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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 05.04.2022
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Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie II - IV FC (gemäß WHO-Klassifikation), um die Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung und klinischen Symptomen bei Erwachsenen und Kindern über 3 Jahren, einschließlich h, zu verbessern.:
- primäre (idiopathische und erbliche) pulmonale arterielle Hypertonie;
- sekundäre pulmonale arterielle Hypertonie vor dem Hintergrund der Sklerodermie ohne signifikante interstytiale Lungenschädigung;
- pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern und insbesondere mit einer beeinträchtigten Hämodynamik nach Art des Eisenmanger-Syndroms;
eine Abnahme der Anzahl neuer digitaler Geschwüre bei Erwachsenen mit systemischer Sklerodermie und fortschreitenden ulzerativen Läsionen der Gliedmaßen.
Innerhalb, morgens und abends, unabhängig von der Essenszeit, ohne zu kauen und Wasser zu trinken.
Behandlung von LAS II - IV FC (gemäß WHO-Klassifikation), um die Toleranz für die körperliche Anstrengung klinischer Symptome zu verbessern
Anwendung bei Erwachsenen
Bei Erwachsenen beträgt die Anfangsdosis 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg, dann wird die Dosis auf den unterstützenden erhöht - 125 mg zweimal täglich.
Bei einigen Patienten mit ineffektiver Anwendung des Arzneimittels Traklir® Wenn Sie zweimal täglich eine Dosis von 125 mg einnehmen, ist eine leichte Erhöhung der Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität mit einer Dosiserhöhung von bis zu 250 mg zweimal täglich möglich. Angesichts der negativen dosisabhängigen Wirkung des Arzneimittels auf die Leber ist es erforderlich, das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig zu bewerten.
Beendigung der Therapie. Nach einem plötzlichen Abbruch der Therapie mit dem Medikament Traklir liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patientenbeobachtungen vor® Es gibt keine Informationen über die klinisch signifikante Verschlechterung des LAS-Kurses infolge einer scharfen Abschaffung des Arzneimittels. Um das Risiko einer klinischen Verschlechterung der Patienten zu verringern und das Entzugssyndrom zu verhindern, wird jedoch empfohlen, die Dosis des Arzneimittels schrittweise zu reduzieren (um die Hälfte innerhalb von 3-7 Tagen zu reduzieren) und gleichzeitig mit der alternativen Therapie zu beginnen.
Abnahme der Anzahl neuer digitaler Geschwüre bei Erwachsenen mit systemischer Sklerodermie und fortschreitender ulzerativer Läsion von Gliedmaßen. Die Anfangsdosis von Traklir® beträgt 62,5 mg 2 mal / Tag für 4 Wochen, dann wird die Dosis 2 mal täglich auf die unterstützenden 125 mg erhöht. Der klinische Zustand der Patienten muss regelmäßig überwacht werden, wobei die Nutzen-Risiko-Verhältnisse für eine weitere Therapie mit dem Traklyr-Medikament sorgfältig bewertet werden müssen® und angesichts der Möglichkeit negativer Auswirkungen des Arzneimittels auf die Leberfunktion. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei Kindern unter 18 Jahren liegen nicht vor.
Spezielle Patientengruppen
Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (5–6 Punkte auf der Child Pugh-Skala) ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich. Die Verwendung des Arzneimittels Traklyr® Bei Patienten mit mäßigem Schweregrad und schwerer Leberfunktionsstörung sollte vermieden werden (7 Punkte und höher auf der Child-Pew-Skala).
Verletzung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich. Bei Patienten mit Hämodialyse ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich.
Anwendung bei älteren Patienten. Bei Patienten über 65 Jahren ist eine Dosiskorrektur des Arzneimittels nicht erforderlich.
Anwendung bei Kindern über 3 Jahren und Patienten mit niedrigem Körpergewicht
Lungenarterielle Hypertonie. Kinder über 3 Jahre sowie Patienten mit niedrigem Körpergewicht (weniger als 40 kg) Traklyr® zugewiesen in Dosen basierend auf der Berechnung des Körpergewichts des Kindes / Patienten.
Körpergewicht, kg | Anfangsdosis (4 Wochen) | Unterstützende Dosis |
von 10 bis 20 | 31,25 mg (1/2 Tabelle. 62,5 mg) 1 Mal pro Tag | 31,25 mg (1/2 Tabelle. 62,5 mg) 2 mal täglich |
von 20 bis 40 | 31,25 mg (1/2 Tabelle. 62,5 mg) 2 mal täglich | 62,5 mg 2 mal täglich |
mehr als 40 | 62,5 mg 2 mal täglich | 125 mg 2 mal täglich |
Sicherheit der Verwendung des Arzneimittels Traklyr® in höheren Dosen bei Kindern über 3 Jahren ist nicht etabliert.
Abnahme der Anzahl neuer digitaler Geschwüre mit systemischer Sklerodermie und fortschreitender ulzerativer Läsion der Gliedmaßen.
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung des Arzneimittels Traklyr® Patienten unter 18 Jahren fehlen.
Die Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 40 kg sind begrenzt. Verwenden Sie zur Auswahl einer Dosis für solche Patienten die in der Tabelle angegebenen Informationen zur Auswahl der Dosen bei Kindern mit LAS
Überempfindlichkeit gegen die Knochenlose oder einen der Bestandteile des Arzneimittels;
beeinträchtigte Leberfunktion von mäßigem und schwerem Schweregrad (7 oder mehr auf der Child Pew-Skala);
Der anfängliche Anstieg der Aktivität von Lebertransaminasen (ACT und / oder ALT) beträgt mehr als das Dreifache von VGN
ausgeprägte arterielle Hypotonie (sAD weniger als 85 mm RT. Art.);
gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin;
die Anwendung des reproduktiven Alters bei Frauen, die keine verlässlichen Verhütungsmethoden anwenden;
Alter bis zu 3 Jahren (harte Medikamentenform).
Mit Vorsicht : schwere arterielle Hypotonie (sAD weniger als 85 mm RT. Art.); chronisch obstruktive Lungenerkrankung (HOBL); leicht beeinträchtigte Leberfunktion (weniger als 7 Punkte auf der Child-Pew-Skala); mit LAS I FC (nicht genügend klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung). Der Einfluss des Arzneimittels Traklyr wurde nicht nachgewiesen® bestehende digitale Geschwüre zu heilen.
In 20 placebokontrollierten Studien, die nach verschiedenen Indikationen durchgeführt wurden, erhielten 2486 Patienten Bosentan in Dosen von 100 bis 2000 mg und 1838 Patienten Placebo. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 45 Wochen.
Meistens (bei 1% oder mehr, die Bosenthan erhalten, und 0,5%, die Placebo erhalten), Kopfschmerzen (11,5 gegenüber 9,8%), Schwellung der unteren Extremitäten und / oder Flüssigkeitsverzögerung (13,2 gegenüber 10,9%), erhöhte Aktivität der Lebertransaminasen AST und / oder ALT (10,9% gegenüber.
Die Anwendung von Menschen ohne Knochen ist mit einer dosisabhängigen Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen und einer Abnahme des Hämoglobins verbunden.
Nebenwirkungen in 20 placebokontrollierten Studien ohne Knochen, abhängig von der Häufigkeit des Auftretens, wurden wie folgt gruppiert: sehr oft (> 1/10); oft (> 1/100, <1/10); selten (> 1/1000, <1/100); selten (> 1/1000, <1 /.
Seitenreaktionen, von denen Berichte im Stadium nach dem Inverkehrbringen des Drogenkonsums erhalten wurden, sind mit der Häufigkeit des Auftretens enthalten, die in zwei placebokontrollierten Studien angegeben wurde, und mit kühnen Kursivschrift gekennzeichnet.
Frequenzkategorien berücksichtigen keine Faktoren wie die Dauer der Verwendung der Daten ohne Knochen, Anamnese und anfängliche klinische Daten. In jeder Gruppe sind Nebenreaktionen angezeigt, um den Schweregrad zu verringern. Klinische Unterschiede bei den in der gemeinsamen Datenbank und separat für aufgezeichnete Messwerte angegebenen Seitenreaktionen wurden nicht festgestellt.
Von der Seite des blutbildenden Systems : oft - Anämie, Abnahme des Hämoglobins; Häufigkeit unbekannt1 - Anämie oder Abnahme des Hämoglobins, wenn eine Hämatransfusion erforderlich ist; selten - Thrombozytopenie; Neutropenie, Leukopenie.
Von der Seite des Immunsystems : oft - Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Hautjuckreiz, Hautausschlag)2;; selten - anaphylaktische Reaktionen und / oder angioneurotisches Ödem.
Von der Seite des Nervensystems : sehr oft - Kopfschmerzen3;; oft - Ohnmacht4.
Von der Seite des MSS : oft - ein Gefühl des Herzschlags4Blut färbt sich an der Haut des Gesichts, Blutdruckabfall4.
Aus dem Verdauungssystem : oft - Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall.
Aus dem Hepatobiliärsystem : oft - gastroösophageale Refluxkrankheit, Durchfall; selten - eine Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen im Zusammenhang mit Hepatitis und / oder Gelbsucht; selten - Leberzirrhose, unzureichende Leberfunktion.
Von der Haut und dem Unterhautgewebe : oft - Rötung der Haut.
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : sehr oft - peripheres Ödem, Flüssigkeitsverzögerung5.
1 Die Häufigkeit kann nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden.
2 Sensitivitätsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 9,1% - Placebo beobachtet.
3 Kopfschmerzen wurden von 11,5% der Patienten, die Bosentan erhielten, und 9,8% - Placebo festgestellt.
4 Diese Reaktionen können durch die Grunderkrankung verursacht werden.
5 Das Auftreten von peripheren Ödemen und Flüssigkeitsverzögerungen wurde von 13,2% der Patienten, die Bosentan und 10,9% - Placebo erhielten, festgestellt.
In der Zeit nach dem Inverkehrbringen gibt es Berichte über seltene Fälle von Leberzirrhose mit unklarer Ätiologie bei längerer Anwendung des Arzneimittels Traklir® bei Patienten mit schweren Begleitkrankheiten gleichzeitig mit zahlreichen Medikamenten.
Seltene Fälle von Leberfunktionsmangel wurden ebenfalls festgestellt. Diese Fälle erhöhen die Bedeutung der strikten Einhaltung der monatlichen Kontrolle der Leberfunktion während des gesamten Behandlungszeitraums mit dem Medikament Traklir®.
Unkontrollierte Forschung bei Kindern mit LAS (AC-052-356 - ATEM-3). Das Sicherheitsprofil für die Anwendung von Knochenlos bei Kindern (BREATH-3: n = 19, Bosentan 2 mg / kg 2-mal täglich für 12 Wochen) unterschied sich nicht vom entsprechenden Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit LAS in Referenzstudien. Am häufigsten stellten Kinder Blutspitzen auf der Haut des Gesichts (21%), Kopfschmerzen und erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen fest (16% für jede Nebenreaktion).
Änderungen der Laborindikatoren
Veränderung der Lebertransaminasen. Im klinischen Programm wurde während der 26-wöchigen Behandlung ein doabhängiger Anstieg der Aktivität von Lebertransaminasen beobachtet und entwickelte sich in der Regel allmählich asymptomatisch. In der Zeit nach dem Inverkehrbringen gingen Berichte über seltene Entwicklungsfälle bei Patienten mit Zirrhose und unzureichender Leberfunktion ein. Der Mechanismus des Auftretens der oben genannten Seitenreaktionen ist unklar. Die Aktivität von Lebertransaminasen kann sich bei fortgesetzter Behandlung spontan verringern, ohne die Dosis des Arzneimittels Traklyr zu ändern® oder nach seiner Reduktion kann jedoch weiterhin die Beendigung der Behandlung oder ein kurzer Therapiebruch erforderlich sein.
In 20 Studien wurde bei 11,2% der Patienten, die Bosentan erhielten, ein dreimaliger oder höherer Anstieg der Aktivität von Lebertransaminasen und bei 2,4% - Placebo festgestellt. Bei 3,6% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 0,4% - Placebo wurde ein Anstieg von 8 oder mehr mal höher als VGN beobachtet. Es wurde festgestellt, dass eine Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen mit einer Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blutplasma verbunden ist (2 oder öfter höher als VGN) bei Patienten ohne Galle-führende Obstruktion in 0,2% der Fälle (5 Patienten) Bosentan erhalten, und in 0,3% der Fälle (6 Patienten) - Placebo.
Hämoglobin. Bei 8% der Patienten, die Bosentan erhielten, und bei 3,9% - Placebo wurde eine Abnahme des Hämoglobins unter 1 g / l der Anfangswerte festgestellt.
Bozentan wurde in einer Einzeldosis von 2400 mg bei gesunden Probanden und 2 Monate lang in 2000 mg / Tag bei Patienten mit anderen Krankheiten als pulmonaler arterieller Hypertonie angewendet. Das häufigste Überdosierungssymptom waren Kopfschmerzen von leichter oder mäßiger Intensität.
Eine Überdosierung kann zu einem deutlichen Blutdruckabfall führen, für den möglicherweise Medikamente erforderlich sind. Ein Fall einer Überdosierung von Frauen ohne Knochen wurde bei einem Teenager nach Einnahme von 10.000 mg registriert, was zu Übelkeit, Erbrechen, einem deutlichen Blutdruckabfall, Schwindel, vermehrtem Schwitzen und einer beeinträchtigten Sehwahrnehmung führte. Der Zustand normalisierte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig, während der ausgeprägte Blutdruckabfall korrigiert wurde. Bozentan wird während der Hämodialyse nicht entfernt.
Bozentan ist ein inselektiver Antagonist von Endothelinrezeptoren (AER) mit Aphin-Endothelinrezeptoren der Typen A und B (ET)A und ETB). Bozentan reduziert sowohl den Lungen- als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer Erhöhung der Herzemissionen führt, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.
Neurogormonisches Endothelin-1 (ET-1) ist einer der stärksten Vasokonstruktoren, kann Fibrose, Zellproliferation, Hypertrophie und Myokardumbau induzieren und zeigt auch entzündungsfördernde Aktivität.
Diese Effekte werden durch die Verknüpfung von ET-1 mit ET-Rezeptoren verursachtA und ETBbefindet sich im Endothel und in den Zellen der glatten Gefäßmuskeln. Die Konzentration von ET-1 in Geweben und Blutplasma nimmt mit einigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Pathologie des Bindegewebes, einschließlich.h, zu. bei pulmonaler arterieller Hypertonie (LAS), Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, arterieller Hypertonie und Atherosklerose, was auf die Beteiligung von ET-1 an der Pathogenese und die Entwicklung dieser Krankheiten hindeutet. Bei LAS und Herzinsuffizienz in Abwesenheit eines Antagonismus von Rezeptoren gegenüber ET korreliert eine Erhöhung der ET-1-Konzentration streng mit der Schwere und Prognose dieser Krankheiten.
Bozentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Verknüpfung mit ETA und ETBRezeptoren mit etwas höherer Affinität für ET-RezeptorenA (Ki = 4,1–43 nmol) im Vergleich zu ET-RezeptorenB (Ki = 38–730 nmol). Bozentan blockiert spezifisch ET-Rezeptoren und kommuniziert nicht mit anderen Rezeptoren.
Effizienz
Effizienz bei erwachsenen Patienten mit LAS . Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit LAS III - IV der Funktionsklasse (FC) zeigten, dass, wenn der Standardtherapie ein Motorhaube zugesetzt wird, dies Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. BKK), Diuretika, Sauerstofftherapie und Digoxin, jedoch ohne Epoprostenol, ist die Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung zuverlässig erhöht. Der Hauptendpunkt in jeder der Studien war eine Änderung der Teststrecke von 6 Minuten zu Fuß bis zur 12. Woche in der ersten Studie und in der 16. in der zweiten. Eine Verbesserung der Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität wurde nach 4-wöchiger Therapie beobachtet, war in den 8. Wochen offensichtlich und dauerte bis zu den 28. Wochen der Doppelblindbehandlung in einer Untergruppe von Patientenproben. Bei Patienten, die eine Behandlung ohne Knochen erhielten, wurde eine Abnahme der Schwere der LAS-Symptome festgestellt. Auch Patienten in dieser Untergruppe haben eine Verbesserung der Schwere der Atemnot während der Gehtests. Die erste Studie zeigte, dass die Verwendung von Bosentan mit einem Anstieg des Herzindex einhergeht und mit einem signifikanten Druckabfall in der Lungenarterie, dem Lungengefäßwiderstand und dem mittleren Druck im rechten Atrium kombiniert wird. Die Ergebnisse einer Studie zur Anwendung von Knochen ohne Knochen bei Patienten mit LAS II FC (durchschnittliche Teststrecke mit 6 Minuten zu Fuß - 435 m) zeigte 6 Monate lang eine Abnahme der Häufigkeit klinischer Verschlechterung bei Patienten, sowie eine Abnahme der Anzahl der Todesfälle und Krankenhausaufenthalte aufgrund von LAS. Aufgrund der Verschlechterung des LAS-Kurses, 1 Fall eines Krankenhausaufenthaltes wurde in der Gruppe der Patienten festgestellt, die Bosentan erhielten, in der Gruppe der Patienten, die keine Bosenthan erhielten - 3 Fälle. Bei 6-monatiger Beobachtung wurde in jeder Gruppe ein Todesfall registriert, der es uns nicht ermöglicht, die Auswirkungen der Knochenlosen auf das Überleben zu bewerten. Bei Patienten mit LAS III FC und Eisenmanger-Syndrom, verbunden mit angeborenen Herzfehlern, bei Verwendung von Bosentan in Dosen von 62,5 mg 2-mal täglich und 125 mg 2-mal täglich nach 16-wöchiger Therapie, Hypoxämie verschlechterte sich nicht (Die Sauerstoffsättigung im Blutplasma stieg um 1%). Der durchschnittliche Gefäßwiderstand in der Lungenarterie nahm signifikant ab, die Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität verbesserte sich (der durchschnittliche Testabstand bei 6 Minuten zu Fuß erhöhte sich um 53 m).
Eine Studie an Patienten ohne Knochen mit LAS III FC im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion zeigt eine zuverlässige Erhöhung der Toleranz gegenüber körperlicher Anstrengung. In zwei placebokontrollierten Studien sowie in ihren Verlängerungen wurde bei allen Patienten, die Bosentan erhielten, eine Verbesserung der Langzeitüberlebensraten festgestellt. Die durchschnittliche Nutzungsdauer des Knochenlosen beträgt (1,9 ± 0,7) Jahre (von 0,1 Jahren bis 3,3 Jahren), die Beobachtung wurde für (2 ± 0,6) Jahre durchgeführt. Bei den meisten Patienten wurde primäres LAS (72%) und LAG III FC (84%) diagnostiziert. Die Gesamtüberlebensrate in der Gesamtbevölkerung nach 1 Jahr der Verwendung des Knochenlosen beträgt 93% und nach 2 Jahren 84% (Schätzung nach der Kaplan-Mayer-Methode). Das Überleben bei Patienten mit primärem LAS nach 1 und 2 Jahren war höher - 96 bzw. 89%. Laut einer Vergleichsstudie in 6 spezialisierten Zentren (682 Patienten) ist die Überlebensrate bei Patienten mit primärem LAS, die Bosentan erhalten, mit den entsprechenden Epoprostenolindikatoren vergleichbar.
Bei Patienten mit systemischer Sklerodermie war die Kaplan-Mayer-Überlebensrate niedriger.
Lerneffizienz bei Kindern mit LAS . Die Parameter der Pharmakokinetik bei Kindern mit LAS wurden für 12 Wochen Anwendung des Knochenlosen bewertet.
Eine Analyse der hämodynamischen Indikatoren zeigt einen Anstieg des Herzindex um 0,5 l / min / m2sowie eine Druckabnahme in der Lungenarterie um 8 mm Mund. Kunst. und Lungengefäßwiderstand bei 389 ding · s · cm-5.
Systemische Sklerodermie mit ulzerativer Extremitätenläsion. Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerodermie und ulzerativen Extremitätenläsionen (im Stadium der Exazerbation oder in Fällen, in denen im letzten Jahr ulzerative Läsionen festgestellt wurden) zeigte, dass die Verwendung von Bosentan mit einer zuverlässigen Abnahme der Anzahl neuer ulzerativer Läsionen der Gliedmaßen im Vergleich zu Placebo während des gesamten Behandlungszeitraums einhergeht.
In einer 16-wöchigen Studie bei Patienten, die Bosentan erhielten, wurden durchschnittlich 1,4 Fälle neuer ulzerativer Läsionen und bei Patienten, die Placebo erhielten, 2,7 Fälle festgestellt (p = 0,0042). In einer anderen 24-wöchigen Studie werden in 1,9 bzw. 2,7 Fällen neue ulzerative Läsionen der Gliedmaßen festgestellt (p = 0,0351). Die Wirkung des Knochenlosen auf die Heilungsrate von ulzerativen Läsionen wurde nicht nachgewiesen.
Bozentan-Pharmazeutika wurden in Studien mit gesunden Freiwilligen eingehend untersucht. Daten zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit LAS zeigen, dass die systemischen Wirkungen von Bosentan bei Patienten doppelt so hoch sind wie bei gesunden Probanden.
Die pharmakokinetischen Parameter für gesunde Probanden hängen von der Dosis und der Zeit der Einnahme des Arzneimittels ab. Nach der Einführung des Mannes ohne Knochen seines Vd und die Clearance nimmt mit steigenden Dosen ab und nimmt mit der Zeit zu. Nach der Einnahme ist die Systemexposition des Knochenlosen in Dosen von bis zu 500 mg proportional. Wenn Sie innerhalb einer höheren Bonzentan-Dosis eingenommen werden, erhöhen Sie Cmax im Blutplasma und AUC in Bezug auf die akzeptierte Dosis ist unverhältnismäßig und wird mit einer niedrigeren Geschwindigkeit erreicht.
Saugen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Knochenlosen bei gesunden Probanden nach der Aufnahme beträgt etwa 50%. Das Essen beeinträchtigt nicht die Bioverfügbarkeit. Cmax im Blutplasma wird 3-5 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels im Inneren erreicht.
Verteilung. Ein hoher Bosenthan-Gehalt (mehr als 98%) bindet an Blutplasmaproteine, hauptsächlich mit Albumin. Bozentan dringt nicht in rote Blutkörperchen ein.
Nach einmaliger Einführung von 250 mg V in / in einer Dosisss ist 18 l.
Stoffwechsel und Zucht. Nach einmaliger Einführung von 250 mg Clearance in / in einer Dosis - 8,2 l / h. T1/2 - 5,4 Stunden. Bei wiederholter Anwendung nimmt die Bosentankonzentration im Blutplasma allmählich ab und beträgt 50–65% der Konzentration bei einmaliger Anwendung. Wahrscheinlich ist eine Abnahme der Bosentankonzentration auf die Autoinduktion von Leberenzymen zurückzuführen. Der gleiche Zustand wird innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Bozentan wird nach Abschluss des Leberstoffwechsels unter Beteiligung von Isopurments von Cytochrom P450 CYP2C9 und CYP3A4 mit Galle über den Darm ausgeschieden. Weniger als 3% der akzeptierten Dosis werden von den Nieren angezeigt. Im Prozess des Bosentanstoffwechsels werden 3 Metaboliten gebildet, von denen jedoch nur einer pharmakologische Aktivität aufweist. Der pharmakologisch aktive Metabolit ist überwiegend biliär. Bei erwachsenen Patienten ist die Konzentration des aktiven Metaboliten im Blutplasma höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Anzeichen einer Cholestase kann die systemische Wirkung dieses Metaboliten zunehmen. Bozentan ist der Induktor der CYP2C9- und CYP3A4-Isophermen sowie möglicherweise der CYP2C19- und R-Glykoprotein-Isodermente. In vitro Bosentan unterdrückt die BSEP-Aktivität (Gallensalz-Exportpumpe, Gallensäuresalzzumpe) in Hepatozytenkulturen. In der Forschung in vitro Es wird gezeigt, dass Bosentan keine signifikante Hemmwirkung auf eine Reihe von CYP-Isophenimenten hat (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, ZA4). Daher erhöht Bosentan nicht die Konzentration von Arzneimitteln im Blutplasma, deren Metabolismus durch diese Isopormente vermittelt wird.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen. Basierend auf Studien aller Parameter kann angenommen werden, dass Faktoren wie Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Patientenalter die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren nicht signifikant beeinflussen.
Kinder über 2 Jahre. Pharmakokinetische Parameter für die einmalige und mehrfache Anwendung von medikamentenbeschichteten Tabletten ohne Knochen wurden bei Kindern mit LAS untersucht, und eine Dosis des Arzneimittels wurde basierend auf dem Körpergewicht der Patienten ausgewählt (AS-052-356 - BREATHE-3). Der Aufprall des Knochenlosen nahm im Laufe der Zeit aufgrund der für den Knochenlosen charakteristischen Kurve aufgrund der Fähigkeit des Knochenlosen zur Autoinduktion ab. AUC-Durchschnittswerte (CV%) bei Kindern, zweimal täglich Bosentan in Dosen von 31,25 erhalten; 62,5 und 125 mg, betrug 3,496 ng · h / ml (49%) 5,428 ng · h / ml (79%) und 6.124 (27%) ng · h / ml und waren niedriger, als die Werte von 8,149 ng · h / ml (47%) bei erwachsenen Patienten mit LAS, die 125 mg Bosentan erhielten. Im Gleichgewichtszustand betrug die Systemexposition bei Kindern mit einem Körpergewicht von 10–20, 20–40 und mehr als 40 kg 43, 67 und 75% der entsprechenden Indikatoren bei Erwachsenen.
Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (5–6 Punkte auf der Child-Pew-Skala) gab es keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik des Bosentans. Im Vergleich zu gesunden Probanden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist das AUC-Bosentan im Gleichgewicht um 9% höher und der aktive Ro 48-5033-Metabolit um 33% höher. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (7–9 Punkte auf der Child Pew-Skala) und LAS im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Die AUC der Knochenlosen war 4,7-mal im Gleichgewicht, und der aktive Metabolit Ro 48-5033 war 12,4-mal höher als bei Patienten mit LAG mit einer erhaltenen Nierenfunktion.
Bozentan-Pharmazeutika bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (10 Punkte und höher auf der Child Pugh-Skala) wurden nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Verwendung des Arzneimittels Traklyr zu vermeiden® bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (7 Punkte und höher auf der Child-Pew-Skala).
Verletzung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl-Kreatinin 15–30 ml / min) ist die Konzentration im Blutplasma des Knochenlosen um etwa 10% verringert. Die Konzentration von Bosentanmetaboliten im Blutplasma steigt im Vergleich zu Patienten mit einer erhaltenen Nierenfunktion um etwa das Zweifache. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosiskorrektur erforderlich. Die Anwendung von Menschen ohne Knochen bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Angesichts der physikochemischen Eigenschaften des Menschen ohne Knochen und seiner hohen Bindung an Blutplasmaproteine ist eine signifikante Entfernung des Knochenlosen aus dem Gefäßbett während der Hämodialyse nicht zu erwarten.
- Vasodilatationsmittel [Vasodilatatoren]
- Vasodilatationsmittel [Andere kardiovaskuläre Mittel]
Bozentan unterliegt einem Metabolismus unter Beteiligung von CYP Cytochrom und seinen Isophen CYP2C9 und CYP3A4. Die Hemmung der CYP3A4-Isophenierung erhöht die Konzentration von Bosentanblut im Plasma (siehe. Ketokonazol). Die Wirkung der Hemmung der CYP2C9-Isoferment auf die Bonzentankonzentration im Blutplasma wurde nicht untersucht. In Kombination sollte darauf geachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, das hauptsächlich eine hemmende Wirkung auf das CYP2C9-Isopurmium hat und nur unbedeutend ist - auf die CYP3A4-Isopurmie kann mit einer Erhöhung der Bonzentankonzentration im Blutplasma einhergehen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Traklyr nicht empfohlen® und starke isodermische CYP3A4-Inhibitoren (z. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) und CYP2C9-Isopurminhibitor (z., Variconazol).
Bozentan ist der Induktor der CYP2C9- und CYP3A4-Isophermen. Laut der Studie in vitroDie Rolle des CYP2C19-Isoderum-Induktors wird ebenfalls übernommen. Daher bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Traklir® und Medikamente, deren Metabolismus durch diese Isopormente vermittelt wird, deren Konzentration im Blutplasma abnimmt. Es sollte die Möglichkeit berücksichtigt werden, die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu verringern, deren Metabolismus unter Beteiligung derselben Isophermen durchgeführt wird. Es kann erforderlich sein, die Dosis gleichzeitig konsumierter Medikamente nach Beginn der Einnahme des Arzneimittels Traklyr zu korrigieren®, seine Dosis ändern oder abbrechen.
Cyclosporin : gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Traklyr® und Cyclosporina (Calcineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert. Mit dieser Kombination von Arzneimitteln steigt die minimale Anfangskonzentration von Knochen ohne Knochen im Blutplasma um das 30-fache im Vergleich zur Verwendung von Knochen ohne Knochen in der Monotherapie. Css Die Knochenlosigkeit im Blutplasma nimmt im Vergleich zur Konzentration von Knochen ohne Knochen in der Monotherapie um das 3-4-fache zu. Ein möglicher Mechanismus für diese Wechselwirkung besteht darin, das Transportprotein zu hemmen, das für die Versorgung von Hepatozyten mit Cyclosporin verantwortlich ist. Die Cyclosporinkonzentration im Blutplasma ist um fast 50% reduziert.
Toralimus, Syrolimus : gleichzeitige Anwendung mit dem Medikament Traklyr® klinische Studien wurden nicht untersucht, es wird jedoch angenommen, dass die Bosentankonzentration im Blutplasma in Analogie zu Cyclosporin ansteigen kann. Die Konzentration des Tarolimus und des Syrolimus im Blutplasma kann zusammen mit dem Medikament Traklyr abnehmen® In Verbindung mit dem angegebenen Traklir.® sollte nicht gleichzeitig mit Tarolimus oder Syrolimus angewendet werden. Wenn diese Kombination angewendet werden muss, muss der Zustand des Patienten und die Konzentration von Taxlimus und Syrolimus im Blutplasma kontrolliert werden.
Glybenclamid : bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Traklyr® Bei einer Dosis von 125 mg zweimal täglich wird die Konzentration von Glybenclamid (Substrat von CYP3A4-Isophenium) im Blutplasma innerhalb von 5 Tagen um 40% reduziert, was mit einer signifikanten Abnahme der hypoglykämischen Wirkung von Glybenclamid einhergehen kann. Die Konzentration von Menschen ohne Knochen im Blutplasma nimmt ebenfalls um 29% ab. Darüber hinaus haben Patienten, die gleichzeitig behandelt werden, ein erhöhtes Risiko für erhöhte Lebertransaminasen. Beide Wirkstoffe, Glybenclamid und Bosentan, wirken hemmend auf die Pumpe des Transports von Gallensäuresalzen, was die Zunahme der Aktivität von Lebertransaminasen erklären kann. In Verbindung mit dem angegebenen Traklir® sollte nicht gleichzeitig mit Glybenclamid angewendet werden. Es liegen keine Daten zur möglichen Wechselwirkung mit anderen Derivaten von Sulfonylharnstoff vor.
Hormonelle Verhütungsmittel : bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Traklyr innerhalb von 7 Tagen® In einer Dosis von 125 mg 2-mal täglich und einem oralen Kontrazeptivum zur einmaligen Anwendung - einem Kombinationspräparat mit 1 mg Noretistero und 35 μg Ethinylestradiol - war die AUC für seine Bestandteile um 14 bzw. 31% gesunken. Bei einigen Patienten erreichte eine Abnahme der Exposition von Noretistero und Ethinylestradiol 56 bzw. 66%. Daher kann eine hormonelle Empfängnisverhütung unabhängig vom Verabreichungsweg des Arzneimittels nicht als ausreichend wirksam angesehen werden - nach innen, injizierend, transdermal oder in Form von Implantaten.
Warfarin : während von gesunden Freiwilligen mit dem Medikament Traklyr verwendet® Bei einer Dosis von 500 mg zweimal täglich wird die Konzentration von S-Warfarin (Substrat der Isoporment CYP2C9) und R-Varfarin (Substrat der Isopurment CYP3A4) im Blutplasma um 29 bzw. 38% reduziert. Erfahrung in der gleichzeitigen Anwendung des Arzneimittels Traklir® und Warfarin bei Patienten mit LAS ging nicht mit signifikanten klinischen Veränderungen von MHO und Warfarin-Dosen einher (am Ende der Studie im Vergleich zu den Anfangswerten). Darüber hinaus unterschied sich die Häufigkeit der Korrektur der Warfarin-Dosis während der Studie aufgrund von Veränderungen der MHO oder aufgrund von Nebenwirkungen bei Patienten, die Bosenthan oder Placebo erhielten, nicht. Eine Korrektur einer Dosis Warfarin oder anderer oraler Antikoagulanzien zu Beginn der Therapie mit dem Medikament Traklyr ist nicht erforderlich® Insbesondere zu Beginn der Anwendung des Traklyr-Arzneimittels wird jedoch eine obligatorische MHO-Kontrolle empfohlen.® und in den Dosiserhöhungsstadien.
Simvastatin: während der Anwendung des Arzneimittels Traklyr für 5 Tage® In einer Dosis von 125 mg zweimal täglich wird die Konzentration von Simvastatin (Substrat der CYP3A4-Isopurment) und seine aktive Form β-Hydroxicilot im Blutplasma um 34 bzw. 46% reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin beeinflusst die Konzentration von Knochen ohne Knochen im Blutplasma nicht. Bei gemeinsamer Anwendung Simvastatin und das Medikament Traklyr® Es wird empfohlen, die Cholesterinkonzentration im Blutplasma mit anschließender Korrektur der Simvastatin-Dosis zu kontrollieren.
Ketokonazol: gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Traklyr innerhalb von 6 Tagen® Bei einer Dosis von 62,5 mg zweimal täglich geht Ketokonazol, ein starker Inhybitor der Isophenierung CYP3A4, mit einem doppelten Anstieg der Bosentankonzentration im Blutplasma einher. Korrektur der Dosis des Arzneimittels Traklir® nicht gehalten.
Ein Anstieg der Bosentankonzentration im Blutplasma wird auch bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Ritonavir erwartet, obwohl in den Studien keine Bestätigung vorliegt in vivo In Kombination mit einem Mann ohne Knochen mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch bei Patienten mit reduziertem Metabolismus der CYP2C9-Isopurment das Risiko eines signifikanten Anstiegs der Bonzentankonzentration, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen des Arzneimittels erhöhen kann.
Rifampicin : während der 7-tägigen Anwendung des Arzneimittels Traklyr für gesunde Freiwillige® Bei einer Dosis von 125 mg zweimal täglich und dem Rifampicin, das die Isophenien CYP2C9 und CYP3A4 induziert, verringerte sich die Konzentration von Bonelessan im Blutplasma um 58% und bei einigen Patienten um 90%. Infolgedessen ist eine signifikante Abnahme der Wirkung des Arzneimittels Traklir möglich® bei Verwendung zusammen mit Rifampicin. Daten zur gemeinsamen Anwendung mit anderen CYP3A4-Isoderment-Induktoren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, sowie Medikamente, die perforierte Perforationen enthalten, ist nicht genug, jedoch, mit hoher Wahrscheinlichkeit, wenn zusammen verwendet, Eine signifikante Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung mit dem Medikament Tractir kann nicht ausgeschlossen werden®.
Epoprostenol : begrenzte Forschungsergebnisse (AS-052-356 - BREATH-3), bei denen 10 Kinder Traklyr erhielten® in Kombination mit Epoprostenol darauf hinweisen, dass nach einmaliger und mehrfacher Einnahme dieser C-Medikamentemax Bosentan im Blutplasma und in der AUC waren bei Patienten, die eine Epoprostenol-Infusion erhielten und nicht, ungefähr gleich.
Sildenafil : bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Traklyr® In einer Dosis von 125 mg 2-mal täglich (gleicher Zustand) und Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3-mal täglich über 6 Tage verzeichneten gesunde Probanden eine Abnahme der AUC von Sildenafil um 63% und eine Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Änderungen der Konzentrationen von Substanzen im Plasma sind nicht von klinischer Bedeutung, eine Korrektur der Dosen von Arzneimitteln ist nicht erforderlich.
Digoxin, Nimodipin, Lorartan : gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels Traklyr® bei einer Dosis von 500 mg 2-mal täglich für 7 Tage geht eine Abnahme der AUC einher, Cmax und CMindest Digoxin im Blutplasma bei 12, 9 bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung kann mit dem Einfluss auf Glykoprotein R verbunden sein. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbedeutend.
Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin oder Lozartan hat keinen Einfluss auf die Exposition der Knochenlosen.
Lopinavir / Ritonavir (und andere hochaktive prothetische Inhibitoren) : bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels Traklyr® in einer Dosis von 125 mg 2-mal täglich und einer Kombination von Loginavir / Ritonavir 400 + 100 mg 2-mal täglich für 9,5 Tage für gesunde Freiwillige initiales CMindest Das Blutplasma ohne Knochen war ungefähr 48-mal höher als die Konzentration, wenn nur ein ohne Knochen verwendet wurde. Css Der Mann ohne Knochen im Blutplasma war am 9. Tag fünfmal höher als bei der Einnahme nur ohne Knochen. Hemmung durch den Zünder des CYP3A4-Isopurgeums und Transportprotein, das für den Transport des Knochenlosen zu Hepatozyten verantwortlich ist, wodurch die Clearance des Motorhaubens verringert wird, und wahrscheinlich können wir auf diese Weise den Mechanismus dieser Wechselwirkung erklären. Bei Patienten, die gleichzeitig Traklir erhalten® und Arzneimittel, die eine Kombination aus Lopinavir / Ritonavir oder anderen hochaktiven Proteaseinhibitoren enthalten, ist eine Toleranzkontrolle des Arzneimittels Traklyr erforderlich® Bei Verwendung zusammen mit dem Medikament Traklyr.® Innerhalb von 9,5 Tagen werden die Konzentrationen von Loginavir und Ritonavir auf ein klinisch unbedeutendes Niveau reduziert (um etwa 14 bzw. 17%). Die Überwachung der Wirksamkeit der HIV-Therapie ist erforderlich. Es wird angenommen, dass andere Hochleistungsproteasehemmer in Kombination mit einem Ritonavir den gleichen Effekt haben können.
Andere Proteaseinhibitoren mit hoher Aktivität : Aufgrund fehlender Daten können keine spezifischen Empfehlungen zur Verwendung von ohne Knochen mit anderen Arzneimitteln dieser Gruppe gegeben werden. Aufgrund der ausgeprägten toxischen Wirkung von Nevirapin auf die Leber, die auch die nachteiligen Auswirkungen von Bosentan auf die Leber verstärken kann, wird die gemeinsame Anwendung dieser Kombination nicht empfohlen.
However, we will provide data for each active ingredient