Зенхейл

Лечение астмы

Зенхейл показан для лечения астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Бета2-адренергические агонисты длительного действия, такие как формотерол, один из активных ингредиентов Зенхейла, повышают риск смерти, связанной с астмой. Имеющиеся данные контролируемых клинических испытаний позволяют предположить, что LABA увеличивает риск госпитализации, связанной с астмой, у педиатрических и подростковых пациентов. Поэтому, при лечении пациентов с астмой, Зенхейл следует использовать только для пациентов, которые не контролируются адекватно при длительном лечении астмы, такой как ингаляционный кортикостероид или тяжесть заболевания которого явно требует начала лечения ингаляционным кортикостероидом и LABA. Как только контроль астмы достигнут и поддерживается, оценивать пациента через регулярные промежутки времени и прекратить терапию (например., прекратить Зенхейл), если это возможно, без потери контроля над астмой, и поддерживать пациента на длительном лекарстве от астмы, таком как ингаляционный кортикостероид. Не используйте Зенхейл для пациентов, чья астма адекватно контролируется при низких или средних дозах ингаляционных кортикостероидов.

Важное ограничение использования

• Зенхейл НЕ показан для облегчения острого бронхоспазма.

Информация об администрировании

Зенхейл следует вводить в виде двух ингаляций два раза в день (утром и вечером) перорально вдыхаемым путем (см Инструкции для пациентов в Руководстве по лекарствам). Хорошо встряхивайте перед каждым вдыханием. После каждой дозы пациенту следует рекомендовать промыть рот водой, не глотая.

Крышка из мундштука привода должна быть снята перед использованием Зенхейла.

Зенхейл следует заправлять перед первым использованием, выпуская 4 тестовых спрея в воздух, вдали от лица, хорошо встряхивая перед каждым спреем. В тех случаях, когда ингалятор не использовался более 5 дней, снова заправляйте ингалятор, выпуская 4 пробных спрея в воздух, вдали от лица, хорошо встряхивая перед каждым спреем.

Зоропровод следует использовать только с приводом Зенхейл. Привод Zencheyl не должен использоваться с любым другим продуктом ингаляции. Приводы из других продуктов не должны использоваться с канистрой Зенхейл.

Рекомендуемая дозировка

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Дозировка составляет 2 ингаляции два раза в день из 100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг зенхейла. Максимальная рекомендуемая дозировка - две ингаляции Зенхейла 200 мкг / 5 мкг два раза в день (максимальная суточная доза 800 мкг / 20 мкг).

При выборе начальной лекарственной силы Зенхейла учитывайте тяжесть заболевания пациентов на основе их предыдущей терапии астмой, включая ингаляционную дозировку кортикостероидов, а также текущий контроль пациентов над симптомами астмы и риском дальнейшего обострения.

Максимальная выгода не может быть достигнута в течение 1 недели или дольше после начала лечения. Отдельные пациенты могут испытывать переменное время до начала и степень облегчения симптомов. Для пациентов, которые не реагируют адекватно после 2 недель терапии двумя ингаляциями Зенхейл 100 мкг / 5 мкг два раза в день (утром и вечером), увеличивая дозировку до двух ингаляций Зенхейл 200 мкг / 5 мкг два раза в день (утром и вечером) ) может обеспечить дополнительный контроль астмы.

Не используйте более двух ингаляций два раза в день от предписанной силы Зенхейла, так как некоторые пациенты с большей вероятностью испытывают побочные эффекты при более высоких дозах формотерола. Если между дозами возникают симптомы, для немедленного облегчения следует принять вдыхаемый бета2-агонист короткого действия.

Если ранее эффективный режим дозировки Зенхейла не обеспечивает адекватного контроля над астмой, следует пересмотреть режим лечения и дополнительные варианты лечения, например,.следует рассмотреть возможность замены текущей силы Зенхейла на более высокую прочность, добавления дополнительного ингаляционного кортикостероида или начала пероральных кортикостероидов.

Статус Астматик

Зенхейл противопоказан при первичном лечении астматического статуса или других острых эпизодов астмы, где требуются интенсивные меры.

Гиперчувствительность

Зенхейл противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к мометазону фуроату, формотеролфумарату или любому из ингредиентов в Зенхейле.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Смерть, связанная с астмой

Бета длительного действия₂-адренергические агонисты, такие как формотерол, один из активных ингредиентов Зенхейла, повышают риск смерти от астмы. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для определения того, снижает ли одновременное использование ингаляционных кортикостероидов или других долгосрочных препаратов для борьбы с астмой повышенный риск смерти от LABA, связанной с астмой. Имеющиеся данные контролируемых клинических испытаний позволяют предположить, что LABA увеличивает риск госпитализации, связанной с астмой, у детей и подростков. Поэтому, при лечении пациентов с астмой, врачи должны назначать Зенхейл только пациентам с астмой, которые не контролируются должным образом при длительном лечении астмы, такой как ингаляционный кортикостероид или тяжесть заболевания которого явно требует начала лечения ингаляционным кортикостероидом и LABA. Как только контроль астмы достигнут и поддерживается, оценивать пациента через регулярные промежутки времени и прекратить терапию (например., прекратить Зенхейл), если это возможно, без потери контроля над астмой, и поддерживать пациента на длительном лекарстве от астмы, таком как ингаляционный кортикостероид. Не используйте Зенхейл для пациентов, чья астма адекватно контролируется при низких или средних дозах ингаляционных кортикостероидов.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, сравнивающее безопасность сальметерола с плацебо, каждое из которых добавлялось к обычной терапии астмы, показало увеличение смертности от астмы у пациентов, получавших сальметерол (13/13 176 у пациентов, получавших сальметерол, по сравнению с. 3/13 179 у пациентов, получавших плацебо; РР 4,37, 95% ДИ 1,25, 15,34). Эта находка с сальметеролом считается классовым эффектом LABA, включая формотерол, один из активных ингредиентов в Зенхейле. Не было проведено ни одного исследования, достаточного для определения того, увеличивается ли смертность от астмы с помощью Зенхейла.

Клинические исследования с формитеролом показали более высокую частоту серьезных обострений астмы у пациентов, получавших формотеролфумарат, чем у тех, кто получал плацебо. Размеры этих исследований были недостаточны для точной количественной оценки различий в показателях серьезного обострения астмы между группами лечения.

Ухудшение заболевания и острые эпизоды

Зенхейл не следует начинать у пациентов во время быстро ухудшающихся или потенциально опасных для жизни эпизодов астмы. Зенхейл не изучался у пациентов с остро ухудшающейся астмой. Начало Зенхейла в этой обстановке не подходит.

Увеличение использования вдыхаемой бета короткого действия₂-агонисты - это маркер ухудшающейся астмы. В этой ситуации пациент требует немедленной переоценки с переоценкой режима лечения, уделяя особое внимание возможной необходимости замены текущей силы Зенхейла на более высокую силу, добавления дополнительного ингаляционного кортикостероида или инициирования системных кортикостероидов. Пациентам не следует использовать более 2 ингаляций два раза в день (утром и вечером) Зенхейла.

Зенхейл не показан для облегчения острых симптомов, т.е., как спасательная терапия для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Вдыхаемая бета короткого действия₂-агонист, а не Зенхейл, следует использовать для облегчения острых симптомов, таких как одышка. При назначении Зенхейла врач также должен предоставить пациенту вдыхаемую бета короткого действия₂-агонист (например,., альбутерол) для лечения острых симптомов, несмотря на регулярное использование Зенхейла два раза в день (утром и вечером).

При начале лечения Зенхейлом пациенты, которые принимали перорально или ингаляционно бета короткого действия₂-агонисты на регулярной основе (например,.4 раза в день) следует дать указание прекратить регулярное использование этих препаратов.

Чрезмерное использование Зенхейла и использование с другими бета-версиями длительного действия₂-Agonists

Как и в случае других вдыхаемых препаратов, содержащих бета₂-адренергические средства, Зенхейл не следует использовать чаще, чем рекомендуется, в более высоких дозах, чем рекомендуется, или в сочетании с другими препаратами, содержащими бета длительного действия₂-агонисты, в результате передозировки. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и смертельные случаи были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметических препаратов. Пациенты, использующие Зенхейл, не должны использовать дополнительную бета-версию длительного действия₂-агонист (например,.сальметерол, формотеролфумарат, тартрат арформотерола) по любой причине, включая профилактику бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (EIB), или лечение астмы.

Местные эффекты

В клинических испытаниях у пациентов, получавших Зенхейл, наблюдалось развитие локальных инфекций рта и глотки с Candida albicans. Если развивается кандидоз ротоглотки, его следует лечить соответствующим местным или системным (т.е.пероральная) противогрибковая терапия, оставаясь на лечении Зенхейл-терапией, но иногда терапию Зенхейлом может потребоваться прервать. Посоветуйте пациентам промыть рот после вдыхания Зенхейла.

Иммуносупрессия

Лица, которые используют лекарства, которые подавляют иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди.

Например, ветряная оспа и корь могут иметь более серьезный или даже смертельный характер у восприимчивых детей или взрослых, использующих кортикостероиды. У таких детей или взрослых, у которых не было этих заболеваний или которые не были должным образом иммунизированы, следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать воздействия. Как доза, путь и продолжительность введения кортикостероидов влияют на риск развития диссеминированной инфекции, неизвестно. Вклад основного заболевания и / или предшествующего лечения кортикостероидами в риск также не известен. При воздействии ветряной оспы может быть показана профилактика иммуноглобулином ветряной оспы (VZIG) или объединенным внутривенным иммуноглобулином (IVIG). При воздействии кори может быть показана профилактика с объединенным внутримышечным иммуноглобулином (IG). (Видеть соответствующие вкладыши для полной информации о назначении VZIG и IG) Если развивается ветряная оспа, можно рассмотреть возможность лечения противовирусными препаратами.

Зенхейл следует использовать с осторожностью, если вообще, у пациентов с активной или покоящейся туберкулезной инфекцией дыхательных путей, необработанными системными грибковыми, бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями; или глазной простой герпес.

Передача пациентов из системной кортикостероидной терапии

Особая осторожность необходима пациентам, которые переводятся из системно активных кортикостероидов в Зенхейл, потому что смертность от надпочечниковой недостаточности произошла у пациентов с астмой во время и после перехода от системных кортикостероидов к менее системно доступным ингаляционным кортикостероидам. После отмены системных кортикостероидов требуется несколько месяцев для восстановления функции гипоталамус-гипофиз-адренал (HPA).

Пациенты, которые ранее получали 20 мг или более в день преднизона (или его эквивалента), могут быть наиболее восприимчивыми, особенно когда их системные кортикостероиды были почти полностью отменены. В течение этого периода подавления HPA у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы недостаточности надпочечников при воздействии травмы, хирургического вмешательства или инфекции (особенно гастроэнтерита) или других состояний, связанных с тяжелой потерей электролита. Хотя Зенхейл может улучшить контроль симптомов астмы во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах он обеспечивает системное снабжение кортикостероидами меньше, чем обычно, и НЕ обеспечивает минералокортикоидную активность, необходимую для преодоления этих чрезвычайных ситуаций.

В периоды стресса или тяжелого приступа астмы пациенты, которые были отстранены от системных кортикостероидов, должны быть проинструктированы немедленно возобновить пероральные кортикостероиды (в больших дозах) и обратиться к своим врачам для дальнейшего обучения. Этим пациентам также следует дать указание иметь медицинскую идентификационную карточку, указывающую, что им могут потребоваться дополнительные системные кортикостероиды в периоды стресса или тяжелого приступа астмы.

Пациентов, нуждающихся в системных кортикостероидах, следует медленно отлучать от системного применения кортикостероидов после перехода к Зенхейлу. Функция легких (FEV₁ или PEF), использование бета-агонистов и симптомы астмы должны тщательно контролироваться при отмене системных кортикостероидов. В дополнение к мониторингу признаков и симптомов астмы следует наблюдать за пациентами на наличие признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как усталость, усталость, слабость, тошнота и рвота, а также гипотония.

Перевод пациентов из системной терапии кортикостероидами в Зенхейл может разоблачить аллергические состояния, ранее подавленные системной терапией кортикостероидами, например,.ринит, конъюнктивит, экзема, артрит и эозинофильные состояния.

Во время отмены пероральных кортикостероидов у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы системно активной отмены кортикостероидов, например,.боль в суставах и / или мышцах, усталость и депрессия, несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников

Фьюроат мометазона, компонент Зенхейла, часто помогает контролировать симптомы астмы с меньшим подавлением функции HPA, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизона. Поскольку фуроат мометазона всасывается в кровообращение и может быть системно активным в более высоких дозах, благотворное влияние Зенхейла на минимизацию дисфункции HPA можно ожидать только тогда, когда рекомендуемые дозы не превышены, а отдельные пациенты титруются до самой низкой эффективной дозы.

Из-за возможности системного всасывания ингаляционных кортикостероидов следует тщательно наблюдать за пациентами, получавшими Зенхейл, для любых признаков системных эффектов кортикостероидов. Особое внимание следует уделять наблюдению за пациентами после операции или в периоды стресса, чтобы выявить неадекватный ответ надпочечников.

Возможно, что системные кортикостероидные эффекты, такие как гиперкортицизм и подавление надпочечников (включая кризис надпочечников), могут проявляться у небольшого числа пациентов, особенно когда фуроат мометазона вводится в дозах, превышающих рекомендуемые, в течение длительных периодов времени. Если такие эффекты возникают, дозировка Зенхейла должна быть уменьшена медленно, в соответствии с принятыми процедурами по снижению системных кортикостероидов и лечению симптомов астмы.

Взаимодействие лекарств с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4

Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о совместном введении Зенхейла с кетоконазолом и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (например,.ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин), поскольку могут возникнуть побочные эффекты, связанные с повышенным системным воздействием фуроата мометазона.

Парадоксальный бронхоспазм и симптомы верхних дыхательных путей

Зенхейл может вызывать ингаляционный бронхоспазм с немедленным увеличением хрипов после дозирования, которое может быть опасным для жизни. Если возникает ингаляционный бронхоспазм, его следует немедленно лечить ингаляционным бронходилататором короткого действия. Зенхейл должен быть немедленно прекращен и установлена альтернативная терапия.

Реакции немедленной гиперчувствительности

Немедленные реакции гиперчувствительности могут возникать после введения Зенхейла, о чем свидетельствуют случаи крапивницы, приливов крови, аллергического дерматита и бронхоспазма.

Сердечно-сосудистые и центральные эффекты нервной системы

Чрезмерная бета-адренергическая стимуляция была связана с судорогами, стенокардией, гипертонией или гипотензией, тахикардией с частотой до 200 ударов / мин, аритмиями, нервозностью, головной болью, тремором, сердцебиением, тошнотой, головокружением, усталостью, недомоганием и бессонницей. Поэтому Зенхейл следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями и гипертонией.

Формотеролфумарат, компонент Зенхейла, может вызывать клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, измеряемый частотой пульса, артериальным давлением и / или симптомами. Хотя такие эффекты встречаются редко после введения Зенхейла в рекомендуемых дозах, если они возникают, препарат может потребоваться прекратить. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения ЭКГ, такие как выравнивание волны Т, удлинение интервала QTc и угнетение сегмента ST. Клиническое значение этих результатов неизвестно. О смертельных случаях сообщалось в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметических препаратов.

Снижение минеральной плотности костей

Снижение минеральной плотности кости (BMD) наблюдалось при длительном введении продуктов, содержащих ингаляционные кортикостероиды, включая фуроат мометазона, один из компонентов Зенхейла. Клиническая значимость небольших изменений МПК в отношении долгосрочных результатов, таких как перелом, неизвестна. Пациенты с основными факторами риска снижения содержания минеральных веществ в костях, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза или хроническое использование лекарств, которые могут уменьшить костную массу (например,., противосудорожные препараты и кортикостероиды) следует контролировать и лечить с соблюдением установленных стандартов медицинской помощи.

В двухлетнем двойном слепом исследовании у 103 пациентов с астмой у мужчин и женщин в возрасте от 18 до 50 лет, ранее проводившихся на терапии бронходилататорами (базовый уровень ОФВ₁ Прогнозируется 85% -88%), лечение мометазоном фуроатом сухого порошкового ингалятора 200 мкг два раза в день привело к значительному снижению МПК поясничного отдела позвоночника (LS) в конце периода лечения по сравнению с плацебо. Среднее изменение от базовой линии к конечной точке в МПК поясничного отдела позвоночника составило -0,015 (-1,43%) для группы фуроата мометазона по сравнению с 0,002 (0,25%) для группы плацебо. В другом 2-летнем двойном слепом исследовании у 87 пациентов с астмой у мужчин и женщин в возрасте от 18 до 50 лет, ранее проводившихся на терапии бронходилататорами (базовый уровень ОФВ₁ Прогнозируется 82% -83%), лечение фуроатом мометазона 400 мкг два раза в день не продемонстрировало статистически значимых изменений МПК поясничного отдела позвоночника в конце периода лечения по сравнению с плацебо. Среднее изменение от базовой линии к конечной точке в МПК поясничного отдела позвоночника составило -0,018 (-1,57%) для группы фуроата мометазона по сравнению с -0,006 (-0,43%) для группы плацебо.

Влияние на рост

Педагогические препараты, в том числе Зенхейл, могут вызывать снижение скорости роста при введении педиатрическим пациентам. Мониторинг роста педиатрических пациентов, получающих Зенхейл регулярно (например,.через стадиометрию). Чтобы свести к минимуму системные эффекты перорально вдыхаемых кортикостероидов, включая Зенхейл, титруйте дозу каждого пациента до самой низкой дозы, которая эффективно контролирует его / ее симптомы.

Глаукома и катаракта

Глаукома, повышенное внутриглазное давление и катаракта были зарегистрированы после использования длительного введения ингаляционных кортикостероидов, включая фуроат мометазона, компонент Зенхейла. Таким образом, тщательный мониторинг необходим пациентам с изменением зрения или с историей повышенного внутриглазного давления, глаукомы и / или катаракты.

Сосуществующие условия

Зенхейл, как и другие лекарства, содержащие симпатомиметические амины, следует использовать с осторожностью у пациентов с аневризмой, феохромоцитомой, судорожными расстройствами или тиреотоксикозом; и у пациентов, которые необычно реагируют на симпатомиметические амины. Дозы связанной бета₂Сообщалось, что агонист альбутерол при внутривенном введении усугубляет ранее существовавший сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипокалиемия и гипергликемия

Бета₂-агонистические препараты могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, возможно, посредством внутриклеточного шунтирования, которое может вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты. Снижение уровня калия в сыворотке обычно является временным, не требующим добавления добавок. Клинически значимые изменения уровня глюкозы в крови и / или калия в сыворотке крови наблюдались нечасто во время клинических исследований с Зенхейлом в рекомендуемых дозах.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Смерть, связанная с астмой

Пациенты должны быть проинформированы о том, что формотерол, один из активных ингредиентов в Зенхейле, увеличивает риск смерти от астмы. У педиатрических и подростковых пациентов формотерол может увеличить риск госпитализации, связанной с астмой. Они также должны быть проинформированы о том, что данные недостаточны для определения того, смягчает или устраняет этот риск одновременное использование ингаляционных кортикостероидов, другого компонента Зенхейла или другой долгосрочной терапии, связанной с астмой.

Не для острых симптомов

Зенхейл не показан для облегчения острых симптомов астмы, и для этой цели не следует использовать дополнительные дозы. Острые симптомы следует лечить ингаляционным бета-тестом короткого действия₂-agonist (поставщик медицинских услуг должен назначить пациента таким лекарством и проинструктировать пациента о том, как его следует использовать).

Пациентам следует дать указание немедленно обратиться к врачу, если они испытывают любое из следующего:

• Если их симптомы ухудшаются
• Значительное снижение функции легких, как обрисовано врачом
• Если им нужно больше ингаляций бета короткого действия₂-агонист, чем обычно

Пациентам следует рекомендовать не увеличивать дозу или частоту зенхейла. Суточная доза Зенхейла не должна превышать двух ингаляций два раза в день. Если они пропускают дозу, им следует дать указание принять следующую дозу в то же время, что и обычно. Зенхейл обеспечивает бронходинацию до 12 часов.

Пациентам не следует прекращать или сокращать Зенхейл терапию без руководства врача / провайдера, поскольку симптомы могут возобновиться после прекращения.

Не используйте дополнительную бета-версию с длительным действием₂-Agonists

Когда пациентам назначают Зенхейл, другой бета длительного действия₂-агонисты не должны использоваться.

Риски, связанные с кортикостероидной терапией

Местные эффекты: Пациентам следует рекомендовать, чтобы у некоторых пациентов локальные инфекции Candida albicans возникали во рту и глотке. Если развивается кандидоз ротоглотки, его следует лечить соответствующим местным или системным (т.е.пероральная) противогрибковая терапия, продолжая при этом Зенхейл терапию, но иногда терапию Зенхейлом может потребоваться временно прервать под пристальным наблюдением врача. Рекомендуется промыть рот после вдыхания.

Иммуносупрессия: Пациенты, которые получают иммунодепрессанты кортикостероидов, должны быть предупреждены, чтобы избежать воздействия ветряной оспы или кори и, если они подвергаются воздействию, незамедлительно проконсультироваться со своим врачом. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальном ухудшении существующих туберкулезных, грибковых, бактериальных, вирусных или паразитарных инфекций или простого герпеса глаз.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников: Пациентам следует рекомендовать, что Зенхейл может вызывать системные кортикостероидные эффекты гиперкортицизма и подавления надпочечников. Кроме того, пациенты должны быть проинструктированы о том, что смертность от надпочечников произошла во время и после переноса из системных кортикостероидов. Пациенты должны медленно сужаться от системных кортикостероидов при переходе на Зенхейл.

Снижение минеральной плотности костей: Пациентам с повышенным риском снижения МПК следует рекомендовать, что использование кортикостероидов может представлять дополнительный риск и должно контролироваться и, при необходимости, лечиться от этого состояния.

Снижение скорости роста: Пациентам следует информировать, что перорально ингаляционные кортикостероиды, составляющие Зенхейл, могут вызывать снижение скорости роста при введении педиатрическим пациентам. Врачи должны внимательно следить за ростом педиатрических пациентов, принимающих кортикостероиды любым путем.

Глаукома и катаракта: Длительное использование ингаляционных кортикостероидов может увеличить риск некоторых проблем с глазами (глаукома или катаракта); регулярные осмотры глаз должны быть рассмотрены.

Риски, связанные с бета-агонистической терапией

Пациенты должны быть проинформированы о том, что лечение бета-тестированием₂-агонисты могут привести к нежелательным явлениям, которые включают сердцебиение, боль в груди, учащенное сердцебиение, тремор или нервозность.

Инструкция по применению

Пациенты должны быть проинструктированы относительно следующего:

• Прочитайте Руководство по лекарствам перед использованием и внимательно следуйте инструкциям по применению.
• Пациентам следует напомнить:
  • Снимите крышку с мундштука привода перед использованием.
  • Не снимайте канистру с привода.
  • Не мойте ингалятор в воде. Мундштук следует чистить сухой салфеткой после каждых 7 дней использования.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Мометазон фуроат: В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах Sprague Dawley® фуроат мометазона не продемонстрировал статистически значимого увеличения частоты опухолей при ингаляционных дозах до 67 мкг / кг (приблизительно в 14 раз больше MRHD на основе AUC). В 19-месячном исследовании канцерогенности на швейцарских мышах CD-1 фуроат мометазона не продемонстрировал статистически значимого увеличения частоты опухолей при ингаляционных дозах до 160 мкг / кг (приблизительно в 9 раз больше MRHD на основе AUC).

Мометазон фуроат увеличивает хромосомные аберрации в in vitro Анализ клеток яичника китайского хомячка, но не имел этого эффекта в in vitro Анализ клеток легкого китайского хомячка. Фуроат мометазона не был мутагенным в тесте Эймса или анализе лимфомы мыши, и не был кластогенным в in vivo анализ микроядер мыши, анализ хромосомной аберрации костного мозга крысы или анализ хромосомной аберрации мыши. Фуроат мометазона также не вызывал внепланового синтеза ДНК in vivo в гепатоцитах крысы.

В репродуктивных исследованиях на крысах нарушение фертильности не было вызвано подкожными дозами до 15 мкг / кг (приблизительно в 8 раз больше MRHD на основе AUC).

Формотерол фумарат: Канцерогенный потенциал формотеролфумарата оценивался в двухлетних исследованиях питьевой воды и рациона питания на крысах и мышах. У крыс частота лейкомий яичников была увеличена в дозах 15 мг / кг и выше в исследовании питьевой воды и в 20 мг / кг в диетическом исследовании, но не в диетических дозах до 5 мг / кг (воздействие AUC приблизительно 265 раз воздействие на человека при МРГД). В диетическом исследовании частота доброкачественных опухолей текаклеток яичников была увеличена в дозах 0,5 мг / кг и выше (воздействие AUC при низкой дозе 0,5 мг / кг было примерно в 27 раз больше воздействия на человека при МРГД). Это открытие не наблюдалось в исследовании питьевой воды и не наблюдалось у мышей (см. Ниже).

У мышей частота субкапсулярных аденом и карцином надпочечников была увеличена у мужчин в дозах 69 мг / кг и выше в исследовании питьевой воды, но не в дозах до 50 мг / кг (воздействие AUC приблизительно в 350 раз превышает воздействие на человека при МРГД) в диетическом исследовании. Частота гепатокарцином была увеличена в диетическом исследовании в дозах 20 и 50 мг / кг у женщин и 50 мг / кг у мужчин, но не в дозах до 5 мг / кг у мужчин или женщин (воздействие AUC приблизительно в 35 раз воздействие на человека при МРГД). Также в диетическом исследовании частота лейомиом матки и лейомиосаркомы была увеличена в дозах 2 мг / кг и выше (воздействие AUC при низкой дозе 2 мг / кг было приблизительно в 14 раз больше воздействия на человека при МРГД). Увеличение лейкомий женских половых путей у грызунов было аналогичным образом продемонстрировано с другими препаратами бета-агониста.

Формотеролфумарат не был мутагенным или кластогенным в следующих тестах: тесты на мутагенность в клетках бактерий и млекопитающих, хромосомные анализы в клетках млекопитающих, внеплановые тесты на восстановление синтеза ДНК в гепатоцитах крыс и фибробластах человека, анализ трансформации в фибробластах млекопитающих и тесты на микроядра у мышей и крысы.

Исследования репродукции на крысах не выявили нарушения фертильности при пероральных дозах до 3 мг / кг (приблизительно в 1200 раз больше, чем MRHD в пересчете на мкг / м²).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Зенхейл: тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований только зенхейла, мометазона фуроата или формотеролфумарата только у беременных женщин. Исследования репродукции животных мометазона фуроата и формотерола на мышах, крысах и / или кроликах выявили признаки тератогенности, а также других токсических эффектов развития. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Зенхейл следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Мометазон фуроат: тератогенные эффекты

При введении беременным мышам, крысам и кроликам фуроат мометазона усиливал пороки развития плода и снижал рост плода (измеряемый по более низкой массе плода и / или отсроченному окостенению). Дистоция и связанные с ней осложнения также наблюдались при введении фуроата мометазона крысам в конце беременности. Однако опыт применения пероральных кортикостероидов показывает, что грызуны более склонны к тератогенным эффектам от воздействия кортикостероидов, чем люди.

В исследовании репродукции мыши, подкожный фуроат мометазона вызывал расщелину неба примерно в одной трети от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека (MRHD) на основе mcg / m² и снижение выживаемости плода примерно в 1 раз по сравнению с MRHD. Никакой токсичности не наблюдалось приблизительно на одной десятой части MRHD на основе mcg / m².

В исследовании репродукции крысы фуроат мометазона вызывал пупочную грыжу при местных дермальных дозах, примерно в 6 раз превышающих МРГД, на основе мкг / м² и задерживал окостенение примерно в 3 раза больше МРГД на основе мкг / м².

В другом исследовании крысы получали подкожные дозы фуроата мометазона в течение беременности или в конце беременности. Обработанные животные имели длительный и трудный труд, меньшее количество живорождений, меньшую массу при рождении и сниженную выживаемость ранних щенков в дозе, которая примерно в 8 раз превышала MRHD на участке под кривой (AUC). Подобные эффекты не наблюдались примерно в 4 раза по сравнению с MRHD на основе AUC.

У кроликов фуроат мометазона вызывал множественные пороки развития (например,.согнутые передние лапы, агенез желчного пузыря, пупочная грыжа, гидроцефалия) при местных дозах на коже примерно в 3 раза больше MRHD на основе мкг / м². В пероральном исследовании фуроат мометазона усиливал резорбции и вызывал пороки развития неба и / или головы (гидроцефалия и выпуклая голова) в дозе, меньшей, чем MRHD на основе AUC. При дозе, приблизительно в 2 раза превышающей MRHD на основе AUC, большинство пометов прерывалось или резорбировалось.

Нетератогенные эффекты

Гипоадренализм может возникать у детей, рожденных женщинами, получающими кортикостероиды во время беременности. Младенцы, рожденные от матерей, принимающих значительные дозы кортикостероидов во время беременности, должны контролироваться на наличие признаков гипоадренализма.

Формотерол фумарат: тератогенные эффекты

Формотеролфумарат, вводимый на протяжении всего органогенеза, не вызывал пороков развития у крыс или кроликов после перорального приема. При введении крысам во время органогенеза пероральные дозы примерно в 80 раз превышают MRHD на основе mcg / m² и выше отсроченного окостенения плода, а дозы примерно в 2400 раз превышают MRHD на основе mcg / m² и выше снижают вес плода. Было показано, что формотеролфумарат вызывает мертворождение и неонатальную смертность при пероральных дозах, приблизительно в 2400 раз превышающих МРГД, на основе мкг / м² и выше у крыс, получавших препарат на поздней стадии беременности. Эти эффекты, однако, не были получены в дозе приблизительно в 80 раз больше MRHD на основе мкг / м².

В другой испытательной лаборатории было показано, что формотерол является тератогенным у крыс и кроликов. Пупочная грыжа, порочность развития, наблюдалась у плодов крысы при пероральных дозах примерно в 1200 раз и выше, чем у MRHD на основе мкг / м². Брахигнатия, порока развития скелета, наблюдалась у плодов крысы при пероральной дозе примерно в 6100 раз больше MRHD на основе мкг / м². В другом исследовании на крысах тератогенные эффекты не наблюдались при ингаляционных дозах, примерно в 500 раз превышающих MRHD, на основе мкг / м². Подкапсулярные кисты на печени наблюдались у плодов кролика в пероральной дозе, примерно в 49 000 раз превышающей MRHD, на основе мкг / м². Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось при пероральных дозах, примерно в 3000 раз превышающих MRHD, на основе мкг / м².

Труд и доставка

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях, которые изучали бы влияние Зенхейла во время родов и родов.

Поскольку бета-агонисты могут потенциально мешать сократимости матки, Зенхейл следует использовать во время родов, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск.

Сестринские матери

Зенхейл: Не известно ли Зенхейл из организма в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении Зенхейла кормящей женщине.

Поскольку нет данных из хорошо контролируемых исследований на людях об использовании Зенхейла для кормящих матерей, основанных на данных для отдельных компонентов, следует принять решение о прекращении ухода или прекращении Зенхейла с учетом важности Зенхейл матери. 

Мометазон фуроат: Не известно, выделяется ли муметазон фуроат с грудным молоком. Однако другие кортикостероиды выделяются с грудным молоком.

Формотерол Фумарат: В репродуктивных исследованиях на крысах формотерол выделялся с молоком. Неизвестно, из организма ли формотерол в материнском молоке.

Детская использования

Безопасность и эффективность Zencheyl были установлены у пациентов в возрасте 12 лет и старше в 3 клинических испытаниях продолжительностью до 52 недель. В 3 клинических испытаниях 101 пациент в возрасте от 12 до 17 лет проходил лечение Зенхейлом. Пациенты в этой возрастной группе продемонстрировали результаты эффективности, аналогичные тем, которые наблюдались у пациентов в возрасте 18 лет и старше. В этой возрастной группе не было явных различий в типе или частоте побочных реакций на лекарства по сравнению с пациентами в возрасте 18 лет и старше. Аналогичные результаты по эффективности и безопасности наблюдались у дополнительных 22 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет, которые получали Зенхейл в другом клиническом исследовании. Безопасность и эффективность Zencheyl не были установлены у детей в возрасте до 12 лет.

Контролируемые клинические исследования показали, что ингаляционные кортикостероиды могут вызывать снижение скорости роста у педиатрических пациентов. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составляло приблизительно 1 см в год (от 0,3 до 1,8 в год) и, по-видимому, зависит от дозы и продолжительности воздействия. Этот эффект наблюдался в отсутствие лабораторных данных о подавлении оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA), что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системного воздействия кортикостероидов у педиатрических пациентов, чем некоторые обычно используемые тесты функции оси HPA. Долгосрочные эффекты этого снижения скорости роста, связанные с перорально ингаляционными кортикостероидами, включая влияние на конечный рост взрослого, неизвестны. Потенциал «наверстать» рост после прекращения лечения перорально ингаляционными кортикостероидами не был должным образом изучен.

Рост детей и подростков, получающих перорально ингаляционные кортикостероиды, включая Зенхейл, следует регулярно контролировать (например,., v

Использование LABA может привести к следующему:

• Серьезные события, связанные с астмой - госпитализации, интубации и смерть.
• Сердечно-сосудистые эффекты и эффекты центральной нервной системы.

Системное и местное использование кортикостероидов может привести к следующему:

• Кандида альбиканцы инфекция
• Иммуносупрессия
• Гиперкортицизм и подавление надпочечников
• Влияние роста в педиатрии
• Глаукома и катаракта

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических испытаний

Данные по безопасности, описанные ниже, основаны на 3 клинических испытаниях, которые рандомизировали 1913 пациентов в возрасте 12 лет и старше с астмой, в том числе 679 пациентов, подвергшихся воздействию Зенхейла в течение 12-26 недель, и 271 пациент, подвергшийся воздействию в течение 1 года. Зенхейл был изучен в двух плацебо- и активно контролируемых исследованиях (n = 781 и n = 728 соответственно) и в длительном 52-недельном испытании безопасности (n = 404). В клинических испытаниях от 12 до 26 недель население составляло от 12 до 84 лет, 41% мужчин и 59% женщин, 73% кавказцев, 27% некавказцев. Пациенты получали две ингаляции два раза в день: Зенхейл (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг), мометазон фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг), формотерол MDI (5 мкг) или плацебо. В длительном 52-недельном исследовании безопасности активных компараторов население было от 12 до 75 лет с астмой, 37% мужчин и 63% женщин, 47% кавказцев, 53% некавказцев и получало два ингаляции два раза в день. Зенхейл 100 мкг / 5 мкг или 200 мкг активного.

Частота возникновения побочных реакций, связанных с возникающим при лечении, связанных с Зенхейлом в Таблице 2 ниже, основана на объединенных данных 2 клинических испытаний продолжительностью от 12 до 26 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, получавших два ингаляции два раза в день Зенхейла (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг) мометазон фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг) формотерол МДИ (5mcg) или плацебо.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции на лечение в группах Зенхейл, возникающих при частоте ≥3% и чаще, чем плацебо

Оральный кандидоз был зарегистрирован в клинических испытаниях с частотой 0,7% у пациентов, использующих 100 мкг / 5 мкг, 0,8% у пациентов, использующих 200 мкг / 5 мкг Зенхеила, и 0,5% в группе плацебо.

Долгосрочный опыт клинических испытаний

В длительном исследовании безопасности у пациентов в возрасте 12 лет и старше, получавших лечение в течение 52 недель с помощью 100 мкг / 5 мкг (n = 141), 200 мкг / 5 мкг (n = 130) или активного компаратора (n = 133) результаты безопасности в целом были аналогичны наблюдаемым в 2. Случаев астмы не наблюдалось. Дисфония наблюдалась с более высокой частотой в более длительном исследовании лечения при зарегистрированной частоте 7/141 (5%) пациентов, получавших Зенхейл 100 мкг / 5 мкг, и 5/130 (3,8%) пациентов, получавших Зенхейл 200 мкг / 5 мкг. Клинически значимых изменений в химии крови, гематологии или ЭКГ не наблюдалось.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были зарегистрированы во время использования Зенхейла или после одобрения с вдыхаемым фуроатом мометазона или вдыхаемым фумаратом формотерола. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Сердечные расстройства: стенокардия, сердечные аритмии, например,.мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия Расстройства иммунной системы: немедленные и отсроченные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, ангионевротический отек, тяжелую гипотензию, сыпь, зуд

Исследования: электрокардиограмма QT продлена, артериальное давление повышено (включая гипертонию)

Нарушения обмена веществ и питания: гипокалиемия, гипергликемия

Респираторные, грудной и средостения расстройства: обострение астмы, которое может включать кашель, одышку, одышку и бронхоспазм

Признаки и симптомы

Зенхейл: Зенхейл содержит как мометазон фуроат, так и формотеролфумарат; следовательно, риски, связанные с передозировкой для отдельных компонентов, описанных ниже, относятся к Зенхейлу.

Мометазон фуроат: Хроническая передозировка может привести к признакам / симптомам гиперкортицизма. Однократные пероральные дозы до 8000 мкг фуроата мометазона были изучены на людях-добровольцах без каких-либо побочных реакций.

Формотерол Фумарат: Ожидаемые признаки и симптомы при передозировке формотерола - это признаки чрезмерной бета-адренергической стимуляции и / или возникновения или преувеличения любого из следующих признаков и симптомов: стенокардия, гипертония или гипотония, тахикардия, с частотой до 200 ударов / мин.аритмии, нервозность, головная боль, тремор, судороги, мышечные спазмы, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и бессонница. Метаболический ацидоз также может возникнуть. Остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой формотерола.

Минимальная острая летальная ингаляционная доза формотеролфумарата у крыс составляет 156 мг / кг (приблизительно в 63 000 раз больше, чем MRHD на основе мкг / м²). Средние летальные пероральные дозы у китайских хомяков, крыс и мышей дают еще более высокие кратные значения MRHD

Лечение

Зенхейл: Лечение передозировки состоит из прекращения Зенхейла вместе с учреждением соответствующей симптоматической и / или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть разумное использование кардиоселективного блокатора бета-рецепторов, учитывая, что такое лекарство может вызывать бронхоспазм. Недостаточно доказательств, чтобы определить, полезен ли диализ для передозировки Зенхейла. Мониторинг сердца рекомендуется в случаях передозировки.

Сердечно-сосудистые эффекты

Зенхейл: В однократной дозе, двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование у 25 пациентов с астмой, однократную обработку 10 мкг формотеролфумарата в сочетании с 400 мкг фуроата мометазона, доставляемого через Зенхейл 200 мкг / 5 мкг, сравнивали с формотеролфумаратом 10 мкг MDI, формотерол фумарат 12 мкг сухого порошкового ингалятора (DPI; номинальная доза формотеролфумарата доставила 10 мкг) или плацебо. Степень бронходизации через 12 часов после введения Зенхейла была аналогична формотеролфумарату, доставляемому отдельно через MDI или DPI

ЭКГ и образцы крови на глюкозу и калий были получены до дозирования и после введения дозы. Не наблюдалось тенденции к снижению уровня калия в сыворотке, и значения находились в пределах нормы и, по-видимому, были одинаковыми во всех обработках в течение 12-часового периода. Средний уровень глюкозы в крови казался одинаковым во всех группах для каждого момента времени. Не было никаких признаков значительной гипокалиемии или гипергликемии в ответ на лечение формотеролом.

Никаких соответствующих изменений частоты сердечных сокращений или изменений данных ЭКГ не наблюдалось с Зенхейлом в исследовании. Ни у одного пациента не было QTcB (QTc, скорректированный по формуле Базетта) ≥ 500 мсек во время лечения.

В перекрестном исследовании с однократной дозой с участием 24 здоровых субъектов для обеспечения безопасности оценивали однократную дозу формотеролфумарата 10, 20 или 40 мкг в сочетании с 400 мкг фуроата мометазона, доставляемого через Зенхейл (ЭКГ, изменения калия в крови и глюкозы). ЭКГ и образцы крови на глюкозу и калий были получены в исходном и последующем дозах. Снижение среднего уровня калия в сыворотке было одинаковым во всех трех группах лечения (приблизительно 0,3 ммоль / л), и значения находились в пределах нормы. Клинически значимого увеличения средних значений глюкозы в крови или частоты сердечных сокращений не наблюдалось. Ни у одного субъекта не было QTcB> 500 мсек во время лечения.

В трех активно- и плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительность исследования от 12, 26 и 52 недель) оценивались 1913 пациентов в возрасте 12 лет и старше с астмой. Клинически значимых изменений не наблюдалось в значениях калия и глюкозы, показателей жизнедеятельности или ЭКГ у пациентов, получавших Зенхейл.

Эффекты оси HPA

Влияние вдыхаемого фуроата мометазона, вводимого через Зенхейл, на функцию надпочечников оценивали в двух клинических испытаниях у пациентов с астмой. Ось HPA оценивалась по 24-часовому AUC кортизола в плазме. Хотя оба эти испытания имеют открытую конструкцию и содержат небольшое количество субъектов на группу лечения, Результаты этих испытаний, взятые вместе, продемонстрировали подавление 24-часового AUC кортизола в плазме для 200 мкг / 5 мкг по сравнению с плацебо в соответствии с известными системными эффектами вдыхаемого кортикостероида.

В 42-дневном открытом плацебо и активно контролируемом исследовании 60 пациентов с астмой в возрасте 18 лет и старше были рандомизированы для получения двух ингаляций два раза в день по 1 из следующих обработок: Зенхейл 100 мкг / 5 мкг, Зенхейл 200 мкг / 5 мкг, флутиказон пропионат / сальметор. На 42-й день среднее изменение по сравнению с исходным AUC кортизола в плазме (0-24 часа) было на 8%, 22% и 34% ниже по сравнению с плацебо для Зенхейл 100 мкг / 5 мкг (n = 13), Зенхейл 200 мкг / 5 мкг (n = 15) и флутикон.

В 52-недельном открытом исследовании безопасности первичный анализ 24-часового AUC кортизола в плазме был проведен на 57 пациентах с астмой, которые получали 2 ингаляции два раза в день из 100 мкг / 5 мкг, 200 мкг / 5 мкг флутиказона пропионат / сальметерол ксинафоат. На 52 неделе среднее значение AUC кортизола в плазме (0-24 часа) составляло 2,2%, 29,6%, 16,7% и 32,2% ниже исходного уровня для лечения пропецил 100 мкг / 5 мкг (n = 18), зенхейл 200 мкг / 5 мкг).

Другие продукты мометазона

Эффекты оси HPA

Потенциальное влияние фуроата мометазона через ингалятор сухого порошка (DPI) на ось HPA было оценено в 29-дневном исследовании. В общей сложности 64 взрослых пациента с легкой и умеренной астмой были рандомизированы в одну из 4 групп лечения: мометазон фуроат DPI 440 мкг два раза в день, мометазон фуроат DPI 880 мкг два раза в день, пероральный преднизон 10 мг один раз в день или плацебо. 30-минутная концентрация кортизола в сыворотке после стимуляции косинтропином в день 29 составляла 23,2 мкг / дл для группы мометазона фуроата DPI 440 мкг два раза в день и 20,8 мкг / дл для группы мометазона фуроата DPI 880 мкг два раза в день, по сравнению с 14,5 мкг / дл для пероральной группы преднизона 10 мг и 25 мкг / дл для группы плацебо. Разница между мометазоном фуроата DPI 880 мкг два раза в день (в два раза больше максимальной рекомендуемой дозы) и плацебо была статистически значимой.

Поглощение

Фуроат мометазона: здоровые предметы: Сравнивались системные воздействия фуроата мометазона из Зенхейла по сравнению с фуроатом мометазона, доставляемым через DPI. После перорального вдыхания однократных и многократных доз Зенхейла мометазоновый фуроат всасывался у здоровых людей со средними значениями Tmax в диапазоне от 0,50 до 4 часов. После однократного введения более высокой, чем рекомендуемая доза Зенхейл (4 ингаляции Зенхейла 200 мкг / 5 мкг) у здоровых людей, среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC(0-12 часов) значения для MF были 67,8 (49) пг / мл и 650 (51) pg • ч / мл, соответственно, в то время как соответствующие оценки после 5 дней дозирования BID зенхейла 800 мкг / 20 мкг составляли 241 (36) пг / мл и 2200 (35) пг • ч / мл. Воздействие фуроата мометазона увеличивается с увеличением вдыхаемой дозы Зенхейла от 100 мкг / 5 мкг до 200 мкг / 5 мкг. Исследования с использованием перорального дозирования меченного и немеченыго лекарственного средства показали, что оральная системная биодоступность фуроата мометазона незначительна (<1%).

Вышеупомянутое исследование показало, что системное воздействие фуроата мометазона (на основе AUC) было приблизительно на 52% и 25% ниже в день 1 и день 5, соответственно, после введения Зенхейла по сравнению с фуроатом мометазона через DPI

Пациенты с астмой: После перорального вдыхания однократных и многократных доз Зенхейла мометазон фуроат абсорбировался у пациентов с астмой со средними значениями Tmax в диапазоне от 1 до 2 часов. После однократного введения Зенхейл 400 мкг / 10 мкг, среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC(0-12 часов) значения для MF были 20 (88) пг / мл и 170 (94) pg • ч / мл, соответственно, в то время как соответствующие оценки после дозирования BID Зенхейла 400 мкг / 10 мкг в стационарном состоянии составляли 60 (36) пг / мл и 577 (40) pg • ч / мл .

Формотерол фумарат: здоровые предметы: Когда Зенхейл вводили здоровым субъектам, формотерол всасывался со средними значениями Tmax в диапазоне от 0,167 до 0,5 часа. В исследовании с однократной дозой с Зенхейлом 400 мкг / 10 мкг у здоровых субъектов среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC для формотерола составляли 15 (50) пмоль / л и 81 (51) пмоль * ч / л соответственно. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг для формотерола от Зенхейла воздействие формотерола было пропорциональным дозе.

Пациенты с астмой: Когда Зенхейл вводили пациентам с астмой, формотерол всасывался со средними значениями Tmax в диапазоне от 0,58 до 1,97 часа. В исследовании с однократной дозой с Зенхейлом 400 мкг / 10 мкг у пациентов с астмой среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC (0-12 ч) для формотерола составляло 22 (29) пмоль / л и 125 (42) пмоль * ч / л соответственно. После введения нескольких доз Зенхейла 400 мкг / 10 мкг среднее арифметическое в стационарном состоянии (CV%) Cmax и AUC (0-12 ч) для формотерола составляло 41 (59) пмоль / л и 226 (54) пмоль * час / л .

Распределение

Мометазон фуроат: На основании исследования, в котором использовалась вдыхаемая доза тритированного порошка фуроата мометазона в дозе 1000 мкг у людей, заметного накопления фуроата мометазона в эритроцитах обнаружено не было. После внутривенной дозы 400 мкг фуроата мометазона концентрации в плазме показали двухфазное снижение со средним стационарным объемом распределения 152 литра. in vitro сообщалось, что связывание белка с фуроатом мометазона составляет от 98% до 99% (в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг / мл).

Формотерол фумарат: Связывание формотерола с белками плазмы человека in vitro было от 61% до 64% в концентрациях от 0,1 до 100 нг / мл. Связывание с человеческим сывороточным альбумином in vitro было от 31% до 38% в диапазоне от 5 до 500 нг / мл. Концентрации формотерола, используемые для оценки связывания с белками плазмы, были выше, чем концентрации, достигнутые в плазме после вдыхания одной дозы 120 мкг.

Метаболизм

Мометазон фуроат: Исследования показали, что фуроат мометазона в основном и широко метаболизируется в печени всех исследованных видов и подвергается обширному метаболизму до нескольких метаболитов. Исследования in vitro подтвердили основную роль цитохрома печени человека P-450 3A4 (CYP3A4) в метаболизме этого соединения, однако основных метаболитов выявлено не было. Печень человека CYP3A4 метаболизирует фуроат мометазона до 6-бета фуроата гидроксимометазона.

Формотерол фумарат: Формотерол метаболизируется главным образом путем прямой глюкуронидации в фенольной или алифатической гидроксильной группе и O-деметилирования с последующим конъюгацией глюкуронида в любой фенольной гидроксильной группе. Незначительные пути включают сульфатное конъюгацию формотерола и деформилирование с последующим сульфатным конъюгацией. Наиболее заметный путь включает прямое конъюгацию в фенольной гидроксильной группе. Второй основной путь включает O-деметилирование с последующим конъюгацией в фенольной 2'-гидроксильной группе. Четыре изозима цитохрома P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6) участвуют в одеметилировании формотерола. Формотерол не ингибировал ферменты CYP450 в терапевтически значимых концентрациях. У некоторых пациентов может быть дефицит CYP2D6 или 2C19 или обоих. Не было адекватно изучено, приводит ли дефицит одного или обоих из этих изозимов к повышенному системному воздействию формотерола или системным побочным эффектам.

Экскреция

Мометазон фуроат: После внутривенного введения конечный период полувыведения составил около 5 часов. После вдыхаемой дозы тритированного фуроата мометазона 1000 мкг радиоактивность выводится в основном с калом (в среднем 74%) и в небольшой степени с мочой (в среднем 8%) до 7 дней. Никакой радиоактивности не было связано с неизменным фуроатом мометазона в моче. Поглощенный фуроат мометазона очищается от плазмы со скоростью приблизительно 12,5 мл / мин / кг, независимо от дозы. Эффективный t½ для фуроата мометазона после ингаляции Зенхейлом составил 25 часов у здоровых людей и у пациентов с астмой.

Формотерол фумарат: После перорального введения 80 мкг радиоактивно меченного формотеролфумарата двум здоровым субъектам от 59% до 62% радиоактивности было выведено с мочой и от 32% до 34% с калом в течение 104 часов. В исследовании перорального вдыхания с Зенхейлом почечный клиренс формотерола из крови составлял 217 мл / мин. В исследованиях с однократной дозой средние значения t½ для формотерола в плазме составляли 9,1 часа и 10,8 часа по данным экскреции с мочой. Накопление формотерола в плазме после многократного введения дозы соответствовало ожидаемому увеличению при приеме препарата с терминальным t½ от 9 до 11 часов.

После однократного вдыхания в диапазоне от 10 до 40 мкг здоровым субъектам из MFF MDI от 6,2% до 6,8% дозы формотерола выводилось с мочой без изменений. (R, R) и (S, S) -энантиомеры составляли, соответственно, 37% и 63% формотерола, выделенного в моче. Из показателей экскреции с мочой, измеренных у здоровых субъектов, средний конечный период полувыведения для (R, R) и (S, S) -энантиомеров был определен как 13 и 9,5 часов соответственно. Относительная доля двух энантиомеров оставалась постоянной в исследуемом диапазоне доз.