Ленвима

radyoaktif iyot refrakter progresif lokal yayılmış veya metastatik farklılaşmış (papiller, foliküler, Gyurtle hücreleri) tiroid karsinomu olan hastaların tedavisi;

yaygın renal hücreli karsinomlu hastaların tedavisi için everolimus ile kombinasyon halinde, vasküler endotel büyüme faktörünün reseptörlerinin inhibitörleri tarafından bir önceki hedef tedaviden sonra.

İçeride, yaklaşık aynı zamanda, yemekten bağımsız olarak, günde 1 kez. Kapsül tamamen içme suyu ile yutulmalıdır.

Ayrıca, kapsül su veya elma suyunda çözülebilir. Bunu yapmak için, yaklaşık 1 yemek kaşığı küçük bir bardağa dökün. Bir kaşık su veya elma suyu ve kapsülleri açmadan veya kırmadan oraya yerleştirin. Kapsülleri yaklaşık 10 dakika sıvı içinde bırakın, sonra yaklaşık 3 dakika karıştırın ve sıvıyı için. Bundan sonra, cama yaklaşık aynı miktarda sıvı ekleyin, bardağı onunla durulayın ve içindekileri için.

Lenvatinib'i everolimus ile kombinasyon halinde kullanırken, aynı zamanda alınır. Everolimusun tıbbi kullanımı için mevcut talimatları okumalısınız.

Lenvim ilacı ile tedavi^® antitümör tedavisi yapma konusunda deneyimli bir doktor gözetiminde yapılmalıdır.

Lenvim ilacının günlük dozunu tavsiye etti^® tiroid karsinomlu hastaların tedavisi için 24 mg'dır (2 kapak. 10 mg ve 1 kapak. 4 mg) günde 1 kez. Günlük doz, ilacın toksisitesinin belirtilerine bağlı olarak revize edilebilir (bkz. Dozun düzeltilmesi).

İlacın başka bir dozunun 12 saatten fazla geçmesi durumunda, bu doz kaçırılmalıdır. İlacın bir sonraki dozu normal zamanlarda alınmalıdır.

Lenvim ilacının günlük dozunu tavsiye etti^® böbrek hücreli karsinomlu hastaların tedavisi için 18 mg'dır (1 kapak. 10 mg ve 2 kapak. 4 mg) günde 1 kez 5 mg everolimus ile kombinasyon halinde günde 1 kez. Günlük doz, ilacın toksisitesinin belirtilerine bağlı olarak revize edilebilir (bkz. Dozun düzeltilmesi). Günlük everolimus dozu, everolimusun tıbbi kullanımı hakkındaki mevcut talimatlara göre ayarlanmalıdır.

İlacın başka bir dozunun 12 saatten fazla geçmesi durumunda, bu doz kaçırılmalıdır. İlacın bir sonraki dozu normal zamanlarda alınmalıdır.

İlaçla tedavi, kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar klinik kullanım sağlanana kadar devam etmelidir.

Dozun düzeltilmesi

Bazı istenmeyen reaksiyonları ortadan kaldırmak için, tedavinin geçici olarak askıya alınması, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. "Özel talimatlar"). Optimal olarak seçilen tedaviye rağmen, hastalar tarafından zayıf tolere edilmedikçe, çoğu durumda hafif veya orta derecede şiddetli istenmeyen reaksiyonlar (1. veya 2. şiddet) tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Şiddetli (3. şiddet) veya hasta tarafından zayıf tolere edildiğinde, istenmeyen reaksiyonlar Lenvim ilacı ile askıya alınmalıdır^® istenmeyen reaksiyonun ortadan kaybolması veya şiddetinde azalma olmadan önce, daha sonra düşük bir dozda ilaç devam ettirilebilir (doz düzeltme için önerilen talimatlar Tablo 1'de verilmiştir).

İstenmeyen hayatı tehdit eden reaksiyonlarda (4. şiddet), Lenvim ilacı ile tedaviyi durdurmak gerekir^® İstisna, hayatı tehdit edici olmayan, ciddi reaksiyonlarda (3. şiddet derecesi) aynı önlemleri içerebilen taktikler olarak kabul edilebilecek laboratuvar testlerinin sonuçlarıdır.

İstenmeyen bir reaksiyonun şiddetini belirlerken, Ulusal Kanser Enstitüsü'nün İstenmeyen Olguları için Genel Terminolojik Kriterlerin mevcut versiyonu tarafından yönlendirilmelidir (Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE).

Bulantı, kusma ve ishal için en uygun şekilde seçilen tedavi, tedavi askıya alınmadan veya Lenvim dozu azaltılmadan önce başlatılmalıdır^® LCD'nin üzerindeki toksik belirtiler aktif olarak tedavi edilmelidir, bu da böbrek fonksiyon bozukluğu veya böbrek yetmezliği gelişme riskini azaltır (bkz. "Özel talimatlar").

Tablo 1

İlacın dozunun düzeltilmesi için öneriler

¹ Dozun azaltılması, önceki doz seviyesine (18, 14 veya 10 mg / gün) bağlı olarak sırayla gerçekleşmelidir.

² İlacın 8 mg'ın altındaki dozlarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

³ İlacın 10 mg'ın altındaki dozlarda kullanımıyla ilgili sınırlı miktarda veri nedeniyle ilacın dozunda daha fazla bir azalma yapılmalıdır.

Ayrı hasta grupları

75 yaşın üzerindeki hastalar, Asya ırkının temsilcileri, eşlik eden hastalıkları olan hastalar (dah. arteriyel hipertansiyon, bozulmuş karaciğer veya böbrek fonksiyonu) veya vücut ağırlığı 60 kg'dan az olan lenvatinib toleransı azalabilir (bkz. "Özel talimatlar"). Karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlar dışındaki tüm hastalar şiddetlidir (bkz. altında) tedaviye önerilen 24 mg'lık bir dozla başlamalıdırlar (tiroid karsinomlu hastaların tedavisi için) veya 5 mg everolimus ile 18 mg lenvatinib (böbrek hücreli karsinomlu hastaların tedavisi için) Günde 1 kez, bundan sonra doz, ilacın bireysel toleransına bağlı olarak ayarlanabilir.

Arteriyel hipertansiyon. Lenvatinib ile tedaviye başlamadan önce kan basıncı üzerinde yeterli kontrol sağlanmalıdır. Tedavi sırasında AD göstergelerinin düzenli olarak izlenmesi gerekir (bkz. "Özel talimatlar").

Pediatrik başarısızlık. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (sırasıyla Child-Pew ölçeğinde A veya B sınıfı), karaciğerin bir fonksiyonu olarak ilacın doz düzeltmesi gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh ölçeğinde C sınıfı), önerilen lenvatinib dozu günde 14 mg'dır. Bireysel toleransa bağlı olarak ilacın ek bir doz düzeltmesi gerekebilir.

Böbrek yetmezliği. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, ilacın böbreklerin bir fonksiyonu olarak dozunun düzeltilmesi gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen lenvatinib dozu günde 14 mg'dır. Bireysel toleransa bağlı olarak ilacın ek bir doz düzeltmesi gerekebilir. Lenvatinib, terminal aşamada kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda araştırılmamıştır ve bu nedenle ilacın bu hasta kategorisinde kullanılması önerilmez.

Yaşlılık İlacın dozunun yaşa göre düzeltilmesi gerekli değildir. 75 yaşın üzerindeki hastalar için uygulama verileri sınırlıdır.

Çocuklar. Lenvatinib kullanımı, iç organların büyümesi ve gelişmesi tehdidi nedeniyle 2 yaşın altındaki çocuklarda kontrendikedir. 2 ila 18 yaş arası çocuklarda lenvatinibin güvenliği ve verimliliği belirlenmemiştir. İlgili veri yok.

Irksal bağlantı Hastanın ırkına bağlı olarak ilacın dozunun düzeltilmesi gerekli değildir (bkz. Farmakokinetik). Kafkasya ve Moğolistan dışında ırklı hastalarda kullanım verileri sınırlıdır.

aktif maddeye veya ilacın diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık;

terminal aşamada kronik böbrek hastalıkları (bu hasta kategorisi için verimlilik ve güvenlik verileri mevcut değildir);

gebelik;

emzirme dönemi;

18 yaşına kadar çocukluk (bu hasta kategorisi için verimlilik ve güvenlik verileri mevcut değildir).

Dikkatle: arteriyel hipertansiyon (bkz. "Özel talimatlar"); ciddi derecede karaciğer yetmezliği (bkz. "Özel talimatlar"); ciddi derecede böbrek yetmezliği (bkz. "Özel talimatlar"); son 6 aydır tarihte arteriyel tromboembolizm; cerrahi veya radyasyon tedavisi (bkz. "Özel talimatlar"); 75 yaş üstü (bkz. Özel hasta grupları "Birleştirme eylemleri" bölümünde); konjenital QT uzun süreli sendrom, durgun kalp yetmezliği veya bradiaritmi; QT aralığını uzatan ilaçlarla eşzamanlı tedavi (EKG göstergelerinin izlenmesi gereklidir).

Klinik olarak incelenen maksimum lenvatinib dozları 32 ve 40 mg / gün idi.

Belirtiler : arteriyel hipertansiyon, bulantı, ishal, yorgunluk, stomatit, proteinüri, baş ağrısı ve LPE sendromunun alevlenmesi gibi istenmeyen reaksiyonların ortaya çıkması (40 ila 48 mg arasında bir kerelik dozlarda hatalı alım durumunda).

Belirtiler : incelenen lenvatinib güvenlik profili ile uyumlu istenmeyen reaksiyonların ortaya çıkması (Örneğin, böbrek veya kalp yetmezliği oluşumu) veya istenmeyen reaksiyonların raporlarının yokluğunda kurs (aşırı dozda lenvatinib vakaları, önerilen günlük dozlardan 6 ila 10 kat daha yüksek dozlarda tek kullanımı dahil).

Tedavi: şüpheli bir aşırı doz durumunda, ilacı almayı bırakmak ve gerekirse uygun destek tedavisine başlamak gerekir. Lenvatinibin aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur.

Lenvatinib, anti-anjiyojenik aktivite gösteren çok kinazlı bir inhibitördür in vitro ve in vivomodellerde tümör büyümesinin doğrudan frenlenmesi in vitro.

Etki mekanizması. Lenvatinib, vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ve VEGFR3 (FLT4) reseptörlerinin kinaz aktivitesini seçici olarak baskılayan tirozinaz reseptörlerinin bir inhibitörüdür. Ayrıca lenvatinib, fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR1, 2, 3 ve 4), trombosit trombosit büyüme alfa reseptörü (PDGFRa) ve ayrıca tirozincinaz reseptörleri KIT ve R dahil olmak üzere proanjiyojenik ve onkojenik mekanizmalarda yer alan diğer tirozinaz reseptörleri üzerinde inhibitör bir etkiye sahiptir.

Klinik öncesi modellerde lenvatinibin everolimus ile kombinasyonu incelenirken anti-anjiyojenik ve antitümör aktivitesinde artış gözlenmiştir.

Arteriyel hipertansiyonun ortaya çıkması ile lenvatinib tedavisinin arka planına karşı etki mekanizmasının özellikleri arasındaki ilişki ayrı ayrı incelenmemiştir, ancak muhtemelen hipertansiyon gelişimi, vasküler endotel büyüme faktörünün reseptörünün inhibisyonu ile ilişkilidir (VEGFR) tip 2 (VEGFR2). Benzer şekilde, lenvatinib mekanizmasının özellikleri ile proteinüri gelişimi arasındaki ilişki araştırılmamıştır, muhtemelen oluşumu, böbrek topunun alt kalemlerindeki VEGFR1 ve VEGFR2 reseptörlerinin inhibisyonundan kaynaklanmaktadır.

Lenvatinibin hipotiroidizm üzerindeki etki mekanizması tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır.

Klinik verimlilik. Lenvim ilacının etkinliği^® farklılaşmış tiroid kanseri tedavisinde, radyoaktif iyot refrakter, çok merkezli randomize çift kör bahis sırasında doğrulandı, 392 hastayı kapsayan plasebo kontrollü klinik çalışma, hangi ilerleme olmadan hayatta kalma (VBP) performans değerlendirmesinin son noktalarıydı, yanı sıra tedaviye yanıt ve genel sağkalımın toplam sıklığı.

Lenvim ilacının etkinliği^® neoperable progresif veya metastatik renal hücreli karsinom tedavisi için monoterapide veya everolimus ile kombinasyon halinde kullanıldığında, 153 hastayı kapsayan çok merkezli randomize açık klinik çalışmada doğrulanmıştır, performans değerlendirmesinin son noktaları VBP idi, ayrıca tedaviye objektif bir yanıtın genel sağkalım oranı ve sıklığı, araştırmacı tarafından tahmin edildiği gibi, bir grupta, lenvatinib ile monoterapi gruplarına ve everolimus ile monoterapiye karşı lonvatinib ile everolimus kombinasyonu.

QT aralığının uzatılması . Sağlıklı gönüllülerde lenvatinibin QT aralığı üzerindeki etkisi üzerine yapılan bir çalışma, 32 mg'lık tek doz lenvatinib almanın QT / QTc aralığının süresini arttırmadığını göstermiştir, ancak, QT / QTc aralığının uzaması vakaları lenvatinib grubunda plasebo grubuna göre daha yaygındı (görmek. “Teminat eylemleri” ve “Özel talimatlar”).

Lenvatinibin farmasötik parametreleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan yetişkin hastalarda ve katı tümörlü yetişkin hastalarda incelenmiştir.

Emme

Lenvatinib oral uygulamadan sonra hızla emilir: T_mak kabulden yaklaşık 1-4 saat sonra. Yeme emme derecesini etkilemez, ancak bu işlemin hızını yavaşlatır. Sağlıklı gönüllülerle bir gıda ilacı alırken, C_mak kan plazmasındaki ilaç 2 saat yavaşladı.

Lenvatinibin insan vücudundaki mutlak biyoyararlanımı tanımlanmamıştır, ancak kütle dengesi çalışmasının verileri bunun yaklaşık% 85 olduğunu göstermektedir. Lenvatinib, köpeklerde (% 70.4) ve maymunlarda (% 78.4) oral uygulamada iyi biyoyararlanım gösterdi.

Dağıtım

Koşullarda in vitro lenvatinib, insan kan plazmasının proteinlerle yüksek derecede bağlandığını gösterdi ve bu oran% 98 ila 99 arasındaydı. İlaç esas olarak albümin ve küçük ölçüde alfa ile ilişkilendirildi₁- asit glikoprotein ve gama-globulin. Lenvatinib konsantrasyonunun oranı in vitro tam kanda ve plazmada 0.589 ila 0.608 (0.1-10 μg / ml mesilat) arasında değişmektedir.

Lenvatinib, P-gp ve BCRP'nin bir substratıdır ve organik anyon ve katyon transfer proteinlerinin (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) ve bir safra asidi püskürtücüsünün (BSEP) bir substratı değildir.

Görünen V.'nin medyanı_d Hastalarda ilk dozun (Vz / F) 50.5 ila 92 l arasında değişmektedir ve genellikle 3.2 ila 32 mg arasındaki gruplar halinde dozla orantılıdır. Görünen V medyanına benzer_d sabit bir durumda (Vz / Fss) genellikle dozla orantılıydı ve 43.2 ila 121 litre arasında değişiyordu.

Metabolizma

Araştırmada in vitro CYP3A4'ün, lonvatinibin P450 aracılı metabolikizmine katılan sitokrom P450'nin baskın (>% 80) izoformu olduğu gösterilmiştir. Ancak, deneylerde in vivo CYP3A4 izofeni indükleyicileri ve inhibitörleri lenvatinib maruziyeti üzerinde minimum etkiye sahipti (bkz. "Etkileşim").

İnsan karaciğer hücrelerinin mikrokozomlarında, ilacın ana metaboliti olan demetlenmiş bir lenvatinib (M2) formu keşfedildi. Metabolitler M2 ’ve M3’ (insan feköz kütlelerinde keşfedilmiştir), aldehidoksidazın katılımıyla sırasıyla M2 ve lenvatinib'den oluşur.

Lenvatinib alındıktan 24 saat sonrasına kadar toplanan kan plazması örneklerinin radyokromatografik çalışmalarına göre, sabit lenvatinib radyoaktivitenin% 97'sini oluştururken, M2 metaboliti sadece% 2.5 üretti. EAA analizi_0-inf lenvatinibin radyoaktivitesinin plazma ve tam kanın toplam radyoaktivitesinin sırasıyla% 60 ve 64 olduğunu gösterdi.

Lenvatinibin kütle dengesi ve atılımı üzerine yapılan çalışmalar, ilacın insan vücudunda aktif metabolizmaya maruz kaldığını göstermiştir. Bir kişide tanımlanan ana metabolizma yolları şunlardır: oksidasyon, aldehidoksidaz aracılık eder; CYP3A4 izoforminin katılımıyla demetilasyon, o-aril'in ortadan kaldırılmasında glutatyon ile konjugasyon (klorobenzilova) bu mekanizmaların daha fazla biyotransformasyon ile grupları ve kombinasyonları, glukuronizasyon dahil, glutatyon hidrolizi, sistein kalıntısının tahrip edilmesi, ayrıca sisteinil-glisinyum ve sistein konjügatlarının moleküler içi yeniden gruplandırılması ve daha sonra dimerizasyon ile. Koşullarda listelenen metabolik mekanizmaların tanımlanması in vivo araştırma sonuçlarıyla tutarlı in vitro insanlardan elde edilen biyomalzemeler kullanılarak.

İn vitro taşıyıcı proteinler üzerinde araştırma

Aşağıdaki taşıma proteinleri için, klinik olarak anlamlı inhibisyon, aşağıdaki veri toplama sonuna dayanarak hariç tutulmuştur:

IC₅₀ > 50 × C_{mak ilgisiz}.

Lenvatinib, R-gp aracılı ve BCRP aracılı taşıma ile ilgili olarak minimal veya eksik inhibitör aktivite göstermiştir. Benzer şekilde, P-gp ekspresyonu ve mRNA'nın indüksiyonu gözlenmemiştir.

Lenvatinib, OATR1B3 üzerinde minimal veya eksik inhibitör etki gösterdi. Lenvatinib, insan karaciğerinin sitozollerinde aldehidoksidaz aktivitesini inhibe etmez.

Sonuç

C'ye ulaştıktan sonra_mak kan plazmasındaki lenvatinib konsantrasyonu biyo-katlanarak azalır. T_1/2 eliminasyon fazındaki lonvatinib yaklaşık 28 saattir.

Radyoaktif olarak etiketlenmiş lenvatinib katı tümörlü 6 hastanın sokulmasından sonra, girilen dozun yaklaşık 2 / 3'ü bağırsaklardan ve 1/4'ü böbrekler yoluyla boşaltıldı.

Dışkıda baskın metabolit M3 metaboliti (dozun yaklaşık% 17'si), ardından M2 metabolitleri (dozun yaklaşık% 11'i) ve M2 (dozun yaklaşık% 4.4'ü) idi.

Doğrusallık / doğrusal olmama

İlacın dozunun sistemik maruziyetinin ve ilacın vücutta birikmesinin göstergelerinin orantılılığı. Günde 1 kez tek ve çoklu doz lenvatinib alan katı tümörlü hastalarda, ilacın sistemik maruziyetinin göstergeleri (C_mak ve AUC) dozundaki artışla doğrudan orantılı olarak günde 3.2'den 32 mg'a yükseldi.

Dengede, lenvatinib vücutta birikme konusunda minimal yetenek göstermiştir. İlacın medyan birikim indeksinin (R_ac) 0.96 (20 mg) ila 1.54 (6.4 mg) arasında değişmektedir.

Ayrı hasta grupları

Pediatrik başarısızlık. Lenvatinib ilaçları, ilacı her biri 10 mg'lık tek dozlarda alan hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (sırasıyla Çocuk-Pew ölçeğinde A ve B sınıfı) 6 hastada incelenmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan 6 hastada (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı), ilaç 5 mg'lık bir dozda kullanıldı. Kontrol grubu, 10 mg'lık bir dozda lenvatinib alan benzer demografik göstergelere sahip 8 sağlıklı gönüllü içeriyordu. Medyan T_1/2 ilaç, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği derecelerinde 26 ila 31 saat arasında değişen karşılaştırılabilir değerlere sahipti ve sağlıklı gönüllülerde benzerdi. Böbrekler tarafından çekilen lenvatinib dozunun bir kısmı tüm hasta gruplarında düşüktü (% 2.16'dan az).

Doza göre ayarlanmış EAA göstergeleri kullanılarak tahmin edilen lenvatinibin maruz kalma seviyesi_{0 - t} ve AUC_{0 - inf} hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda ilacın sistemik maruziyet seviyesinin yaklaşık% 119, 107 ve 180'i (sırasıyla) idi.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma proteinleri ile bağlanmada bir değişiklik olup olmadığı bilinmemektedir (bkz. Karaciğer yetmezliği olan hastalar için ilacın dozlanması için öneriler içeren “kullanım yöntemi ve dozlar”).

Böbrek yetmezliği. Lenvatinib ilaçları, ilacı her biri 24 mg'lık tek dozlarda alan hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan 6 hastada incelenmiştir. Karşılaştırma grubu, benzer demografik göstergelere sahip 8 sağlıklı gönüllü içeriyordu. Terminal aşamasında kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda lenvatinib çalışmaları yapılmamıştır.

AUC tarafından tahmin edilen lenvatinibin maruz kalma seviyesi_{0 - inf}hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (sırasıyla)% 101, 90 ve 122 idi. Böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma proteinleri ile bağlanmada bir değişiklik olup olmadığı bilinmemektedir (bkz. Böbrek yetmezliği olan hastalar için ilacın dozlanması için öneriler içeren “kullanım yöntemi ve dozlar”).

Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve ırkın etkileri. Popüler farmakokinetik analizin sonuçları, 24 mg / güne kadar dozlarda lenvatinib alan hastalarda yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve ırkın ilacı etkilemediğini göstermiştir.

Çocuklar. Çocuklarda Lonvatinib çalışmaları yapılmamıştır.

• Anti-fumor - protein kinaz inhibitörü [Farguid - protein kinaz inhibitörleri]

Aşağıdaki bilgiler lenvatinib kullanımı ile ilgilidir. Everolimus ile kombinasyon halinde kullanıldığında, everolimusun tıbbi kullanımı için mevcut talimatları da okumalısınız.

Diğer kemoterapötik ilaçlar. Lenvatinib, karbon fiber ve paklitakselin eşzamanlı kullanımına, üç ilacın herhangi birinin farmakokinetiğinde önemli değişiklikler eşlik etmedi.

Lenvatinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

LCD'de CYP3A4 veya P-gp izopurmiyum lenvatinib ile indüksiyon riskini ortadan kaldıracak veri yoktur. Bu, oral yoldan alındığında potansiyel olarak CYP3A4 veya R-gp izofeninin substratlarının maruziyetinde bir azalmaya yol açabilir, bu ilaçları paylaşırken dikkate alınmalıdır, destekleyici etkinliği çok önemli.

Bilinen dar terapötik indekse sahip CYP3A4 izofenomenumunun denekleri (ör. lenvatinib alan hastalarda astemisol, terfenadin, sisaprid, pimosid, kinidin, bewid veya süngerimsi alkaloid (ergotamin, dihidroergotamin) dikkatle kullanılmalıdır.

Peroral kontrasepsiyon. Lenvatinibin hormonal kontrasepsiyonun etkinliğini azaltıp azaltmadığı şu anda bilinmemektedir, bu nedenle oral hormonal kontrasepsiyon alan kadınların ayrıca bariyer kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmaları tavsiye edilmektedir (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”).

Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra uygulamayın.

Kapsüller, 4 mg, 10 mg. Her biri 10 kapak. alüminyum, lamine polimer folyo kontur hücre ambalajında (blister).

3 bl. bir karton pakete yerleştirilir. Karton paket açılış yerleri iki şeffaf güvenlik etiketi ile yapıştırılmıştır.

Aşağıdaki bilgiler lenvatinib kullanımı ile ilgilidir. Everolimus ile kombinasyon halinde kullanıldığında, everolimusun tıbbi kullanımı için mevcut talimatları da okumalısınız.

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, lenvatinib kullanımı sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 1 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılarak hamilelikten korunmalıdır. Şu anda, lenvatinibin hormonal kontrasepsiyonun etkinliğini azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir, bu nedenle ayrıca bariyer kontrasepsiyon yöntemlerinin kullanılması tavsiye edilir.

Gebe kadınlarda lenvatinib kullanımı hakkında bilgi mevcut değildir. Sıçanlar ve tavşanlar sokulurken lenvatinibin embriyotoksik ve teratojenik etkisi vardı.

Lenvatinib hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Anne sütü ile lenvatinibin salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Lenvatinib ve metabolitleri sıçanların anne sütü ile atılır. Bebek için potansiyel olumsuz etkiler nedeniyle, anne lenvatinib aldığında emzirme durdurulmalıdır.

Lenvatinibin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. İlacın sıçanlara, köpeklere ve maymunlara sokulmasına testisler ve yumurtalıklar üzerinde toksik etkiler eşlik etti.

Tarifine göre.

Aşağıdaki bilgiler lenvatinib kullanımı ile ilgilidir. Everolimus ile kombinasyon halinde kullanıldığında, everolimusun tıbbi kullanımı için mevcut talimatları da okumalısınız.

Arteriyel hipertansiyon. Lenvatinib alan hastalarda, kural olarak tedavinin erken aşamalarında gelişen arteriyel hipertansiyon kaydedildi (bkz. "Birleştirme eylemleri"). Lenvatinib ile tedaviye başlamadan önce AD göstergelerinin yeterli kontrolü sağlanmalıdır. Arteriyel hipertansiyon eğilimi olan hastalar, lenvatinib tedavisine başlamadan en az 1 hafta önce stabil bir antihipertansif tedavi almalıdır. Lenvatinib tedavisinin geçici olarak askıya alınması ihtiyacını en aza indirmek veya ilacın dozunu azaltmak için arteriyel hipertansiyonun erken tespiti ve etkili tedavisi gereklidir. Antihipertansif ilaçların kullanımı, kan basıncındaki artışın doğrulanmasından hemen sonra başlatılmalıdır. Arteriyel hipertansiyonu tespit etmek için, lenvatinib alınmaya başlandıktan 1 hafta sonra, tedavinin ilk 2 ayında - her 2 haftada bir, sonra aylık olarak bir araştırma yapılmalıdır. Antihipertansif tedavi seçimi hastanın durumu dikkate alınarak kişiselleştirilmeli ve standart tıbbi uygulamaya uygun olmalıdır.

Normal kan basıncı olan hastalar için, tedaviden önce, kan basıncında bir artış olması durumunda, antihipertansif ilaç sınıflarından birinin hazırlanmasıyla antihipertansif monoterapi başlatılmalıdır. Lenvatinib ile tedaviye başlamadan önce antihipertansif ilaçlar alan hastalar için, bu antihipertansif ilacın dozunu arttırmak veya ilacı başka bir sınıftan eklemek gerekebilir. Arteriyel hipertansiyon ve proteinüri olan hastalar için APF veya ARA II inhibitörleri ile tedavi tercih edilir. Gerekirse, tablo 2'de sunulan öneriler arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılabilir.

Tablo 2

Arteriyel hipertansiyon tedavisi için öneriler

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar. Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, lenvatinib kullanımı sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra en az 1 ay boyunca oldukça etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılarak hamilelikten korunmalıdır (bkz. "Etkileşim"). Lenvatinibin oral kontrasepsiyon ile kombinasyon halinde tromboemboli gelişme riskini artırıp arttırmadığı şu anda bilinmemektedir.

Proteinüri. Lenvatinib alan hastalarda, kural olarak tedavinin erken aşamalarında gelişen proteinüri kaydedildi. Lenvatinib alan hastalarda, protein için düzenli idrar testleri yapılması gerekir. İdrarda ekspres bir yöntemle (≥2 +) önemli miktarda protein bulunursa, lenvatinib ile tedaviyi askıya almak, dozunu düzeltmek veya ilacı tamamen iptal etmek gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”). Nefrotik sendrom ortaya çıkarsa, lenvatinib tedavisi geri alınmalıdır.

Böbrek fonksiyonunun ihlali veya böbrek yetmezliği. Lenvatinib alan hastalar, h dahil olmak üzere böbrek fonksiyon ihlali kaydetti. böbrek yetmezliği vakaları (bkz. "Teminat eylemleri"). Böbrek fonksiyon bozukluğu için tanımlanan ana risk faktörü, gastrointestinal sistem üzerindeki toksik etkiler nedeniyle dehidrasyon ve / veya hipovolemi idi. LCD'nin toksik belirtileri aktif olarak tedavi edilmelidir, bu da böbrek fonksiyon bozukluğu veya böbrek yetmezliği gelişme riskini azaltır.

Lenvatinib ile tedavinin geçici olarak askıya alınması, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, başlangıç lenvatinib dozunun düzeltilmesi gerekir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Kalp yetmezliği. Lenvatinib alan hastalar kalp yetmezliği (frekans% 1'den az) ve FVL'de azalma kaydetti (bkz. "Teminat eylemleri").

Hastalar, varlığı geçici bir tedavi askıya alınması, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen ortadan kaldırılması gerektirebilecek kalp fonksiyonunun semptomlarını ve klinik dekompansasyon belirtilerini tanımlamak için taranmalıdır (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Tersinir Arka Ensefalopati Sendromu / Tersinir Arka Lukoensefalopati Sendromu. Lenvatinib alan hastalara geri dönüşümlü arka ensefalopati sendromu teşhisi kondu (frekans% 1'den az; bkz. "Teminat eylemleri"). Bu sendrom, klinik tablosu baş ağrısı, kramplar, uyuşukluk, konfüzyon, zihinsel bozukluklar, solgunluk, görme bozukluğu ve diğer nörolojik semptomları içerebilen nörolojik bir hastalıktır. Arteriyel hipertansiyon orta ila şiddetli arasında ortaya çıkabilir. Teşhisi doğrulamak için bir MRI gereklidir. AD göstergelerini izlemek için uygun önlemler alınmalıdır (bkz. Arteriyel hipertansiyon).

Tersinir arka ensefalopati sendromunun semptomları ve klinik bulguları olan hastalarda, lenvatinib ile tedavinin geçici olarak kesilmesi, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Hepatotoksik etki. İlacın hepatotoksik etkisi ile ilişkili en yaygın istenmeyen reaksiyonlar arasında ALT, AST ve kan bilirubin konsantrasyonlarında bir artış vardı. Lenvatinib alan hastalara karaciğer yetmezliği ve akut hepatit teşhisi kondu (% 1'den az bir sıklıkta, bkz. "Teminat eylemleri"). Çoğu durumda, ilerleyici metastatik karaciğer hasarı olan hastalarda karaciğer yetmezliği gelişmiştir. Karaciğer fonksiyon göstergeleri çalışması, lenvatinib alınmaya başlamadan önce, tedavinin ilk 2 ayında - her 2 haftada bir, daha sonra tüm tedavi süresi boyunca aylık olarak yapılmalıdır. Hepatotoksik etki belirtileri durumunda, lenvatinib ile tedavinin geçici olarak kesilmesi, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, başlangıç lenvatinib dozunun düzeltilmesi gerekir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Kanama. Lenvatinib alan hastalar ciddi kanama vakaları kaydetti (bkz. "Teminat eylemleri"). En sık kaydedilen istenmeyen kanama orta derecede burun kanamasıydı. Bununla birlikte, lenvatinib tedavisi sırasında, tümörle ilişkili ciddi kanama kaydedildi, h. ölümcül. Tümörün tedavinin arka planına karşı azalması veya nekrozu ile ilişkili ciddi kanama riski nedeniyle, lenvatinib tümör istilasının derecesini, büyük kan damarlarının infiltrasyonunu (örneğin, karotis arteri) dikkate almalıdır. Kanama durumunda, lenvatinib ile tedavinin geçici olarak kesilmesi, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Arterlerin tromboembolizmi (TEA). Lenvatinib alan hastalarda, TEA grubundan hastalıklar teşhis edildi, bunlar dahil. H. serebrovasküler bozukluklar, geçici iskemik atak ve miyokard enfarktüsü (bkz. "Teminat eylemleri"). Lenvatinib, son 6 ay içinde TEM transfer edilen hastalarda araştırılmadı ve bu nedenle bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye başlama kararı, belirli bir hasta için risk kullanımının değerlendirilmesine dayanmalıdır. Arteriyel tromboembolizm meydana gelirse, lenvatinib tedavisi kaldırılmalıdır.

Gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu. Lenvatinib alan hastalar gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşumu vakaları kaydetti (bkz. "Teminat eylemleri"). Çoğu durumda, cerrahi veya radyasyon tedavisi içeren risk faktörleri olan hastalarda meydana geldiler. Lenvatinib ile tedavinin geçici olarak kesilmesi, ilacın dozunun düzeltilmesi veya tamamen kaldırılması gerekebilir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

QT aralığının uzatılması . Lenvatinib alan hastalarda QT / QTc aralığının uzaması plasebo alan hastalara göre daha yaygındı (bkz. "Teminat eylemleri"). EKG göstergelerinin izlenmesi, konjenital QT aralığı sendromu, konjestif kalp yetmezliği veya bradiaritmi olan hastalarda ve QT aralığını uzatma yeteneği bilinen ilaçlar alan hastalarda (örn. H. Ia ve III sınıflarının anti-aritmik ilaçları). Hipokalemi, hipokalsemi ve hipomagnemi gibi elektrolit dengesinin ihlali, QT aralığının uzaması riskini artırır, bu nedenle tedaviden önce tüm hastalarda elektrolit dengesinin kontrolü ve düzeltilmesi. Tedavi işlemi sırasında EKG ve elektrolitlerin (magnezyum, potasyum ve kalsiyum) periyodik olarak izlenmesi gerekir.

Kan TTG supresyonu / Tiroid fonksiyonu. Lenvatinib alan hastalarda hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir (bkz. "Teminat eylemleri"). Tiroid fonksiyonunun izlenmesi başlamadan önce ve lenvatinib tedavisi sırasında yapılmalıdır. Hipotiroidizmin tedavisi, bir ötireoid duruma ulaşılana kadar kabul edilen tedavi standartlarına uygun olarak yapılmalıdır.

Lenvatinib, TTG'nin dışsal baskısını ihlal eder (bkz. "Teminat eylemleri"). TTG seviyesinin düzenli olarak izlenmesi ve tiroid hormonlarının dozu, belirli bir hastanın terapötik hedefi dikkate alınarak kabul edilebilir bir TTG seviyesine ulaşmak için ayarlanmalıdır.

Özel hasta grupları. Kafkas ve Moğolistan dışında ve 75 yaşından büyük bir yarışı olan hastalarda lenvatinib kullanımına ilişkin veriler yeterli değildir. Bu tür hastalarda Lenvatinib tedavisi, Moğol ırkının hastaları ve yaşlı hastalar tarafından lenvatinib toleransının azalması dikkate alınarak dikkatle yapılmalıdır (bkz. "Teminat eylemleri").

Bir ko-rafenib veya diğer antitümör ilaçlarla tedaviden hemen sonra lenvatinib kullanımı hakkında veri yoktur, bu nedenle tedavi kursları arasında yeterli bir liç süresi karşılanmazsa ilave toksisite gelişme riski vardır. Klinik çalışmalarda minimum liç süresi 4 haftaydı.

Araç kullanma ve mekanizmalarla çalışma yeteneği üzerindeki etkisi. Aşağıdaki bilgiler lenvatinib kullanımı ile ilgilidir. Everolimus ile kombinasyon halinde kullanıldığında, everolimusun tıbbi kullanımı için mevcut talimatları da okumalısınız. Lenvatinib, araç kullanma ve yorgunluk ve baş dönmesi gibi istenmeyen etkiler nedeniyle mekanizmalarla çalışma yeteneği üzerinde çok az etkiye sahiptir. Bu semptomları olan hastalar, sürüş ve hareket mekanizmalarıyla çalışırken dikkatli olmalıdır.

• C64 Böbrek pelvisi hariç malign böbrek neoplazması
• C73 Malign tiroid neoplazması

Kapsüller, 4 mg: boyutunda kapsüller No. 4 kapaklı ve kırmızı-turuncu gövdeli, kapakta “e” işareti ve gövde üzerinde “LENV 4 mg” işareti bulunan siyah mürekkeple beyaz veya neredeyse beyaz renkte granüller içeren.

Kapsüller, 10 mg: boyutunda kapsüller No. 4 kırmızı-turuncu kapaklı ve sarı gövdeli, kapakta “e” ve gövde üzerinde “LENV 10 mg” işaretli, beyaz veya neredeyse beyaz renkte granüller içeren.