflanzungspotential nur vor dem Hintergrund der Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und im Falle eines negativen Ergebnisses eines Schwangerschaftstests vor der Behandlung zugewiesen werden
- Die Methode der hormonellen Empfängnisverhütung sollte nicht als die einzige während der Behandlung des Beosenex-Arzneimittels angewendet werden®;
- Es wird empfohlen, einmal im Monat einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um eine frühe Schwangerschaft festzustellen.
Mögliche Wirkung auf das Sperma bei Erwachsenen
In einer Studie mit AC-052-402 untersuchten sie die Wirkung auf Bosentansperma, wenn sie 4 Wochen lang zweimal täglich in einer Dosis von 62,5 mg und dann 5 Monate lang - 125 mg pro Tag eingenommen wurden. Die Studie umfasste 25 erwachsene Männer mit LAS III und IV FC mit einem anfänglich unveränderten Spermogramm; analysierte Daten von 23 Patienten, 2 Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen ausgeschlossen, die nicht mit einer Spermienänderung zusammenhängen. Bei den meisten Patienten (n = 22) wurde nach 6-monatiger Behandlung die Gesamtmenge an Spermien innerhalb der Normalwerte beobachtet, es wurden keine Änderungen der Morphologie, der Spermienmotilität und der Veränderungen des Hormonstatus festgestellt. Nur 1 Patient im Spermogramm zeigte nach 3-monatiger Behandlung mit Bosentan Anzeichen von Oligospermie. Die Gesamtmenge an Spermien blieb mit 2 nachfolgenden Analysen in den nächsten 6 Wochen reduziert. 2 Monate nach der Abschaffung des Knochenlosen kehrte die Gesamtmenge an Sperma bei diesem Patienten zu den ersten Indikatoren vor der Studie zurück. Die Bedeutung der beschriebenen Beobachtung ist nicht definiert, insbesondere angesichts der hohen interindividuellen Variabilität der gesamten Spermien bei Patienten. Die erhaltenen Daten schließen jedoch nicht die Möglichkeit des Einflusses von Antagonisten von ET-Rezeptoren aus, zu denen auch das Medikament Bozeneks gehört®für Spermien bei Männern und das Fehlen einer systematischen Wirkung bei längerer Anwendung widerspricht nicht den Ergebnissen toxikologischer Studien zu Bosentan.
Sexuell Unordnung
Die Möglichkeit einer gleichzeitigen Venoklusionskrankheit sollte in Betracht gezogen werden, wenn Bozeneks vor dem Hintergrund der Einnahme des Arzneimittels® Patienten mit LAS zeigen Anzeichen eines Lungenödems.
Patienten mit LAS und damit verbundenem Linkshändermangel
Spezielle Studien bei Patienten mit LAS und der damit verbundenen Dysfunktion des linken Ventrikels wurden nicht durchgeführt. In einer placebokontrollierten Studie wurden jedoch 1.611 Patienten (804 von ihnen erhielten Bosentan und 807 - Placebo) mit schwerem CSN in der Mitte für 1,5 Jahre beobachtet. Diese Studie stellte einen Anstieg der Anzahl von Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit KCH während der ersten 4–8-Behandlung ohne Bosentan fest, was durch einen Anstieg der Flüssigkeitsverzögerung im Körper verursacht werden könnte. Eine schnelle Zunahme des Körpergewichts, eine Abnahme des Hb und eine Zunahme des Ödems der unteren Extremitäten können Symptome einer Flüssigkeitsretention im Körper sein. Am Ende der Studie gab es keine Unterschiede in der Anzahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz und Sterblichkeitsraten bei Patienten, die Bosenthan oder Placebo einnahmen. Daher sollte das Patienten-Screening darauf abzielen, eine Flüssigkeitsverzögerung (z. B. Erhöhung des Körpergewichts) zu erkennen, insbesondere bei gleichzeitiger schwerer systolischer Dysfunktion. Wenn Symptome einer Flüssigkeitsverzögerung vorliegen, sollte der Patient Diuretika verschreiben oder seine Dosis erhöhen. Die Entscheidung zur Verwendung von Diuretika im Zusammenhang mit einer Verzögerung der Flüssigkeit des Patienten sollte vor der Behandlung mit dem Bosenex-Medikament getroffen werden®.
Flüssigkeitsverzögerung und Verschlechterung des LAS
Periphere Ödeme sind eines der klinischen Symptome von LAS, während bei Verwendung von Antagonisten von ET-Rezeptoren häufig eine LAS-Verschlechterung beobachtet wird. In 20 placebokontrollierten Studien, die gemäß LAS-Indikationen und der Entwicklung digitaler Geschwüre durchgeführt wurden, wurden bei 13,2% der Patienten, die Bosenthan erhielten, und bei 10,9%, die Placebo erhielten, periphere Ödeme und Flüssigkeitsverzögerungen im Körper festgestellt. Darüber hinaus gingen während des Zeitraums nach dem Inverkehrbringen zahlreiche Berichte über Flüssigkeitsverzögerungen im Körper bei Patienten während der ersten Wochen der Anwendung des Motorhaubenan ein. In diesem Zusammenhang wird den Patienten Diuretika verschrieben, der Verbrauch von Flüssigkeit und Diurexen kontrolliert, und ein Krankenhausaufenthalt ist mit einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz erforderlich. Wenn eine klinisch exprimierte Flüssigkeitsverzögerung im Körper festgestellt wird, unabhängig davon, ob sie mit einer Zunahme des Körpergewichts einhergeht oder nicht, sollte eine Umfrage durchgeführt werden, um die Ursache für eine Flüssigkeitsverzögerung im Körper (Verwendung des Besenex-Arzneimittels) zu klären® oder Herzinsuffizienz) sowie Bewertung der Notwendigkeit, die Behandlung mit dem Bosenex-Medikament fortzusetzen® oder seine Stornierung.
LAS im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion
Die Daten zur Anwendung von Menschen ohne Knochen bei Patienten mit HIV-Infektion, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind begrenzt. Die Ergebnisse der Untersuchung der Wechselwirkung mit der gemeinsamen Anwendung von Knochenlos und der Kombination von Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigten, dass die Bosentankonzentration zunimmt und innerhalb von 4 Tagen maximale Werte erreicht. Es ist notwendig, die Toleranz der Therapie mit dem Beosenex-Medikament zu kontrollieren® bei Patienten, die Ritonavir in Kombination mit hochaktiven prothetischen Inhibitoren erhalten, insbesondere zu Beginn der Behandlung, da AD abnehmen kann, sowie eine Veränderung der Lebertransaminaseaktivität. Bei längerer gemeinsamer Anwendung des Arzneimittels Bozeneks® und antiretrovirale Medikamente können das Risiko negativer Auswirkungen auf die Leberfunktion und klinische Bluttestindikatoren erhöhen. Aufgrund der möglichen Wechselwirkung im Zusammenhang mit der Induktion von Bosentanisoperationen von Cytochrom P450 kann die Aktivität der antiretroviralen Therapie abnehmen. Bei solchen Patienten ist es notwendig, die Wirksamkeit der HIV-Therapie sorgfältig zu überwachen.
LAS als Ergebnis von COPD
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung der Motorhaube wurde in einer durchsuchbaren 12-wöchigen Studie mit 11 Patienten mit sekundärem LAS infolge schwerer COPD (Stadium 3 gemäß der internationalen Klassifizierung) untersucht GOLD (Globale COPD-Initiative). Die Ergebnisse der Studie zeigen eine Erhöhung der Geschwindigkeit der winzigen Belüftung der Lunge und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung; Von den Nebenwirkungen wurde am häufigsten eine kurze Atemnot festgestellt, deren Schweregrad abnahm, wenn Bosentan abgesagt wurde.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Medikamenten
Glybenclamid : Die gleichzeitige Anwendung des Beosenex-Arzneimittels wird nicht empfohlen® und Glybenclamid im Zusammenhang mit dem Risiko einer Steigerung der Aktivität von Lebertransaminasen. Zur Behandlung von Diabetes bei Patienten, die das Bosenex-Medikament verwenden®Andere hypoglykämische Mittel sollten verwendet werden, um Insulin aufzunehmen oder zu injizieren.
Flukonazol: gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und dem Medikament Bozeneks® nicht empfohlen. Eine kombinierte Behandlung wurde nicht untersucht, aber bei gleichzeitiger Anwendung ist ein signifikanter Anstieg der Bosentankonzentration im Blutplasma möglich.
Rifampicin : gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Bozeneks® und Rhympicin wird nicht empfohlen.
Anwendungen für die Kombination des Arzneimittels Bosenex® und Hemmung der Isophenien CYP3A4 und CYP2C9 muss vermieden werden.
Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu bewegen
Die Wirkung des Arzneimittels ist Bozeneks® Die Fähigkeit, ein Auto zu fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten auszuführen, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit psychomotorischer Reaktionen erfordern, wurde nicht untersucht, da das Medikament Bozenex ist® kann Schwindel verursachen, bei der Durchführung solcher Aktivitäten ist Vorsicht geboten.
- I27 Andere Formen der Lungenherzinsuffizienz
- I27.0 Primäre pulmonale Hypertonie
- L94.0 Lokalisierte Sklerodermie [Morphea]
- L98.4.2 * Trophisches Hautgeschwür
- Q21.0 Interventrikulärer Septumdefekt
- Q24 Andere angeborene Anomalien [Entwicklung] des Herzens
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