Dulera

Дозировка форм и сильных сторон

DULERA - это ингалятор дозированной дозы под давлением доступны в 2 сильных.

DULERA 100 мкг / 5 мкг обеспечивает 100 мкг мометазона фуроат и 5 мкг дигидрата фумарата формотерола на срабатывание.

DULERA 200 мкг / 5 мкг обеспечивает 200 мкг мометазона фуроат и 5 мкг дигидрата фумарата формотерола на срабатывание.

DULERA доступен в двух сильных сторонах и поставляется в следующие размеры упаковки (Таблица 6):

Таблица 6

Каждая сила поставляется как алюминиевая канистра под давлением, в которую встроен синий пластиковый привод счетчик дозы и зеленая крышка от пыли. Каждая 120-ингаляционная канистра имеет сеть вес наполнения 13 грамм, и каждая 60-ингаляционная канистра имеет вес наполнения нетто 8,8 грамма. Каждая канистра помещается в коробку. Каждая коробка содержит 1 канистра и руководство по лекарствам.

Первоначально счетчик дозы будет отображать «64» или «124» срабатывания. После первоначального грунтовки с 4-мя активациями счетчик дозы будет читать «60» или «120», и ингалятор теперь готов к использованию.

Хранение и обработка

Контейнер DULERA должен только использоваться с приводом DULERA. Привод DULERA не следует использовать с любой другой продукт ингаляционного препарата. Приводы из других продуктов не должны быть используется с канистрой DULERA.

Канистра не должна быть удален из привода, потому что правильное количество лекарства может быть не разряженный; счетчик дозы может функционировать неправильно; может возникнуть повторная вставка счетчик дозы, чтобы отсчитать на 1 и разрядить слой.

Правильное количество лекарства при каждом вдыхании не могут быть обеспечены после маркированного количества были использованы действия из канистры, хотя ингалятор не может чувствовать себя совершенно пустым и может продолжать работать. Ингалятор должен быть выбрасывается при использовании маркированного количества срабатываний (счетчик дозы будет читать «0»).

Хранить в контролируемой комнате температура 20-25 ° C (68-77 ° F); экскурсии разрешены до 15-30 ° C (59-86 ° F).

Ингалятор с 120 ингаляциями делает не требует конкретной ориентации хранения. Для 60-ингаляционного ингалятора, после грунтовка, храните ингалятор с рупором вниз или в горизонтальном положении положение.

Для достижения наилучших результатов канистра должен быть при комнатной температуре перед использованием. Хорошо встряхните и снимите крышку с мундштук привода перед использованием. Хранить в недоступном для детей месте. Избегайте распыления в глазах.

Содержание под давлением: не надо прокол. Не используйте и не храните рядом с теплом или открытым пламенем. Воздействие температур выше 120 ° F может вызвать разрыв. Никогда не бросайте контейнер в огонь или мусоросжигательный завод.

Изготовлено для: Merck Sharp & Dohme Corp., а дочерняя компания MERCK & CO. INC., Whitehouse Station, NJ 08889, США. Производитель от: 3M Health Care Ltd.Лафборо, Великобритания. Пересмотрено: июнь 2017 г

Лечение астмы

DULERA указывается для лечение астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Бета2-адренергический действия длительного действия агонисты, такие как формотерол, один из активных ингредиентов в DULERA, увеличиваются риск смерти от астмы. Доступные данные из контролируемой клинической Испытания показывают, что LABA увеличивает риск госпитализации, связанной с астмой педиатрические и подростковые пациенты. Поэтому при лечении пациентов с астмой DULERA следует использовать только для пациенты не контролируются адекватно на долгосрочной основе лечения астмы например, ингаляционный кортикостероид или тяжесть заболевания которого явно оправдывается начало лечения ингаляционным кортикостероидом и ЛАБА. Однажды контроль над астмой достигается и поддерживается, регулярно оценивайте пациента интервалы и прекращение терапии (например,., прекратить DULERA), если это возможно, без потеря контроля над астмой и поддержание пациента на длительном контроле над астмой лекарства, такие как ингаляционный кортикостероид. Не используйте DULERA для пациентов чья астма адекватно контролируется при низкой или средней дозе вдыхания кортикостероиды.

Важное ограничение использования

• DULERA НЕ указывается для облегчение острого бронхоспазма.

Информация об администрировании

DULERA следует вводить в виде двух ингаляций дважды ежедневно каждый день (утром и вечером) по орально вдыхаемому маршруту (см Инструкции для пациентов в Руководстве по лекарствам). Хорошо встряхните до каждое вдыхание. После каждой дозы пациенту следует рекомендовать промыть его / ее рот с водой без глотания.

Крышка от мундштука привода должна быть удалено перед использованием DULERA .

DULERA следует заправлять перед использованием в первый раз выпустив 4 тестовых спрея в воздух, вдали от лица, хорошо дрожа перед каждым спреем. В случаях, когда ингалятор не использовался более 5 лет дней, снова заправьте ингалятор, выпустив 4 тестовых спрея в воздух от лица, хорошо дрожа перед каждым спреем.

Канистра DULERA должна использоваться только с DULERA привод. Привод DULERA не следует использовать с другими ингаляционными препаратами товар. Приводы из других продуктов не должны использоваться с DULERA канистра.

Рекомендуемая дозировка

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Дозировка составляет 2 ингаляции два раза в день от DULERA 100 мкг / 5 мкг или DULERA 200 мкг / 5 мкг. Максимальная рекомендуемая дозировка составляет два ингаляции DULERA 200 мкг / 5 мкг два раза в день (максимальная суточная доза 800 мкг / 20 мкг).

При выборе начальной лекарственной силы DULERA рассмотреть тяжесть заболевания пациентов, основываясь на их предыдущей астме терапия, включая ингаляционную дозировку кортикостероидов, а также пациентов текущий контроль симптомов астмы и риск обострения в будущем.

Максимальная выгода не может быть достигнута в течение 1 недели или дольше после начала лечения. Отдельные пациенты могут испытывать переменную время начала и степень облегчения симптомов. Для пациентов, которые не отвечают адекватно после 2 недель терапии двумя ингаляциями DULERA 100 мкг / 5 мкг два раза в день (утром и вечером), увеличивая дозировку до двух ингаляций DULERA 200 мкг / 5 мкг два раза в день (утром и вечером) может обеспечить дополнительный контроль астмы.

Не используйте более двух ингаляций два раза в день предписанная сила DULERA, как некоторые пациенты с большей вероятностью побочные эффекты при более высоких дозах формотерола. Если симптомы возникают между дозы, вдыхаемый бета2-агонист короткого действия должен быть взят немедленно облегчение.

Если ранее эффективный режим дозировки DULERA не работает чтобы обеспечить адекватный контроль над астмой, режим лечения должен быть переоцененные и дополнительные терапевтические варианты, например,., заменяя текущую силу DULERA с более высокой силой, добавление дополнительного ингаляционного кортикостероида, или следует рассмотреть возможность введения пероральных кортикостероидов.

Статус Астматик

DULERA противопоказан при первичном лечении статус астматика или другие острые эпизоды астмы, где интенсивные меры требуются.

Гиперчувствительность

DULERA противопоказан пациентам с известными гиперчувствительность к фуроату мометазона, фумарату формотерола или любому из них ингредиенты в DULERA .

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Смерть, связанная с астмой

Бета длительного действия₂-адренергические агонисты, такие как формотерол, один из активных ингредиентов в DULERA, увеличивает риск смерть, связанная с астмой. Доступные в настоящее время данные недостаточно для определения будь то одновременное использование ингаляционных кортикостероидов или другой длительной астмы контрольные препараты снижают повышенный риск смерти от астмы от LABA . Имеющиеся данные контролируемых клинических испытаний позволяют предположить, что LABA увеличивает риск госпитализации, связанной с астмой, у педиатрических и подростковых пациентов. Поэтому при лечении пациентов с астмой врачи должны только назначать лекарства DULERA для пациентов с астмой не контролируется адекватно при длительной астме контрольные лекарства, такие как ингаляционный кортикостероид или тяжесть заболевания явно оправдывает начало лечения как ингаляционным кортикостероидом и ЛАБА. Как только контроль над астмой достигнут и поддерживается, оцените пациента на регулярные интервалы и прекращение терапии (например,., прекратить DULERA), если это возможно без потери контроля над астмой и поддержания пациента на длительной астме контрольные лекарства, такие как ингаляционный кортикостероид. Не используйте DULERA для пациенты, чья астма адекватно контролируется при низкой или средней дозе, вдыхаемой кортикостероиды.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование США, сравнивающее безопасность сальметерола с плацебо, каждый добавленный к обычной терапии астмы, показал увеличение смертности от астмы у пациентов, получающих сальметерол (13/13 176 у пациентов, получавших сальметерол по сравнению с. 3/13 179 у пациентов, получавших лечение с плацебо; RR 4,37, 95% ДИ 1,25, 15,34). Эта находка с сальметеролом есть считается классовым эффектом LABA, включая формотерол, один из активных ингредиенты в DULERA. Нет достаточного исследования, чтобы определить, является ли скорость Связанная с астмой смерть увеличивается с проведенным DULERA.

Клинические исследования с формотеролом предполагают более высокий уровень частота серьезных обострений астмы у пациентов, получавших формотерол фумарат, чем у тех, кто получил плацебо. Размеры этих исследований были не достаточно для точной количественной оценки различий в серьезной астме частота обострений между группами лечения.

Ухудшение заболевания и острые эпизоды

DULERA не следует начинать у пациентов в течение быстрого времени ухудшающиеся или потенциально опасные для жизни эпизоды астмы. Дулера имеет не был изучен у пациентов с остро ухудшающейся астмой. Инициирование DULERA в этой обстановке не подходит.

Увеличение использования вдыхаемой бета короткого действия₂-агонисты есть маркер ухудшения астмы. В этой ситуации пациент требует немедленная переоценка с переоценкой режима лечения, давая особое внимание к возможной необходимости замены текущей прочности DULERA с более высокой силой, добавление дополнительного ингаляционного кортикостероида или инициация системные кортикостероиды. Пациенты не должны использовать более 2 ингаляций дважды ежедневно (утром и вечером) DULERA .

DULERA не указывается для облегчения острых симптомов то есть., как спасательная терапия для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Ан вдыхаемая бета короткого действия₂-агонист, а не DULERA, должен использоваться для облегчения острые симптомы, такие как одышка. При назначении DULERA врач также должен предоставить пациенту вдыхание короткого действия бета₂-агонист (например,., альбутерол) для лечения острых симптомов, несмотря на регулярное два раза в день (утром и вечером) использование DULERA .

При начале лечения с DULERA, пациенты, которые имеют принимал пероральный или ингаляционный бета короткого действия₂-агонисты на регулярной основе (например,.4 раза в день) следует поручить прекратить регулярное использование эти наркотики.

Чрезмерное использование DULERA и использование с другими долгосрочными действиями Бета₂-Agonists

Как и в случае других вдыхаемых препаратов, содержащих бета₂-adrenergic агенты, DULERA не следует использовать чаще, чем рекомендуется, в более высоких дозах чем рекомендуется, или в сочетании с другими лекарствами, содержащими бета длительного действия₂-агонисты, в результате передозировки. Клинически значимый сердечно-сосудистые эффекты и смертельные случаи были зарегистрированы в связи с чрезмерное использование вдыхаемых симпатомиметических препаратов. Пациенты, использующие DULERA, должны не использовать дополнительную бета-версию длительного действия₂-агонист (например,.сальметерол, формотерол фумарат, тартрат арформотерола) по любой причине, включая профилактику бронхоспазм, вызванный физическими упражнениями (EIB) или лечение астмы.

Местные эффекты

В клинических испытаниях развитие локализовано инфекции рта и глотки с Candida albicans произошли в пациенты, получавшие DULERA. Если ротоглоточный кандидоз развивается, это должно быть лечиться с помощью соответствующего местного или системного (т.е., пероральная) противогрибковая терапия оставаясь на лечении с помощью терапии DULERA, но иногда с терапией DULERA может потребоваться прервать. Посоветуйте пациентам промыть рот после вдыхание DULERA .

Иммуносупрессия

Лица, которые используют лекарства, которые подавляют иммунитет Система более восприимчива к инфекциям, чем здоровые люди.

Например, ветряная оспа и корь могут иметь больше серьезный или даже смертельный курс у восприимчивых детей или взрослых, использующих кортикостероиды. У таких детей или взрослых, у которых не было этих заболеваний или которые не имеют надлежащей иммунизации, следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать экспозиция. Как доза, путь и продолжительность введения кортикостероидов повлиять на риск развития диссеминированной инфекции неизвестно. вклад основного заболевания и / или предшествующего лечения кортикостероидами в риск также не известен. При воздействии ветряной оспы профилактика с ветряная оспа иммунного глобулина (VZIG) или объединенного внутривенного иммуноглобулина (IVIG) может быть указано. При воздействии кори профилактика с объединением внутримышечный иммуноглобулин (IG) может быть указан. (Видеть соответствующий вкладыши для полной информации о назначении VZIG и IG) Если. развивается ветряная оспа, можно рассмотреть возможность лечения противовирусными препаратами.

DULERA следует использовать с осторожностью, если вообще, в пациенты с активной или покоящейся туберкулезной инфекцией дыхательных путей тракт, необработанные системные грибковые, бактериальные, вирусные или паразитарные инфекции; или глазной герпес симплекс.

Передача пациентов из системного кортикостероида Терапия

Особая осторожность необходима пациентам, которые есть переведен из системно активных кортикостероидов в DULERA из-за смерти из-за недостаточности надпочечников у пациентов с астмой во время и после перехода от системных кортикостероидов к менее системно доступным ингаляционные кортикостероиды. После отмены системных кортикостероидов, а количество месяцев требуется для восстановления гипоталамус-гипофиз-адренал (HPA) функция.

Пациенты, которые ранее содержались на 20 мг или больше в день преднизона (или его эквивалента) может быть наиболее восприимчивым особенно когда их системные кортикостероиды были почти полностью отозвано. В течение этого периода подавления HPA у пациентов могут быть признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при травме, операции или инфекция (особенно гастроэнтерит) или другие состояния, связанные с тяжелая потеря электролита. Хотя DULERA может улучшить контроль симптомов астмы во время этих эпизодов в рекомендуемых дозах он поставляет меньше, чем обычно физиологическое количество кортикостероидов системно и НЕ обеспечивает минералокортикоидная активность необходима для преодоления этих чрезвычайных ситуаций.

В периоды стресса или тяжелого приступа астмы пациенты, которые были изъяты из системных кортикостероидов, должны быть поручено возобновить пероральные кортикостероиды (в больших дозах) немедленно и свяжитесь со своими врачами для дальнейшего обучения. Эти пациенты тоже должны быть проинструктировано иметь медицинскую идентификационную карточку с указанием, что они могут понадобиться дополнительные системные кортикостероиды в периоды стресса или тяжелые приступ астмы.

Пациенты, нуждающиеся в системных кортикостероидах, должны быть отняты от груди медленно от системного применения кортикостероидов после переноса в DULERA. Легкое функция (FEV₁ или PEF), использование бета-агониста и симптомы астмы должны быть тщательно контролируется при отмене системных кортикостероидов. Дополнительно для мониторинга признаков и симптомов астмы пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомы надпочечниковой недостаточности, такие как усталость, усталость, слабость тошнота и рвота, а также гипотония.

Передача пациентов от системной терапии кортикостероидами DULERA может разоблачить аллергические состояния, ранее подавленные системным терапия кортикостероидами, например.ринит, конъюнктивит, экзема, артрит и др эозинофильные условия.

Во время отмены пероральных кортикостероидов некоторые пациенты могут испытывать симптомы системно активного кортикостероида снятие, например.боль в суставах и / или мышцах, усталость и депрессия несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников

Мометазон фуроат, компонент DULERA, часто помогает контролировать симптомы астмы с меньшим подавлением функции HPA, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизона. С мометазона фуроат поглощается в кровообращении и может быть системно активным на более высоком уровне дозы, полезные эффекты DULERA в минимизации дисфункции HPA могут быть ожидается только тогда, когда рекомендуемые дозы не превышены, и отдельные пациенты титруются до самой низкой эффективной дозы.

Из-за возможности системного поглощения следует наблюдать ингаляционные кортикостероиды, пациенты, получающие DULERA тщательно для любых доказательств системных эффектов кортикостероидов. Особая забота следует принимать при наблюдении за пациентами после операции или в течение периодов стресс для доказательства неадекватного ответа надпочечников.

Возможно, что системные кортикостероидные эффекты такие как гиперкортицизм и подавление надпочечников (включая кризис надпочечников) могут появиться у небольшого числа пациентов, особенно когда фуроат мометазона вводится в дозах, превышающих рекомендуемые, в течение длительных периодов времени. Если такие эффекты возникают, дозировка DULERA должна быть уменьшена медленно в соответствии с принятыми процедурами снижения системных кортикостероидов и для лечения симптомов астмы.

Взаимодействие лекарств с сильным цитохромом P450 3A4 Ингибиторы

Следует соблюдать осторожность при рассмотрении совместное введение DULERA с кетоконазолом и другими известными сильными CYP3A4 ингибиторы (например,.ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин), потому что неблагоприятные воздействия, связанные с повышенным системным воздействием фуроата мометазона может произойти.

Парадоксальный бронхоспазм и симптомы верхних дыхательных путей

DULERA может вызывать ингаляционный бронхоспазм с немедленное увеличение хрипов после дозирования, которое может быть опасным для жизни. Если возникает ингаляционный бронхоспазм, его следует немедленно лечить вдыхаемый бронходилататор короткого действия. DULERA следует прекратить немедленно и альтернативная терапия установлена.

Реакции немедленной гиперчувствительности

Немедленные реакции гиперчувствительности могут возникнуть после введение DULERA, что подтверждается случаями крапивницы, приливов крови аллергический дерматит и бронхоспазм.

Сердечно-сосудистые и центральные эффекты нервной системы

Чрезмерная бета-адренергическая стимуляция была связана с судорогами, стенокардией, гипертонией или гипотонией, тахикардией с повышением частоты до 200 ударов / мин, аритмии, нервозность, головная боль, тремор, сердцебиение тошнота, головокружение, усталость, недомогание и бессонница. Поэтому DULERA должен быть используется с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно коронарная недостаточность, сердечные аритмии и гипертония.

Формотерол фумарат, компонент DULERA, может производить клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, измеренный по частота пульса, артериальное давление и / или симптомы. Хотя такие эффекты встречаются редко после введения DULERA в рекомендуемых дозах, если они возникают, препарат может потребоваться прекратить. Кроме того, бета-агонисты были зарегистрированы произвести изменения ЭКГ, такие как выравнивание Т-волны, удлинение QTc интервал и депрессия сегмента ST. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Смертность была зарегистрирована в связи с чрезмерным использованием вдыхаемые симпатомиметические препараты.

Снижение минеральной плотности костей

Снижение минеральной плотности кости (BMD) было наблюдается при длительном введении продуктов, содержащих вдыхание кортикостероиды, в том числе фуроат мометазона, один из компонентов DULERA . Клиническая значимость небольших изменений в МПК в долгосрочной перспективе результаты, такие как перелом, неизвестны. Пациенты с основными факторами риска для снижение содержания минеральных веществ в костях, таких как длительная иммобилизация, семья история остеопороза или хронического употребления лекарств, которые могут уменьшить костную массу (например,., противосудорожные препараты и кортикостероиды) следует контролировать и лечить с установленными стандартами ухода.

В двухлетнем двойном слепом исследовании у 103 мужчин и женщин пациенты с астмой в возрасте от 18 до 50 лет ранее поддерживали бронходилататор терапия (базовый уровень FEV₁ Прогнозируется 85% -88%), лечение фуроатом мометазона сухой порошковый ингалятор 200 мкг два раза в день привел к значительному снижению МПК поясничного отдела позвоночника (LS) в конце периода лечения по сравнению с плацебо. Среднее изменение от базовой линии к конечной точке в МПК поясничного отдела позвоночника составило -0,015 (-1,43%) для группы фуроата мометазона по сравнению с 0,002 (0,25%) для группа плацебо. В другом 2-летнем двойном слепом исследовании у 87 мужчин и женщин пациенты с астмой в возрасте от 18 до 50 лет ранее поддерживали бронходилататор терапия (базовый уровень FEV₁ Прогнозируется 82% -83%), лечение фуроатом мометазона 400 мкг два раза в день не продемонстрировали статистически значимых изменений в пояснице МПК позвоночника в конце периода лечения по сравнению с плацебо. Подлый изменение от базовой линии к конечной точке в МПК поясничного отдела позвоночника составило -0,018 (-1,57%) для группы фуроата мометазона по сравнению с -0,006 (-0,43%) для плацебо группа.

Влияние на рост

Перорально ингаляционные кортикостероиды, включая DULERA, могут вызвать снижение скорости роста при назначении педиатрическим пациентам. Мониторинг роста педиатрических пациентов, регулярно получающих DULERA (например,.через стадиометрия). Чтобы минимизировать системные эффекты перорально вдыхаемых кортикостероиды, включая DULERA, титруют дозу каждого пациента до минимума дозировка, которая эффективно контролирует его / ее симптомы.

Глаукома и катаракта

Глаукома, повышенное внутриглазное давление и катаракта были зарегистрированы после использования длительного введения вдыхаемого кортикостероиды, в том числе фуроат мометазона, компонент DULERA . Таким образом, тщательный мониторинг оправдан у пациентов с изменением зрения или с историей повышенного внутриглазного давления, глаукомы и / или катаракты .

Сосуществующие условия

DULERA, как и другие лекарства, содержащие симпатомиметику амины, следует использовать с осторожностью у пациентов с аневризмой, феохромоцитома, судорожные расстройства или тиреотоксикоз; и у пациентов, которые необычно реагируют на симпатомиметические амины. Дозы связанных бета₂-агонист альбутерол при внутривенном введении поступало усугубить ранее существовавший сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипокалиемия и гипергликемия

Бета₂-агонистические препараты могут давать значительные гипокалиемия у некоторых пациентов, возможно, из-за внутриклеточного шунтирования, которое обладает потенциалом вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты. Уменьшение в сывороточный калий обычно преходящий, не требующий добавок. Клинически наблюдались значительные изменения уровня глюкозы в крови и / или калия в сыворотке нечасто во время клинических исследований с DULERA в рекомендуемых дозах.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Смерть, связанная с астмой

Пациенты должны быть проинформированы о том, что формотерол, один из активные ингредиенты в DULERA, увеличивает риск смерти от астмы. В педиатрические и подростковые пациенты, формотерол может увеличить риск госпитализация, связанная с астмой. Они также должны быть проинформированы о том, что данные не являются достаточно, чтобы определить, является ли одновременное использование ингаляционных кортикостероидов, другой компонент DULERA или другой длительной терапии, связанной с астмой или устраняет этот риск.

Не для острых симптомов

DULERA не показан для облегчения острых симптомов астмы и дополнительные дозы не должны использоваться для этой цели. Острые симптомы должны быть лечили ингаляционным бета-тестом короткого действия₂-агонист (провайдер здравоохранения следует назначить пациенту такое лекарство и проинструктировать пациента как это должно быть использовано).

Пациенты должны быть проинструктированы обращаться за медицинской помощью немедленно, если они испытывают любое из следующего:

• Если их симптомы ухудшаются
• Значительное снижение функции легких, как указано в врач
• Если им нужно больше ингаляций короткого действия бета₂-агонист, чем обычно

Пациентам следует рекомендовать не увеличивать дозу или частота DULERA. Суточная доза DULERA не должна превышать двух ингаляции два раза в день. Если они пропускают дозу, их следует проинструктировать принимать их следующая доза в то же время, что они обычно делают. DULERA обеспечивает бронходилатация до 12 часов.

Пациенты не должны прекращать или сокращать терапию DULERA без руководство врача / поставщика, поскольку симптомы могут возобновиться после прекращения.

Не используйте дополнительную бета-версию с длительным действием₂-Agonists

Когда пациентам назначают DULERA, другие от длительного действия бета₂-агонисты не должны использоваться.

Риски, связанные с кортикостероидной терапией

Местные эффекты: Пациентам следует рекомендовать это локализованные инфекции Candida albicans произошли во рту и глотке некоторые пациенты. Если развивается кандидоз ротоглотки, его следует лечить соответствующий местный или системный (т.е., пероральная) противогрибковая терапия еще продолжая терапию DULERA, но иногда может потребоваться терапия DULERA временно прерван под пристальным медицинским наблюдением. Промывание рта после вдыхания рекомендуется.

Иммуносупрессия: Пациенты, которые на иммунодепрессанты дозы кортикостероидов следует предупреждать, чтобы избежать воздействия ветряной оспе или кори и, если подвергается воздействию, проконсультироваться с врачом без задержка. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальном ухудшении существующего туберкулез, грибковые, бактериальные, вирусные или паразитарные инфекции или глазные простой герпес.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников: Пациенты следует рекомендовать, что DULERA может вызывать системные кортикостероидные эффекты гиперкортицизм и подавление надпочечников. Кроме того, пациенты должны быть проинструктировано, что смертность от надпочечников произошла во время и после переноса из системных кортикостероидов. Пациенты должны медленно сужаться системные кортикостероиды при переходе на DULERA .

Снижение минеральной плотности костей: Пациенты кто имеют повышенный риск снижения МПК, следует рекомендовать использование кортикостероиды могут представлять дополнительный риск и должны контролироваться и, при необходимости, лечиться от этого состояния.

Снижение скорости роста: Пациенты должны быть сообщили, что могут вызывать перорально ингаляционные кортикостероиды, компонент DULERA снижение скорости роста при назначении педиатрическим пациентам. Врачи должны внимательно следить за ростом педиатрических пациентов кортикостероиды любым путем.

Глаукома и катаракта: Длительное использование вдыхаемых кортикостероиды могут увеличить риск некоторых проблем с глазами (глаукома или катаракта); регулярные осмотры глаз должны быть рассмотрены.

Риски, связанные с бета-агонистической терапией

Пациенты должны быть проинформированы об этом лечении бета₂-агонисты могут привести к неблагоприятным явлениям, которые включают сердцебиение, грудь боль, учащенное сердцебиение, тремор или нервозность.

Инструкция по применению

Пациенты должны быть проинструктированы относительно следующего:

• Прочитайте Руководство по лекарствам перед использованием и следуйте Инструкция по применению осторожно.
• Пациентам следует напомнить:
  • Снимите крышку с мундштука привода использовать.
  • Не снимайте канистру с привода.
  • Не мойте ингалятор в воде. Мундштук должен быть очищается с помощью сухой салфетки после каждых 7 дней использования.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Мометазон фуроат: В 2 года канцерогенность Исследование на крысах Sprague Dawley®, фуроат мометазона статистически не продемонстрировал значительное увеличение частоты опухолей при вдыхании до 67 мкг / кг (приблизительно в 14 раз больше MRHD на основе AUC). В 19 месяцев Исследование канцерогенности у швейцарских мышей CD-1, фуроат мометазона, продемонстрировало нет статистически значимое увеличение частоты опухолей при вдыхании дозы до 160 мкг / кг (приблизительно в 9 раз больше MRHD на основе AUC).

Мометазон фуроат увеличивает хромосомные аберрации в а in vitro Анализ клеток яичника китайского хомячка, но не имел этого эффекта в а in vitro Анализ клеток легкого китайского хомячка. Мометазона фуроата не было мутагенный в тесте Эймса или анализе лимфомы мыши, и не был кластогенным в а in vivo анализ микроядер мыши, хромосомная аберрация костного мозга крысы анализ или анализ хромосомной аберрации мыши и самца. Мометазон фуроат также не вызывал внеплановый синтез ДНК in vivo в крысе гепатоциты.

В репродуктивных исследованиях на крысах нарушение фертильности не производился подкожными дозами до 15 мкг / кг (приблизительно 8 раз MRHD на основе AUC).

Формотерол фумарат: Канцерогенный потенциал формотерол фумарат был оценен в 2 года питьевой воды и в рационе исследования на крысах и мышах. У крыс частота лейкомий яичников была увеличивается в дозах 15 мг / кг и выше в исследовании питьевой воды и в 20 мг / кг в диетическом исследовании, но не в диетических дозах до 5 мг / кг (AUC воздействие приблизительно в 265 раз на человека при МРГД). В рационе В исследовании частота доброкачественных опухолей текаклеток яичников была увеличена в дозах 0,5 мг / кг и выше (воздействие AUC при низкой дозе 0,5 мг / кг было примерно в 27 раз больше воздействия на человека при МРГД). Этой находки не было наблюдается в исследовании питьевой воды, а также на мышах (см. ниже).

У мышей частота субкапсулярных аденом надпочечников и карциномы были увеличены у мужчин в дозах 69 мг / кг и выше в исследование питьевой воды, но не в дозах до 50 мг / кг (воздействие AUC приблизительно в 350 раз воздействие на человека при МРГД) в диетическом исследовании. частота гепатокарцином была увеличена в диетическом исследовании в дозах 20 и 50 мг / кг у женщин и 50 мг / кг у мужчин, но не в дозах до 5 мг / кг у мужчин или женщин (воздействие AUC примерно в 35 раз превышает воздействие на человека на MRHD). Также в диетическом исследовании частота лейкоми матки и лейомиосаркомы были увеличены в дозах 2 мг / кг и выше (воздействие AUC при низкой дозе 2 мг / кг воздействие на человека было примерно в 14 раз выше MRHD). Увеличение лейкомий женских половых путей грызунов аналогично продемонстрировано с другими препаратами бета-агониста.

Формотеролфумарат не был мутагенным или кластогенным следующие тесты: тесты на мутагенность в бактериальных клетках и клетках млекопитающих хромосомные анализы в клетках млекопитающих, внеплановые тесты восстановления синтеза ДНК в гепатоцитах крысы и фибробластах человека - анализ трансформации у млекопитающих фибробласты и микроядерные тесты на мышах и крысах.

Исследования репродукции на крысах не выявили нарушений фертильность при пероральных дозах до 3 мг / кг (приблизительно в 1200 раз больше, чем MRHD на а мкг / м² основы).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

ДУЛЕРА: Тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований DULERA, только мометазон фуроат или формотерол фумарат только у беременных. Исследования репродукции животных мометазона фуроата и формотерола у мышей, крыс и / или кролики выявили признаки тератогенности, а также других токсические эффекты развития. Потому что исследования репродукции животных не всегда Прогнозируя реакцию человека, DULERA следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Мометазон фуроат: тератогенные эффекты

При введении беременным мышам, крысам и кроликам фуроат мометазона усиливал пороки развития плода и уменьшал рост плода (измеряется по более низким весам плода и / или отсроченному окостенению). Дистокия и связанные осложнения также наблюдались при фуроате мометазона вводится крысам с опозданием на беременность. Однако опыт работы с устным кортикостероиды предполагают, что грызуны более склонны к тератогенным эффектам от воздействия кортикостероидов, чем у людей.

В исследовании репродукции мыши подкожный мометазон фуроат вызывал расщелину неба примерно на одной трети от максимума рекомендуемая суточная доза для человека (MRHD) на основе мкг / м² и уменьшение плода выживание примерно в 1 раз MRHD. Токсичность не наблюдалась при примерно одна десятая часть MRHD на основе мкг / м².

В исследовании репродукции крысы вырабатывается фуроат мометазона пупочная грыжа при актуальных дермальных дозах примерно в 6 раз больше, чем MRHD на а mcg / m² и задержки в окостенении примерно в 3 раза больше MRHD на a мкг / м².

В другом исследовании крысы получали подкожные дозы мометазон фуроат на протяжении всей беременности или в конце беременности. Обработанные животные имел длительный и трудный труд, меньше живорождений, меньший вес при рождении и снижение ранней выживаемости щенка в дозе, которая примерно в 8 раз превышала MRHD площадь под кривой (AUC). Подобные эффекты не наблюдались при примерно в 4 раза MRHD на основе AUC.

У кроликов фуроат мометазона вызывал множественное число пороки развития (например,.согнутые передние лапы, агенез желчного пузыря, пупочная грыжа гидроцефалия) при местных дермальных дозах примерно в 3 раза больше MRHD на а мкг / м². В пероральном исследовании мометазон фуроат усиливал резорбцию и вызвал пороки расщелины неба и / или головы (гидроцефалия и выпуклая голова) в доза меньше, чем MRHD на основе AUC. В дозе примерно в 2 раза больше MRHD на основе AUC, большинство пометов были прерваны или повторно оставлены.

Нетератогенные эффекты

Гипоадренализм может возникнуть у детей, рожденных от женщин получение кортикостероидов во время беременности. Младенцы, рожденные от матерей, принимающих значительные дозы кортикостероидов во время беременности должны контролироваться на наличие признаков гипоадренализма.

Формотерол фумарат: тератогенные эффекты

Формотеролфумарат вводят по всему органогенезу не вызывал пороков развития у крыс или кроликов после перорального приема. При введении крысам на протяжении всего органогенеза пероральные дозы составляют приблизительно 80 умножить MRHD на основе mcg / m² и выше отсроченного окостенения плода и дозы приблизительно в 2400 раз больше MRHD на основе мкг / м² и выше снижение веса плода. Было показано, что формотеролфумарат вызывает мертворождение и неонатальная смертность при пероральных дозах примерно в 2400 раз выше MRHD на а mcg / m² и выше у крыс, получавших препарат на поздней стадии беременность. Эти эффекты, однако, не были получены в дозе приблизительно 80 раз MRHD на основе мкг / м².

В другой испытательной лаборатории было показано, что формотерол тератогенный у крыс и кроликов. Пупочная грыжа, порок развития, наблюдалась у плодов крысы в пероральных дозах примерно в 1200 раз и больше, чем у MRHD на основе mcg / m². Брахигнатия, порока развития скелета, наблюдалась у плодов крысы при пероральной дозе примерно в 6100 раз больше MRHD на основе мкг / м². В другом исследования на крысах, тератогенных эффектов не наблюдалось при вдыхании до примерно в 500 раз больше MRHD на основе мкг / м². Подкапсулярные кисты на печень наблюдалась у плодов кролика в пероральной дозе приблизительно 49 000 раз MRHD на основе мкг / м². Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось при пероральном введении дозы примерно в 3000 раз больше MRHD на основе мкг / м².

Труд и доставка

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях которые изучили влияние DULERA во время родов и родов.

Потому что бета-агонисты могут потенциально мешать маточная сократимость, DULERA следует использовать во время родов, только если это возможно выгода оправдывает потенциальный риск.

Сестринские матери

DULERA: Не известно, из организма ли DULERA в человеческом молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность осуществляется, когда DULERA назначается кормящей женщине.

Так как нет данных от хорошо контролируемого человека исследования по использованию DULERA на кормящих матерях, основанные на данных для отдельные компоненты, должно быть принято решение о прекращении ухода или прекратить DULERA, принимая во внимание важность DULERA для мама. 

Мометазон фуроат: Не известно, если мометазон фуроат выделяется с грудным молоком. Однако другие кортикостероиды выводятся из организма в человеческом молоке.

Формотерол Фумарат: В репродуктивных исследованиях в крысы, формотерол выделялся с молоком. Не известно ли формотерол из организма в материнском молоке.

Детская использования

Безопасность и эффективность DULERA были установлено у пациентов в возрасте 12 лет и старше в 3 клинических испытаниях до 52 лет недели в продолжительности. В 3 клинических испытаниях 101 пациент в возрасте от 12 до 17 лет лечились с помощью DULERA. Пациенты в этой возрастной группе продемонстрировали эффективность результаты аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Там не было очевидных различий в типе или частоте побочных реакций лекарств сообщается в этой возрастной группе по сравнению с пациентами в возрасте 18 лет и старше. Аналогичные результаты по эффективности и безопасности наблюдались еще у 22 пациентов От 12 до 17 лет, которые получали DULERA в другом клиническом исследовании. Безопасность и эффективность DULERA не были установлены у детей меньше чем 12 лет.

Контролируемые клинические исследования показали, что вдыхали кортикостероиды могут вызывать снижение скорости роста у педиатрических пациентов. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составляло приблизительно 1 см в год (от 0,3 до 1,8 в год) и, по-видимому, зависит от дозы и продолжительность воздействия. Этот эффект наблюдался при отсутствии лаборатории свидетельство подавления оси гипоталамус-гипофиз-адренал (HPA), что позволяет предположить эта скорость роста является более чувствительным показателем системного кортикостероида воздействие на педиатрических пациентов, чем некоторые обычно используемые тесты оси HPA функция. Долгосрочные эффекты этого снижения скорости роста связаны с перорально ингаляционными кортикостероидами, включая воздействие на конечного взрослого высота, неизвестны. Потенциал для «наверстывания» роста следует прекращение лечения перорально ингаляционными кортикостероидами не было адекватно изучен.

Рост детей и подростков, получающих перорально ингаляционные кортикостероиды, включая DULERA, следует регулярно контролировать (например,., v

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Использование LABA может привести к следующему:

• Серьезные события, связанные с астмой - госпитализации интубации и смерть.
• Сердечно-сосудистые эффекты и эффекты центральной нервной системы.

Системное и местное использование кортикостероидов может привести к следующий:

• Кандида альбиканцы инфекция
• Иммуносупрессия
• Гиперкортицизм и подавление надпочечников
• Влияние роста в педиатрии
• Глаукома и катаракта

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических испытаний

Данные по безопасности, описанные ниже, основаны на 3 клинических испытания, которые рандомизировали 1913 пациентов в возрасте 12 лет и старше с астмой, в том числе 679 пациентов, подвергшихся воздействию DULERA в течение 12-26 недель, и 271 пациент, подвергшийся воздействию 1 год. DULERA изучался в двух плацебо- и активно контролируемых исследованиях (n = 781 и n = 728 соответственно) и в долгосрочном 52-недельном испытании безопасности (n = 404). В от 12 до 26 недель клинических испытаний, население было от 12 до 84 лет, 41% мужчины и 59% женщины, 73% кавказцы, 27% некавказцы. Пациенты получили два ингаляции DULERA два раза в день (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг), мометазон фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг), формотерол MDI (5 мкг) или плацебо. В долгосрочное 52-недельное испытание безопасности активного компаратора, население было 12 лет до 75 лет с астмой, 37% мужчин и 63% женщин, 47% кавказцев, 53% некавказцы и получали два ингаляции два раза в день от DULERA 100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг, или активный компаратор.

Частота лечения возникающих побочных реакций связанный с DULERA в таблице 2 ниже основан на объединенных данных из 2 клинические испытания продолжительностью от 12 до 26 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше обрабатывают двумя ингаляциями два раза в день DULERA (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 mcg), мометазона фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг), формотерол MDI (5 мкг) или плацебо.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции на лечение в Группы DULERA, возникающие с частотой ≥3% и чаще, чем Плацебо

Оральный кандидоз был зарегистрирован в клинических испытаниях в частота 0,7% у пациентов, использующих DULERA 100 мкг / 5 мкг, 0,8% у пациентов с использованием DULERA 200 мкг / 5 мкг и 0,5% в группе плацебо.

Долгосрочный опыт клинических испытаний

В длительном испытании безопасности у пациентов 12 лет и старше лечили в течение 52 недель с DULERA 100 мкг / 5 мкг (n = 141), DULERA 200 мкг / 5 mcg (n = 130) или активный компаратор (n = 133), результаты безопасности в целом были аналогично тем, которые наблюдались в более коротких 12-26 недель контролируемых испытаний. Нет наблюдались смерти от астмы. Дисфония наблюдалась на более высоком уровне частота в более длительном испытании на лечение с зарегистрированной частотой 7/141 (5%) пациенты, получающие DULERA 100 мкг / 5 мкг и 5/130 (3,8%) пациенты, получающие DULERA 200 мкг / 5 мкг. Нет клинически значимых изменений в химии крови гематология или ЭКГ наблюдались.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были зарегистрированы во время использование DULERA после утверждения или использование после утверждения с ингаляционным мометазоном фуроат или ингаляционный формотерол фумарат. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Сердечные расстройства: стенокардия, сердечные аритмии например.мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия Immune системные нарушения: немедленные и отсроченные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, ангионевротический отек, тяжелая гипотензия, сыпь, зуд

Исследования: электрокардиограмма QT продлена, кровь давление повышено (включая гипертонию)

Нарушения обмена веществ и питания: гипокалиемия гипергликемия

Респираторные, грудной и средостения расстройства: астма обострение, которое может включать кашель, одышку, одышку и бронхоспазм

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

В клинических испытаниях одновременное введение DULERA и другие препараты, такие как бета короткого действия₂-агонист и интраназаль кортикостероиды не привели к увеличению частоты побочных препаратов реакции. Никаких формальных исследований взаимодействия лекарств с DULERA не проводилось Ожидается, что лекарственные взаимодействия комбинации будут отражать их отдельные компоненты.

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4

Основной путь метаболизма кортикостероидов включая фуроат мометазона, компонент DULERA, через цитохром P450 (CYP) изофермент 3A4 (CYP3A4). После перорального приема кетоконазола, а сильный ингибитор CYP3A4, средняя концентрация в плазме при пероральном вдыхании мометазон фуроат увеличился. Одновременный прием ингибиторов CYP3A4 может подавлять метаболизм и увеличивать системное воздействие мометазон фуроат. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении совместное введение DULERA с длительным кетоконазолом и другими известными сильными Ингибиторы CYP3A4 (например,.ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин).

Адренергические агенты

Если дополнительные адренергические препараты должны вводиться любой маршрут, они должны использоваться с осторожностью, потому что фармакологически предсказуемые симпатические эффекты формотерола, компонента DULERA, могут быть потенцированный.

Производные ксантина

Сопутствующее лечение ксантиновыми производными может усиливать любой гипокалемический эффект формотерола, компонента DULERA .

Diuretics

Сопутствующее лечение диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект адренергических агонистов. ЭКГ меняется и / или гипокалиемия, которая может возникнуть в результате введения не калийсберегающего диуретики (такие как петлевые или тиазидные диуретики) могут быть резко ухудшены бета-агонисты, особенно когда рекомендуемая доза бета-агониста превысил. Хотя клиническая значимость этих эффектов неизвестна рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении DULERA с не калийсберегающим диуретики.

Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, а Препараты, известные для продления интервала QTc

DULERA следует назначать пациентам с осторожностью лечат ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами макролиды или препараты, о которых известно, что они продлевают интервал QTc или в течение 2 недель после прекращение действия таких агентов, потому что действие формотерола, компонента DULERA, на сердечно-сосудистой системе могут быть усилены этими агентами. Препараты, которые, как известно, продлевают интервал QTc, имеют повышенный риск желудочковые аритмии.

Бета-адренергические рецепторы-антагонисты

Антагонисты бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторы) и формотерол может ингибировать действие друг друга при одновременном назначении. Бета-блокаторы не только блокируют терапевтические эффекты бета-версии₂-агонисты, такие как формотерол, компонент DULERA, но может вызывать тяжелый бронхоспазм пациенты с астмой. Поэтому пациенты с астмой обычно не должны быть лечится бета-блокаторами. Однако при определенных обстоятельствах, например., как профилактика после инфаркта миокарда может быть неприемлемой альтернативы использованию бета-блокаторов у пациентов с астмой. В этом настройки, кардиоселективные бета-блокаторы могут быть рассмотрены, хотя они следует применять с осторожностью.

Галогенированные углеводороды

Существует повышенный риск аритмий у пациентов получение сопутствующей анестезии галогенированными углеводородами.

ДУЛЕРА: Тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований DULERA, только мометазон фуроат или формотерол фумарат только у беременных. Исследования репродукции животных мометазона фуроата и формотерола у мышей, крыс и / или кролики выявили признаки тератогенности, а также других токсические эффекты развития. Потому что исследования репродукции животных не всегда Прогнозируя реакцию человека, DULERA следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Мометазон фуроат: тератогенные эффекты

При введении беременным мышам, крысам и кроликам фуроат мометазона усиливал пороки развития плода и уменьшал рост плода (измеряется по более низким весам плода и / или отсроченному окостенению). Дистокия и связанные осложнения также наблюдались при фуроате мометазона вводится крысам с опозданием на беременность. Однако опыт работы с устным кортикостероиды предполагают, что грызуны более склонны к тератогенным эффектам от воздействия кортикостероидов, чем у людей.

В исследовании репродукции мыши подкожный мометазон фуроат вызывал расщелину неба примерно на одной трети от максимума рекомендуемая суточная доза для человека (MRHD) на основе мкг / м² и уменьшение плода выживание примерно в 1 раз MRHD. Токсичность не наблюдалась при примерно одна десятая часть MRHD на основе мкг / м².

В исследовании репродукции крысы вырабатывается фуроат мометазона пупочная грыжа при актуальных дермальных дозах примерно в 6 раз больше, чем MRHD на а mcg / m² и задержки в окостенении примерно в 3 раза больше MRHD на a мкг / м².

В другом исследовании крысы получали подкожные дозы мометазон фуроат на протяжении всей беременности или в конце беременности. Обработанные животные имел длительный и трудный труд, меньше живорождений, меньший вес при рождении и снижение ранней выживаемости щенка в дозе, которая примерно в 8 раз превышала MRHD площадь под кривой (AUC). Подобные эффекты не наблюдались при примерно в 4 раза MRHD на основе AUC.

У кроликов фуроат мометазона вызывал множественное число пороки развития (например,.согнутые передние лапы, агенез желчного пузыря, пупочная грыжа гидроцефалия) при местных дермальных дозах примерно в 3 раза больше MRHD на а мкг / м². В пероральном исследовании мометазон фуроат усиливал резорбцию и вызвал пороки расщелины неба и / или головы (гидроцефалия и выпуклая голова) в доза меньше, чем MRHD на основе AUC. В дозе примерно в 2 раза больше MRHD на основе AUC, большинство пометов были прерваны или повторно оставлены.

Нетератогенные эффекты

Гипоадренализм может возникнуть у детей, рожденных от женщин получение кортикостероидов во время беременности. Младенцы, рожденные от матерей, принимающих значительные дозы кортикостероидов во время беременности должны контролироваться на наличие признаков гипоадренализма.

Формотерол фумарат: тератогенные эффекты

Формотеролфумарат вводят по всему органогенезу не вызывал пороков развития у крыс или кроликов после перорального приема. При введении крысам на протяжении всего органогенеза пероральные дозы составляют приблизительно 80 умножить MRHD на основе mcg / m² и выше отсроченного окостенения плода и дозы приблизительно в 2400 раз больше MRHD на основе мкг / м² и выше снижение веса плода. Было показано, что формотеролфумарат вызывает мертворождение и неонатальная смертность при пероральных дозах примерно в 2400 раз выше MRHD на а mcg / m² и выше у крыс, получавших препарат на поздней стадии беременность. Эти эффекты, однако, не были получены в дозе приблизительно 80 раз MRHD на основе мкг / м².

В другой испытательной лаборатории было показано, что формотерол тератогенный у крыс и кроликов. Пупочная грыжа, порок развития, наблюдалась у плодов крысы в пероральных дозах примерно в 1200 раз и больше, чем у MRHD на основе mcg / m². Брахигнатия, порока развития скелета, наблюдалась у плодов крысы при пероральной дозе примерно в 6100 раз больше MRHD на основе мкг / м². В другом исследования на крысах, тератогенных эффектов не наблюдалось при вдыхании до примерно в 500 раз больше MRHD на основе мкг / м². Подкапсулярные кисты на печень наблюдалась у плодов кролика в пероральной дозе приблизительно 49 000 раз MRHD на основе мкг / м². Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось при пероральном введении дозы примерно в 3000 раз больше MRHD на основе мкг / м².

Использование LABA может привести к следующему:

• Серьезные события, связанные с астмой - госпитализации интубации и смерть.
• Сердечно-сосудистые эффекты и эффекты центральной нервной системы.

Системное и местное использование кортикостероидов может привести к следующий:

• Кандида альбиканцы инфекция
• Иммуносупрессия
• Гиперкортицизм и подавление надпочечников
• Влияние роста в педиатрии
• Глаукома и катаракта

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических испытаний

Данные по безопасности, описанные ниже, основаны на 3 клинических испытания, которые рандомизировали 1913 пациентов в возрасте 12 лет и старше с астмой, в том числе 679 пациентов, подвергшихся воздействию DULERA в течение 12-26 недель, и 271 пациент, подвергшийся воздействию 1 год. DULERA изучался в двух плацебо- и активно контролируемых исследованиях (n = 781 и n = 728 соответственно) и в долгосрочном 52-недельном испытании безопасности (n = 404). В от 12 до 26 недель клинических испытаний, население было от 12 до 84 лет, 41% мужчины и 59% женщины, 73% кавказцы, 27% некавказцы. Пациенты получили два ингаляции DULERA два раза в день (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг), мометазон фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг), формотерол MDI (5 мкг) или плацебо. В долгосрочное 52-недельное испытание безопасности активного компаратора, население было 12 лет до 75 лет с астмой, 37% мужчин и 63% женщин, 47% кавказцев, 53% некавказцы и получали два ингаляции два раза в день от DULERA 100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 мкг, или активный компаратор.

Частота лечения возникающих побочных реакций связанный с DULERA в таблице 2 ниже основан на объединенных данных из 2 клинические испытания продолжительностью от 12 до 26 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше обрабатывают двумя ингаляциями два раза в день DULERA (100 мкг / 5 мкг или 200 мкг / 5 mcg), мометазона фуроат MDI (100 мкг или 200 мкг), формотерол MDI (5 мкг) или плацебо.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции на лечение в Группы DULERA, возникающие с частотой ≥3% и чаще, чем Плацебо

Оральный кандидоз был зарегистрирован в клинических испытаниях в частота 0,7% у пациентов, использующих DULERA 100 мкг / 5 мкг, 0,8% у пациентов с использованием DULERA 200 мкг / 5 мкг и 0,5% в группе плацебо.

Долгосрочный опыт клинических испытаний

В длительном испытании безопасности у пациентов 12 лет и старше лечили в течение 52 недель с DULERA 100 мкг / 5 мкг (n = 141), DULERA 200 мкг / 5 mcg (n = 130) или активный компаратор (n = 133), результаты безопасности в целом были аналогично тем, которые наблюдались в более коротких 12-26 недель контролируемых испытаний. Нет наблюдались смерти от астмы. Дисфония наблюдалась на более высоком уровне частота в более длительном испытании на лечение с зарегистрированной частотой 7/141 (5%) пациенты, получающие DULERA 100 мкг / 5 мкг и 5/130 (3,8%) пациенты, получающие DULERA 200 мкг / 5 мкг. Нет клинически значимых изменений в химии крови гематология или ЭКГ наблюдались.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были зарегистрированы во время использование DULERA после утверждения или использование после утверждения с ингаляционным мометазоном фуроат или ингаляционный формотерол фумарат. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Сердечные расстройства: стенокардия, сердечные аритмии например.мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия Immune системные нарушения: немедленные и отсроченные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, ангионевротический отек, тяжелая гипотензия, сыпь, зуд

Исследования: электрокардиограмма QT продлена, кровь давление повышено (включая гипертонию)

Нарушения обмена веществ и питания: гипокалиемия гипергликемия

Респираторные, грудной и средостения расстройства: астма обострение, которое может включать кашель, одышку, одышку и бронхоспазм

Признаки и симптомы

DULERA: DULERA содержит оба мометазона фуроата и формотерол фумарат; следовательно, риски, связанные с передозировкой для отдельные компоненты, описанные ниже, применяются к DULERA .

Мометазон фуроат: Хроническая передозировка может привести к в признаках / симптомах гиперкортицизма. Разовые пероральные дозы до 8000 мкг мометазона фуроат был изучен на людях-добровольцах без побочных реакций сообщили.

Формотерол Фумарат: Ожидаемые признаки и Симптомы передозировки формотерола - симптомы чрезмерной бета-адренергии стимуляция и / или возникновение или преувеличение любого из следующих признаков и симптомы: стенокардия, гипертония или гипотония, тахикардия, с частотой до 200 ударов / мин., аритмии, нервозность, головная боль, тремор, судороги, мышцы судороги, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, усталость, недомогание гипокалиемия, гипергликемия и бессонница. Метаболический ацидоз также может возникнуть. Остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой формотерола.

Минимальная острая смертельная ингаляционная доза формотерола фумарат у крыс составляет 156 мг / кг (приблизительно в 63 000 раз больше, чем MRHD на основе мкг / м²). Средние летальные пероральные дозы у китайских хомяков, крыс и мышей обеспечивают равномерность более высокие кратные MRHD .

Лечение

DULERA: Лечение передозировки состоит из прекращение DULERA вместе с учреждением соответствующей симптоматической и / или поддерживающая терапия. Разумное использование кардиоселективного бета-рецептора может быть рассмотрен блокатор, учитывая, что такое лекарство может производить бронхоспазм. Недостаточно доказательств, чтобы определить, является ли диализ выгодно для передозировки DULERA. Кардиологический мониторинг рекомендуется в случаях передозировки.

Сердечно-сосудистые эффекты

DULERA: В однократной, двойной слепой плацебо-контролируемое перекрестное исследование у 25 пациентов с астмой, однократная доза обработка 10 мкг формотеролфумарата в сочетании с 400 мкг мометазона фуроат, доставляемый через DULERA 200 мкг / 5 мкг, сравнивали с формотеролфумаратом 10 мкг MDI, формотеролфумарат 12 мкг сухого порошкового ингалятора (DPI; номинальная доза формотерол фумарат доставляется 10 мкг) или плацебо. Степень бронходилатация через 12 часов после введения DULERA была аналогична формотеролу фумарат доставляется отдельно через MDI или DPI .

ЭКГ и образцы крови на глюкозу и калий были получено до дозирования и после введения дозы. Нет тенденции к снижению уровня калия в сыворотке наблюдалось, и значения находились в пределах нормы и казались похожими по всем процедурам в течение 12 часов. Средняя глюкоза в крови появилась одинаково во всех группах для каждого момента времени. Там не было никаких доказательств значительная гипокалиемия или гипергликемия в ответ на лечение формотеролом.

Нет соответствующих изменений в частоте сердечных сокращений или изменений в данных ЭКГ наблюдались с DULERA в испытании. Ни у одного пациента не было QTcB (QTc исправлено по формуле Базетта) ≥ 500 мсек во время лечения.

В перекрестном исследовании с одной дозой с участием 24 здоровых субъекты, однократная доза формотеролфумарата 10, 20 или 40 мкг в комбинации с 400 мкг фуроата мометазона, доставленного через DULERA, были оценены для безопасность (ЭКГ, калий в крови и глюкоза меняются). ЭКГ и образцы крови для глюкоза и калий были получены в начале и после введения дозы. Уменьшить в среднем сывороточный калий был одинаковым во всех трех группах лечения (приблизительно 0,3 ммоль / л) и значения были в пределах нормы. Нет клинически значимых наблюдалось увеличение средних значений глюкозы в крови или частоты сердечных сокращений. Нет предметов имел QTcB> 500 мсек во время лечения.

Три активно- и плацебо-контролируемых исследования (исследование продолжительность от 12, 26 и 52 недель) оценивали 1913 пациентов 12 лет возраст и старше с астмой. Клинически значимых изменений не наблюдалось значения калия и глюкозы, показатели жизнедеятельности или ЭКГ у пациентов получение DULERA .

Эффекты оси HPA

Эффекты вдыхаемого фуроата мометазона вводятся через DULERA на функцию надпочечников оценивали в двух клинических испытаниях в пациенты с астмой. Ось HPA оценивалась по 24-часовому кортизолу плазмы AUC. Хотя оба эти испытания имеют открытый дизайн и содержат небольшое количество субъектов на группу лечения, результаты этих испытаний взяты вместе продемонстрировано подавление 24-часового AUC кортизола плазмы для DULERA 200 мкг / 5 мкг по сравнению с плацебо согласуется с известными системными эффектами вдыхания кортикостероид.

В 42-дневный открытый, плацебо и с активным контролем исследование 60 пациентов с астмой 18 лет и старше были рандомизированы получать две ингаляции два раза в день по 1 из следующих процедур: DULERA 100 мкг / 5 мкг, DULERA 200 мкг / 5 мкг, флутиказона пропионат / сальметерол ксинафоат 230 мкг / 21 мкг или плацебо. На 42-й день среднее изменение по сравнению с исходным уровнем AUC кортизола в плазме (0-24 часа) был на 8%, 22% и 34% ниже по сравнению с плацебо DULERA 100 мкг / 5 мкг (n = 13), DULERA 200 мкг / 5 мкг (n = 15) и флутиказон пропионат / сальметерол ксинафоат 230 мкг / 21 мкг (n = 16) лечебных групп соответственно.

В 52-недельном открытом исследовании безопасности, первичном анализе 24-часовой AUC кортизола в плазме был выполнен на 57 пациентах с астмой, которые получал 2 ингаляции два раза в день от DULERA 100 мкг / 5 мкг, DULERA 200 мкг / 5 мкг, флутиказона пропионат / сальметерол ксинафоат 125/25 мкг или флутиказон пропионат / сальметерол ксинафоат 250/25 мкг. На 52 неделе средняя плазма кортизол AUC (0-24 часа) был на 2,2%, 29,6%, 16,7% и на 32,2% ниже исходного уровня для DULERA 100 мкг / 5 мкг (n = 18), DULERA 200 мкг / 5 мкг (n = 20), флутиказон пропионат / сальметерол ксинафоат 125/25 мкг (n = 8) и флутиказон пропионат / сальметерол ксинафоат 250/25 мкг (n = 11) лечебных групп соответственно.

Другие продукты мометазона

Эффекты оси HPA

Потенциальный эффект фуроата мометазона через сухую порошковый ингалятор (DPI) на оси HPA оценивался в 29-дневном исследовании. Всего 64 взрослых пациента с легкой и умеренной астмой были рандомизированы в один из 4 группы лечения: мометазон фуроат DPI 440 мкг два раза в день, мометазон фуроат DPI 880 мкг два раза в день, пероральный преднизон 10 мг один раз в день или плацебо. 30-минутная концентрация кортизола в сыворотке после стимуляции косинтропином в день 29 было 23,2 мкг / дл для фуроата мометазона DPI 440 мкг два раза в день и 20,8 мкг / дл для мометазона фуроата DPI 880 мкг два раза в день, по сравнению до 14,5 мкг / дл для перорального преднизона в группе 10 мг и 25 мкг / дл для группа плацебо. Разница между мометазоном фуроата DPI 880 мкг дважды ежедневно (в два раза больше максимальной рекомендуемой дозы) и плацебо было статистически значительный.

Поглощение

Фуроат мометазона: здоровые предметы: Системный воздействие фуроата мометазона от DULERA по сравнению с фуроатом мометазона через DPI сравнивали. После перорального вдыхания однократных и многократных доз DULERA, мометазон фуроат был поглощен здоровыми субъектами со медианой Значения Tmax варьируются от 0,50 до 4 часов. После однократного введения выше рекомендуемой дозы DULERA (4 ингаляции DULERA 200 мкг / 5 mcg) у здоровых субъектов - средние арифметические (CV%) значения Cmax и AUC (0-12 ч) для MF было 67,8 (49) пг / мл и 650 (51) пг • ч / мл соответственно, в то время как соответствующие оценки после 5 дней дозирования BID DULERA 800 мкг / 20 мкг были 241 (36) пг / мл и 2200 (35) пг • ч / мл. Воздействие фуроата мометазона увеличивается с увеличением вдыхаемой дозы DULERA от 100 мкг / 5 мкг до 200 мкг / 5 McG. Исследования с использованием перорального дозирования меченного и немеченыго препарата продемонстрировали что пероральная системная биодоступность фуроата мометазона незначительна (<1%).

Вышеупомянутое исследование продемонстрировало, что системное воздействие к фуроату мометазона (на основе AUC) было примерно на 52% и 25% ниже в день 1 и 5 день соответственно после введения DULERA по сравнению с мометазоном фуроат через DPI .

Пациенты с астмой: После орального вдыхания однократные и многократные дозы DULERA, мометазона фуроат был поглощен пациенты с астмой со средними значениями Tmax в диапазоне от 1 до 2 часов. Следующий однократное введение DULERA 400 мкг / 10 мкг, среднее арифметическое (CV%) Значения Cmax и AUC (0-12 часов) для MF составляли 20 (88) пг / мл и 170 (94) пг • час / мл соответственно, в то время как соответствующие оценки после дозировки BID DULERA 400 мкг / 10 мкг в стационарном состоянии составляли 60 (36) пг / мл и 577 (40) пг • ч / мл

Формотерол фумарат: здоровые предметы: Когда ДУЛЕРА вводили здоровым субъектам, формотерол всасывался со средними значениями Tmax в диапазоне от 0,167 до 0,5 часа. В исследовании с однократной дозой с DULERA 400 мкг / 10 mcg у здоровых субъектов, среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC для формотерола были 15 (50) пмоль / л и 81 (51) пмоль * ч / л соответственно. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг для формотерола от DULERA, воздействие формотерола было дозой пропорциональный.

Пациенты с астмой: Когда DULERA был введен пациенты с астмой, формотерол был поглощен медианными значениями Tmax в диапазоне от 0,58 до 1,97 часа. В исследовании с однократной дозой с DULERA 400 мкг / 10 мкг пациенты с астмой, среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC (0-12 часов) для формотерол составлял 22 (29) пмоль / л и 125 (42) пмоль * ч / л соответственно. Следующий многократное введение DULERA 400 мкг / 10 мкг, стационарное состояние среднее арифметическое (CV%) Cmax и AUC (0-12 ч) для формотерола составляли 41 (59) пмоль / л и 226 (54) пмоль * ч / л .

Распределение

Мометазон фуроат: На основании исследования используется 1000 мкг вдыхаемой дозы тритированного порошка фуроата мометазона в люди, никакого заметного накопления фуроата мометазона в красной крови клетки были найдены. После внутривенной дозы 400 мкг фуроата мометазона концентрации в плазме показали двухфазное снижение со средним устойчивым состоянием объем распределения 152 л. in vitro связывание белка для Сообщалось, что фуроат мометазона составляет от 98% до 99% (в диапазоне концентраций 5 до 500 нг / мл).

Формотерол фумарат: Связывание формотерола с белки плазмы человека in vitro было от 61% до 64% в концентрациях от 0,1 до 100 нг / мл. Связывание с человеческим сывороточным альбумином in vitro было от 31% до 38% в диапазоне 5 до 500 нг / мл. Концентрации формотерола используются для оценки плазмы связывание с белками было выше, чем в плазме после вдыхания однократной дозы 120 мкг.

Метаболизм

Мометазон фуроат: Исследования показали это фуроат мометазона в основном и широко метаболизируется в печени всех виды исследованы и подвергаются обширному метаболизму до нескольких метаболиты. Исследования in-vitro подтвердили основную роль печени человека цитохром P-450 3A4 (CYP3A4) в метаболизме этого соединения, однако, нет основные метаболиты были идентифицированы. Печень человека CYP3A4 метаболизирует мометазон фуроат до 6-бета гидроксимометазона фуроат.

Формотерол фумарат: Формотерол метаболизируется главным образом путем прямой глюкуронидации при фенольном или алифатическом гидроксильная группа и O-деметилирование с последующим конъюгацией глюкуронида в либо фенольные гидроксильные группы. Незначительные пути включают сульфатное конъюгацию формотерол и деформилирование с последующим сульфатным конъюгацией. Наиболее Выдающийся путь включает прямое конъюгацию в фенольной гидроксильной группе. Второй основной путь включает O-деметилирование с последующим конъюгацией в фенольная 2'-гидроксильная группа. Четыре изозима цитохрома P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6) участвуют в одеметилировании формотерола. Formoterol не ингибировал ферменты CYP450 в терапевтически значимых концентрациях. Несколько пациенты могут быть дефицитными в CYP2D6 или 2C19 или обоих. Есть ли дефицит в один или оба из этих изозимов приводят к повышенному системному воздействию формотерол или системные побочные эффекты не были должным образом изучены.

Экскреция

Мометазон фуроат: После внутривенного введения дозирование, конечный период полураспада, как сообщалось, составляет около 5 часов. После вдыхаемая доза тритированного 1000 мкг мометазона фуроата, радиоактивность есть выводится в основном с калом (в среднем 74%) и в небольшой степени с моча (в среднем 8%) до 7 дней. С радиоактивностью не было связано неизмененный мометазон фуроат в моче. Поглощенный муметазон фуроат есть очищается от плазмы со скоростью примерно 12,5 мл / мин / кг, независимо от доза. Эффективный t½ для фуроата мометазона после вдыхания с помощью DULERA было 25 часов у здоровых людей и у пациентов с астмой.

Формотерол фумарат: После устного приема от 80 мкг радиоактивно меченного формотеролфумарата до 2 здоровых субъектов, от 59% до 62% радиоактивности выводится с мочой и от 32% до 34% с калом в течение 104 часов. В исследовании перорального вдыхания с DULERA, почечный клиренс формотерола из крови составлял 217 мл / мин. В исследованиях с однократной дозой средние значения t½ для формотерола в плазме составляли 9,1 часа и 10,8 часа данные по экскреции с мочой. Накопление формотерола в плазме после введение нескольких доз соответствовало ожидаемому увеличению с помощью препарат с терминалом t½ от 9 до 11 часов.

После однократного вдыхания дозы от 10 до 40 мкг для здоровых субъектов из MFF MDI было от 6,2% до 6,8% дозы формотерола из организма с мочой без изменений. (R, R) и (S, S) -энантиомеры составляли соответственно, для 37% и 63% формотерола, выделенного в моче. От показатели экскреции с мочой, измеренные у здоровых людей, среднее значение термина были определены периоды полувыведения (R, R) и (S, S) -энантиомеров 13 и 9,5 часов соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставался постоянным в течение изученного диапазона доз.