Trevicta

Лечение шизофрении и профилактика рецидивов шизофрении.

Только для в/м введения.

У больных, никогда не принимавших палиперидон перорально или рисперидон перорально или парентерально, перед началом лечения препаратом Trevicta рекомендуется в течение 2–7 дней проверить переносимость палиперидона или рисперидона перорально.

Рекомендуется начинать лечение препаратом Trevicta с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 нед (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза 75 мг 1 раз в мес; эффект может наблюдаться от приема бóльших или меньших доз в диапазоне 25–150 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцы.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. При этом следует учитывать длительное высвобождение активного компонента из палиперидона пальмитата, т.к. эффект изменения дозы может полностью проявиться только через несколько месяцев.

Пропуск дозы

Избегание пропуска доз. Вторую нагрузочную дозу палиперидона рекомендуется вводить через 1 нед после первой дозы. Если это невозможно, то ее можно ввести на 2 дня раньше или позже. Аналогично, третью и последующие дозы рекомендуется вводить ежемесячно, но если это невозможно, то инъекцию можно сделать на 7 дней раньше или позже.

Если вторая инъекция препарата Trevicta не была сделана вовремя (1 нед ± 2 дня), рекомендуется возобновление лечения в зависимости от времени, которое прошло со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (срок менее 4 нед). Если со дня первой инъекции прошло менее 4 нед, пациенту следует ввести вторую инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее. Третью инъекцию препарата Trevicta в дозе 75 мг следует сделать в дельтовидную или ягодичную мышцы через 5 нед после первой инъекции (не учитывая время второй инъекции). В дальнейшем должен соблюдаться ежемесячный курс инъекций в дозе от 25 до 150 мг в дельтовидную или ягодичную мышцы, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (срок от 4 до 7 нед). Если со дня первой инъекции препарата Trevicta прошло от 4 до 7 нед лечение возобновляют введением двух инъекций в дозировке 100 мг по следующей схеме: первую инъекцию в дельтовидную мышцу делают как можно скорее; через 1 нед делают вторую инъекцию в дельтовидную мышцу, затем продолжают ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцы в дозе от 25 до 150 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (более 7 нед). Если с момента первой инъекции препарата Trevicta прошло более 7 нед лечение начинают также, как в случае инициации лечения препаратом Trevicta.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 1 мес до 6 нед). После начала лечения рекомендуется проводить инъекции препарата Trevicta ежемесячно. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 нед, то следует как можно скорее ввести очередную дозу, равную предыдущей. После этого вводить препарат ежемесячно.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 6 нед до 6 мес). Если с момента последней инъекции препарата Trevicta прошло более 6 нед, рекомендуется следующее:

- для пациентов стабилизированных дозой от 25 мг до 100 мг:

1) делают инъекцию препарата в дельтовидную мышцу как можно скорее в той дозе, на которой прошла стабилизация состояния пациента до пропуска инъекции;

2) следующую инъекцию в дельтовидную мышцу (такая же доза) делают через неделю на 8-й день;

3) далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцы в дозе от 25 до 150 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности;

- для пациентов стабилизированных дозой 150 мг:

1) как можно скорее вводят дозу 100 мг в дельтовидную мышцу;

2) через 1 нед вводят еще одну дозу 100 мг (8-й день) в дельтовидную мышцу;

3) далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцы в дозе от 25 до 150 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск поддерживающей дозы (срок >6 мес). Если с момента последней инъекции препарата Trevicta прошло более 6 мес, то лечение начинают заново, как описано выше — для начала лечения/

Способ введения

Препарат медленно вводят глубоко в мышцу. Инъекции должен проводить только медицинский работник. Всю дозу вводят за один раз; нельзя вводить дозу за несколько инъекций. Нельзя вводить препарат в сосуды или п/к. Следует избегать случайного попадания в кровеносный сосуд. Для этого перед началом введения препарата поршень шприца оттягивают назад для проверки на предмет попадания иглы в крупный кровеносный сосуд. В случае если при этом в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и шприц из мышцы пациента и утилизировать их.

Рекомендуемый размер иглы для ведения препарата Trevicta в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. Для больных массой тела ≥90 кг рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Для больных массой тела <90 кг рекомендуется короткая игла с голубым корпусом из набора. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую дельтовидные мышцы.

Для введения препарата Trevicta в ягодичную мышцу рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Инъекции нужно проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую ягодичные мышцы.

Одновременное применение палиперидона пальмитата и палиперидона перорально или рисперидона перорально или парентерально не изучалось. Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, то следует учитывать возможность аддитивного действия палиперидона при применении этих препаратов одновременно с препаратом Trevicta.

Особые группы пациентов

Больные с нарушением функции печени. Применение препарата Trevicta у больных с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата Trevicta у больных с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось.

Больные с нарушением функции почек. Применение препарата Trevicta у больных с нарушением функции почек систематически не изучалось. У больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от ≥50 до <80 мл/мин), рекомендуется начинать применение препарата Trevicta с дозы 100 мг в 1-й день и 75 мг через 1 нед (обе инъекции в дельтовидную мышцу). После этого через 1 мес вводят инъекцию в дозе 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцы и далее изменяют дозу от 25 до 100 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Trevicta не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин).

Пожилые больные. В целом, для пожилых больных с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Trevicta, что и для более молодых больных с нормальной функцией почек. У пожилых больных функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для больных с нарушением функции почек.

Подростки и дети. Безопасность и эффективность применения препарата Trevicta у больных моложе 18 лет не изучалась.

Другие особые категории больных. Коррекция дозы препарата Trevicta в зависимости от пола, расы больных и курения не требуется.

Перевод с других нейролептиков

Данные о переводе больных шизофренией с других нейролептиков на Trevicta или его применении одновременно с другими нейролептиками систематически не собирались. Для пациентов, которые никогда не принимали пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом Trevicta. В начале лечения препаратом Trevicta ранее применявшиеся перорально нейролептики можно отменить. Trevicta следует назначать, как описано выше. Если пациент получает инъекционные нейролептики пролонгированного действия, лечение препаратом Trevicta начинают сразу с поддерживающей дозы в момент очередной запланированной инъекции. Следует продолжать лечение препаратом Trevicta 1 раз в мес. Начальная доза на первой неделе лечения не требуется.

У пациентов, которые были стабилизированы различными дозами препарата Рисполепт Конста^®, суспензия для в/м введения пролонгированного действия, C_ss активного вещества могут достигать схожих значений в течение поддерживающей терапии препаратом Trevicta 1 раз в мес согласно схеме, указанной в таблице.

Таблица

Отмену предыдущего антипсихотика следует провести в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. При отмене препарата Trevicta следует учитывать длительное высвобождение активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств.

Состав комплекта препарата

В комплект препарата входят: предварительно заполненный шприц с препаратом, 2 иглы для в/м инъекций (в дельтовидную и ягодичную мышцы) — длинная игла с серым корпусом и короткая игла с голубым корпусом.

Указания по применению комплекта препарата

Шприц предназначен только для однократного введения.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 с для получения однородной суспензии.

2. Выбрать соответствующую иглу.

Для введения в дельтовидную мышцу больным массой тела <90 кг использовать короткую иглу (с голубым корпусом), а больным массой тела ≥90 кг — длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ягодичную мышцу использовать длинную иглу (с серым корпусом).

3. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

4. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взяться за колпачок иглы через упаковку и вставить шприц в люэровский колпачок иглы путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

5. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не следует вращать колпачок, т.к. это может ослабить соединение иглы со шприцем.

6. Направить шприц иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка надавив на поршень.

7. Ввести все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную). Не вводить препарат в кровеносный сосуд или п/к.

8. После завершения инъекции привести защиту иглы в рабочее положение большим (см. рис. 7) или указательным (см. рис. 8) пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность (см. рис. 9). Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком. Шприц с иглой уничтожить так, как это полагается.

гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата;

больные с известной гиперчувствительностью к рисперидону (т.к. палиперидон является активным метаболитом рисперидона).

С осторожностью

Ортостатическая гипотензия. Обладая активностью α-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Trevicta следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушение сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например обезвоживание, уменьшение ОЦК, применение гипотензивных препаратов).

Судороги. Как и другие нейролептики, Trevicta следует с осторожностью применять у больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Регуляция температуры тела. С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Trevicta больным, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильная физическая нагрузка, высокая температура окружающей среды, воздействие препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживание.

Интервал QT. Как и в случае других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении препарата Trevicta больным, имеющим в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающим препараты, удлиняющие интервал QT.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Trevicta в комбинации с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Trevicta пожилым пациентам с деменцией, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви (см. «Особые указания»).

В настоящее время нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин и внутриутробного развития плода. Препарат возможно применять у беременных женщин только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин неизвестно. В случае, если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно, необходимо осуществлять особое наблюдение за новорожденными. Если необходимо прерывание лечения во время беременности, то следует снижать дозу постепенно.

Палиперидон в клинически значимых дозах проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат не следует назначать в период лактации.

Большинство нежелательных побочных реакций были слабыми или средней тяжести.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%) и очень редко (<0,01%).

Инфекции: часто — инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — акродерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции уха, инфекции глаза, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит, инфекции мочевыделительной системы.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, уменьшение количества белых кровяных клеток; редко — тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: редко — неадекватная секреция АДГ.

Метаболические нарушения: часто — повышение массы тела; нечасто — анорексия, гипергликемия, снижение аппетита, повышение аппетита, снижение массы тела, полидипсия, сахарный диабет; редко — гипогликемия; очень редко — диабетический кетоацидоз, водная интоксикация.

Психические расстройства: очень часто — бессонница, возбуждение; часто — ночные кошмары, беспокойство; нечасто — депрессия, нарушение сна, мании.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость, паркинсонизм (в т.ч. акинезия, брадикинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, слюнотечение, экстрапирамидные симптомы, отклонение глабеллярного рефлекса, мышечная ригидность, скованность в мышцах, скелетно-мышечная неподвижность); нечасто — нарушение координации, цереброваскулярные нарушения, судороги (в т.ч. эпилептические судороги), рассеянность внимания, постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия (в т.ч. атетоз, хорея, хореоатетоз, нарушение движения, мышечные сокращения, клонические судороги), дистония (в т.ч. блефароспазм, спазм шеи, эмпростотонус, спазм лица, ларингоспазм, непроизвольные мышечные сокращения, миотония, движения глазного яблока, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, сардоническая улыбка, тетания, паралич языка, спазм языка, кривошея, судорожное стискивание челюстей), гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, тяжелая дискинезия, тремор.

Офтальмологические нарушения: нечасто — сухость глаз, увеличение слезотечения, окулярная гиперемия, непроизвольное движение глазного яблока, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго, боль в ухе.

Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — AV блокада, брадикардия, нарушение проводимости, нарушения на ЭКГ, увеличение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синусовая аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия; редко — тромбоз глубоких вен; очень редко — эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области, заложенность дыхательных путей, свистящее дыхание, заложенность легких; очень редко — синдром апноэ во сне.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — боль в верхней части живота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, зубная боль, рвота, дискомфорт в области живота; нечасто — диспепсия, дисфагия, недержание кала, метеоризм, гастроэнтерит, отек языка, дисгевзия; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль; нечасто — артралгия, боль в спине, скованность суставов, опухание суставов, мышечные спазмы, боль в шее.

Со стороны кожи: нечасто — акне, сухость кожи, экзема, эритема, гиперкератоз, крапивница, зуд, сыпь, алопеция; редко — ангиоэдема.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — дизурия, поллакиурия, недержание мочи; редко — задержка мочевыведения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — аменорея, галакторея, гинекомастия, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, вагинальные выделения; очень редко — приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: очень редко — синдром отмены у новорожденных.

Прочие: часто — астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции); нечасто — дискомфорт в области груди, озноб, отек лица, нарушение походки, уплотнение в месте укола, отек (в т.ч. генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек), жажда, повышенная температура тела; редко — гипотермия, абсцесс в месте введения инъекции, воспаление подкожной клетчатки в месте введения инъекции, гематома в месте введения инъекции; очень редко — киста в месте введения инъекции, некроз в месте введения инъекции, язва в месте введения инъекции.

Изменения лабораторных показателей: нечасто — увеличение активности ГГТ, ферментов печени, трансаминаз, концентрации холестерина в крови, концентрации триглицеридов в крови, гипергликемия.

Поскольку Trevicta предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки мала.

Симптомы: в целом, ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение АД, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Полиформная желудочковая тахикардия типа «пируэт» и фибрилляция желудочков были отмечены при передозировке перорального палиперидона. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов.

Лечение: при оценке потребности в лечении и восстановлении больных следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой T_1/2 палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции ССС, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения АД крови и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например в/в введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние больного до его восстановления.

Механизм действия

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, адренергических α₁- и α₂-рецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β₁- и β₂-рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (−) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D₂- и 5-HT_2A-рецепторов.

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13–14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13–17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется по меньшей мере 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Trevicta обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25–150 мг в дельтовидную мышцу C_max в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна. Среднее отношение C_max и C_ss палиперидона после введения 4 инъекций препарата Trevicta в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу — 2,2. При дозах палиперидона 25–150 мг AUC палиперидона изменялась пропорционально дозе, а C_max при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

Медиана T_1/2 палиперидона после введения препарата Trevicta в дозах 25–150 мг колебалась в пределах 25–49 дней.

После введения препарата (−)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (−)-энантиомеров составляет примерно 1,6–1,8.

В популяционном анализе кажущийся V_d палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% — в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизм более чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм ЛС изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях — свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Trevicta лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-й и 36-й день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Trevicta у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении этих препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории больных

Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Trevicta у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Trevicta не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением Cl креатинина выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин) — на 32%, при средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин) — на 64%, при тяжелой степени (Cl креатинина 10–30 мл/мин) — на 71%, в результате чего AUC_0–∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Trevicta у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-й и 8-й день; после этого ежемесячно (каждые 4 нед) вводят по 50 мг.

Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения Cl креатинина.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и некурящих людей.

• Нейролептики

Палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому его следует с осторожностью сочетать с другими ЛС, увеличивающими интервал QT: антиаритмические ЛС, в т.ч. хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол; антипсихотические ЛС (хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики, в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин.

Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь.

Способность препарата Trevicta влиять на другие препараты

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов, т.к. в исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYPA2, CYPC19 или CYP3A4.

Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления не известна.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Trevicta в комбинации с другими ЛС центрального действия и алкоголем.

Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Из-за способности препарата Trevicta вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата Trevicta совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью.

Одновременный прием перорального палиперидона в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия в дозировке 500–2000 мг 1 раз в день не влияет на фармакокинетику вальпроата.

Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Trevicta и литием маловероятно.

Способность других препаратов влиять на Trevicta

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом P-гликопротеина.

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз в день) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза в день) приводил к снижению средней C_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. При начале применения карбамазепина дозу препарата Trevicta следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата Trevicta следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

Палиперидон при физиологических значениях рН является катионом и в основном выводится в неизмененном виде через почки — половина путем фильтрации, а половина — путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток пролонгированного действия натрия дивалпроекса 2 табл. по 500 мг 1 раз в день наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%, вероятно в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высвобождения, и препаратом Trevicta. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Trevicta при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента. Исследований взаимодействия с препаратом Trevicta не проводилось.

Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно.

Применение препарата Trevicta совместно с рисперидоном

Применение препарата Trevicta совместно с рисперидоном не изучалось. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, то при одновременном применении препарата Trevicta и рисперидона следует учитывать повышение концентрации палиперидона в плазме крови.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 3 мг, 6 мг, 9 мг и 12 мг.

По 7 табл. в блистере из алюминия и ПВХ, ламинированного полихлоротрифторэтиленом. По 4 или 8 блистеров в картонной пачке.

По 30 табл. во флаконе из ПЭВП, с крышкой, защищающей от случайного открывания детьми. По 1 фл. в картонной пачке.

Возможно наличие контроля первого вскрытия в виде наклейки/наклеек (с одной или 2 сторон картонной пачки).