Tobra Ophth

инфекции глаза и его придатков (блефарит; конъюнктивит; кератоконъюнктивит; блефароконъюнктивит; кератит; иридоциклит);

профилактика послеоперационных инфекций.

Продолжительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у больных с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой) у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами (перитонит, сепсис, менингит, остеомиелит, эндокардит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легких, гнойные инфекции кожи и мягких тканей, инфицированные ожоги, часто рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей).

Септицемия, пневмония, менингит, перитонит, абсцессы и флегмоны кожи, остеомиелит, пиелонефрит и другие бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к тобрацину микроорганизмами.

Местно.

В случае легкого течения инфекционного процесса и инфекционного процесса средней тяжести — 1–2 капли в конъюнктивальный мешок каждые 4 ч. В случае тяжелого течения инфекционного процесса — по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждые 60 мин, с уменьшением частоты инстилляций препарата по мере уменьшения явлений воспаления.

Длительность лечения зависит от этиологии инфекции и может варьировать от нескольких дней до нескольких недель.

Возможно сочетать применение мази и капель глазных.

Для предотвращения контаминации кончика флакона-капельницы и раствора необходимо избегать его соприкосновения с веками, окологлазничной областью или другими поверхностями. После применения необходимо плотно закрывать флакон.

После снятия крышки флакона-капельницы необходимо удалить защелкивающийся ободок с защитой от вскрытия, если он не прилегает к горловине, перед использованием препарата.

В случае совместного применения с другими ЛС для местного применения в офтальмологии необходимо соблюдать интервал 5 мин между инстилляциями. При этом глазные мази должны применяться в последнюю очередь.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Не требуется коррекции дозы при применении у пожилых.

Дети. Возможно применение глазных капель тобрамицина пациентами от 1 года и старше в тех же дозировках, что и у взрослых. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов младше 1 года не установлена.

Почечная и печеночная недостаточность. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не установлена.

При местном применении тобрамицина отмечается его низкая системная экспозиция. В случае совместного применения с системными аминогликозидными антибиотиками необходимо контролировать их уровень в плазме для поддержания требуемых системных концентраций.

Препарат Тоби^® Подхалер^® предназначен только для ингаляционного применения е помощью прилагаемого ингалятора (см. «Указания но применению»).

Препарат Тоби^® Подхалер^® нельзя вводить любым другим способом, кроме ингаляционного.

Капсулы препарата нельзя проглатывать.

Для ингаляций препарата нельзя использовать какие-либо другие устройства кроме прилагаемого ингалятора.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза. Препарат Тоби^® Подхалер^® назначают взрослым и детям по 112 мг (содержимое 4 капс.) 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней. Следует строго соблюдать вышеуказанный режим лечения, чередуя 28-дневные курсы терапии с 28-дневными перерывами.

Если пациент пропустил утреннюю или вечернюю ингаляцию и до следующего применения препарата осталось более 6 ч, ему следует провести следующую ингаляцию препарата как можно быстрее. В случае если до следующего применения осталось менее 6 ч, больной должен провести следующую утреннюю или вечернюю ингаляцию в обычное время. При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур. При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других ЛС и, в заключение — ингаляция препарата Тоби^® Подхалер^®.

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения препаратом Тоби^® Подхалер^® следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении P. aeruginosa.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Опыт применения препарата у пациентов в возрасте >65 лет недостаточен для разработки каких-либо рекомендаций по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек. Опыт применения препарата Тоби^® Подхалер^® у пациентов с концентрацией креатинина >2 мг/дл и содержанием азота мочевины крови >40 мг/дл отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции печени. Опыт применения препарата Тоби^® Подхалер^® у пациентов с нарушением функции печени отсутствует. Поскольку тобрамицин не метаболизируется в печени, то ухудшение ее функции на фоне терапии препаратом маловероятно.

Указания но применению

В недельной упаковке препарата Тоби^® Подхалер^® содержится:

- семь блистеров с капсулами (на каждый из семи дней недели);

- ингалятор и пластиковый пенал для его хранения.

В каждом блистере с капсулами содержится восемь капсул (4 капс. для приема утром и 4 капс. для приема вечером в течение суток). Капсулы препарата Тоби^® Подхалер^® следует хранить в блистере (упаковке для капсул) и вынимать непосредственно перед применением. Ингалятор и пенал для него используют в течение 7 дней, после чего их выбрасывают и заменяют. Использование ингалятора другого производителя не допускается.

Ниже приведены основные этапы применения препарата Тоби^® Подхалер^®.

Дети от 6 до 10 лет должны проводить ингаляции под контролем взрослых до момента самостоятельного применения.

1. Вымыть с мылом и вытереть руки насухо.

2. Непосредственно перед использованием, извлечь ингалятор из пенала для хранения, удерживая его за основание и поворачивая крышку против часовой стрелки, снять ее. Убрать крышку в сторону. Осмотреть ингалятор на предмет повреждения или загрязнения, затем поместить вертикально в пенал для хранения.

3. Придерживая ингалятор за корпус, отвинтить и снять с него мундштук. Отложить его в сторону на чистую и сухую поверхность.

4. Разделить блистер с капсулами на утренний и вечерний прием.

5. Снять с блистера фольгу, достать одну капсулу препарата Тоби^® Подхалер^®.

6. Сразу же вставить капсулу в камеру ингалятора. Установить мундштук на место и закрутить его до полной остановки. Не затягивать слишком сильно.

7. Чтобы проколоть капсулу, повернуть ингалятор мундштуком вниз, надавить большим пальцем на кнопку до упора, затем отпустить ее. Теперь препарат готов к ингаляции.

8. Сделать глубокий выдох в сторону от ингалятора.

9. Повернуть ингалятор мундштуком к себе. Плотно обхватить мундштук губами. Вдохнуть порошок с помощью одного максимально глубокого вдоха.

10. Вынуть ингалятор изо рта, задержать дыхание приблизительно на 5 с, затем сделать обычный выдох в сторону от ингалятора.

11. После небольшого промежутка спокойного дыхания сделать вторую ингаляцию из той же капсулы, повторяя пункты 8–10.

12. Открутить мундштук и вынуть капсулу из камеры.

13. Осмотреть использованную капсулу. Она должна быть проколота и пуста.

Если капсула проколота, но в ней осталось немного порошка, положить ее обратно в камеру (сначала вставлять проколотую сторону), надеть мундштук и сделать еще две ингаляции из капсулы (повторить пункт 6, потом 8–12). Вновь осмотреть капсулу.

Если в капсуле не обнаружилось прокола, положить ее обратно в камеру, закрутить мундштук надавить большим пальцем на кнопку до упора, затем отпустить ее. Сделать еще две ингаляции из капсулы (повторить пункты 6–12). Если и после этого капсула осталась полной и не проколотой, поменять ингалятор на другой и попробовать снова (повторить пункты 2, 3 и 6–12).

14. Выбросить пустую капсулу.

15. С остальными тремя капсулами повторить все манипуляции, начиная с пункта 5 по пункт 14.

16. Установить мундштук на место, закрутив его до полной остановки. После ингаляции полной дозы (4 капс.) протереть мундштук чистой сухой тряпкой. Никогда не мыть ингалятор.

17. Закрыть ингалятор крышкой по часовой стрелке и плотно закрыть ее.

Необходимо помнить: нe следует глотать капсулы препарата Тоби^® Подхалер^®; следует использовать ингалятор только из этой упаковки; капсулы препарата Тоби^® Подхалер^® следует хранить в блистере и вынимать непосредственно перед применением. Не хранить капсулы в ингаляторе. Ингалятор и капсулы хранить в сухом месте; никогда не вставлять капсулы препарата Тоби^® Подхалер^® непосредственно в мундштук ингалятора; не нажимать на кнопку для прокола капсулы более одного раз; никогда не дуть в мундштук ингалятора; не промывать ингалятор водой; хранить его в пенале в сухом месте.

Дополнительная информация. В ряде случаев небольшие кусочки капсулы могут пройти за экран и попасть в рот. В подобных случаях кусочки чувствуются на языке. Проглатывание или вдыхание кусочков не причинит пациенту вреда. В случае если капсула проколота более одного раза (шаг 7), вероятность ее разрушения увеличивается. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Ингаляционно.

Применяется только для ингаляций!

Рекомендуемая дозировка для взрослых и детей от 6 лет: 1 амп. (300 мг тобрамицина) 2 раза в день в течение 28 дней. Интервал между приемами должен составлять примерно 12 ч, но не менее 6 ч. Через 28 дней терапии пациенты должны прекратить прием препарата на 28 дней. Следует соблюдать такие 28-дневные циклы активной терапии чередуя с 28-дневными циклами отдыха, включающего стандартную терапию.

Содержимое 1 амп. следует перенести в распылитель и вдыхать, примерно 15 мин, используя ручной распылитель многократного использования PARI LC PLUS с подходящим компрессором. Подходящим считается компрессор, который при подсоединении к распылителю PARI LC PLUS обеспечивает скорость потока в 4–6 л/мин и/или избыточное давление в 110–217 кПа. Необходимо следовать инструкции производителя по уходу и использованию распылителя и компрессора.

При ингаляции препаратом Tobra Ophth^® пациент должен сидеть или стоять прямо и нормально дышать через мундштук распылителя. Зажимы для носа помогут пациенту дышать через рот. Пациент должен продолжать соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур. При клинической необходимости следует продолжить прием соответствующих бронхолитических препаратов. Если пациент получает несколько различных процедур, их рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронхолитических препаратов, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других ЛС и, наконец, ингаляция препарата Tobra Ophth^®.

В/м, в/в капельно (для в/в инфузии разводят в 100–200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы). Взрослым и детям старше 1 года разовая доза — 1 мг/кг, суточная — 3 мг/кг, максимальная суточная — 4 мг/кг; новорожденным и детям до 1 года суточная доза — 4 мг/кг, максимальная суточная — 5 мг/кг. Суточная доза для новорожденных распределяется на 2 введения, взрослых и детей до 1 года и старше — на 3 введения. Курс лечения — 5–10 дней, при необходимости — 3–6 нед. При нарушении функции почек и у больных в пожилом возрасте уменьшают дозу и увеличивают интервал между введениями. Расчет дозы производят по следующей формуле: интервал между введениями в часах равен содержанию креатинина в сыворотке крови, умноженному на 8; первоначальная разовая доза — 1 мг/кг.

В/м, 3–5 мг/кг в сутки (за 3–4 введения); детям — 6–7,5 мг/кг в сутки (за 3–4 введения), недоношенным и новорожденным (до 1 нед) — 4 мг/кг в сутки (за 2 введения). Курс — не более 7–10 суток.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

повышенная чувствительность к тобрамицину, к любым аминогликозидам и другим компонентам препарата;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 6 лет до настоящего времени не установлены).

С осторожностью: пациенты со следующими заболеваниями (текущими или в анамнезе): нарушения со стороны слухового или вестибулярного аппарата, нарушения функции почек, нейромышечные расстройства, такие как паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myastenia gravis). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с кровохарканьем (>60 мл/сут). Поскольку при ингаляции препарата возможна активация кашлевого рефлекса, решение о применении препарата Тоби^® Подхалер^® у пациентов с кровохарканьем возможно только если польза от терапии превышает возможные риски, включая риск развития кровотечения.

При наличии у пациента одного из перечисленных выше заболеваний, перед приемом препарата обязательно следует проконсультироваться с врачом.

гиперчувствительность к любым аминогликозидам;

беременность;

период лактации;

детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

нарушения функции почек;

нарушения функции вестибулярного аппарата;

нарушения нервно-мышечной проводимости;

патология слуха;

кровохарканье в тяжелой активной форме (только в случае, если польза от лечения превышает риск стимуляции кровохарканья).

Гиперчувствительность (в том числе к другим аминогликозидным антибиотикам), неврит слухового нерва, почечная недостаточность, уремия.

Гиперчувствительность. Токсические реакции на аминогликозиды в анамнезе.

В клинических исследованиях в числе наиболее частых нежелательных реакций отмечались конъюнктивальная инъекция и дискомфорт в глазах, которые возникли примерно у 1,4 и 1,2% пациентов соответственно.

Сведения о нежелательных явлениях были получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного опыта применения препарата и классифицированы согласно нижеследующей градации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); с неизвестной частотой (частота встречаемости не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательных явлений, сгруппированных согласно частоте встречаемости, нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны иммунной системы: нечасто — проявления гиперчувствительности; с неизвестной частотой — анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — дискомфорт в глазу, конъюнктивальная инъекция, аллергические явления со стороны органа зрения, зуд век; нечасто — кератит, эрозия роговицы, нарушение зрения, затуманивание зрения, эритема век, выделения из глаз, отек конъюнктивы, отек век, боль в глазу, синдром сухого глаза, зуд в глазу, слезотечение; с неизвестной частотой — раздражение глаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, зуд, сухость кожи; с неизвестной частотой — сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная экссудативная эритема.

При применении у пациентов с муковисцидозом, инфицированных Р. aeruginosa, наиболее часто сообщалось о возникновении следующих побочных действий (ПД): кашель, нарушение функции легких, продуктивный кашель, лихорадка, одышка, боль в ротоглотке и гортани, вкусовые нарушения и дисфония.

Большинство ПД, описанных на фоне применения препарата Тоби^® Подхалер^®, имели легкий или умеренный характер. Степень выраженности ПД не отличалась между циклами терапии.

Побочные действия, выявленные в ходе клинических исследований препарата перечислены по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны органа слуха: часто — снижение слуха (частота — 1%), звон и шум в ушах ( частота — 1,9%).

Со стороны ССС: часто — носовые кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, нарушения функции легких, дисфония, кашель, кровохарканье; часто — хрипы, бронхоспазм (частота — 1,6%), свистящее дыхание, дискомфорт в груди, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в ротоглотке; часто — тошнота, рвота, диарея, раздражение слизистой оболочки глотки, нарушения вкуса.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и кожных придатков: часто — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — костно-мышечная боль в грудной клетке.

Общие расстройства: очень часто — повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение ОФВ, снижение других показателей функции легких, гипергликемия.

На фоне терапии препаратом Тоби^® Подхалер^® частота развития кашля была выше в группе пациентов 6–13 лет. При ингаляции препарата частота развития тяжелого кашля (2,6%) была выше по сравнению с группой пациентов, получавших тобрамицин в виде раствора для ингаляций, вводимого с помощью небулайзера (1.9%).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или развились любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, язвы и кандидоз ротовой полости.

Со стороны органов кроветворения: редко — лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (звон, гул в ушах, боль в ушах, частичная или полная потеря слуха), вестибулярные и лабиринтные нарушения (нарушения координации, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость походки), искажение вкуса.

Со стороны мочевыделителъной системы: не отмечено нарушений функции почек (при ингаляционном применении тобрамицина), однако группа аминогликозидов обладает нефротоксическим действием. Если у пациента, получающего препарат Tobra Ophth^®, развивается нарушение функции почек, лечение должно быть прекращено до тех пор, пока сывороточная концентрация тобрамицина не снизится до 2 мкг/мл.

Со стороны дыхательной системы: голосовые изменения, одышка, ларингит, изменение голоса, усиление кашля, фарингит, бронхоспазм, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, носовые кровотечения, синусит, астма, гипоксия, гипервентиляция.

Аллергические реакции: кожный зуд, гиперемия кожи, сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нарушение нервно-мышечной передачи.

Прочие: нефротоксичность, ототоксичность, повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, аллергические реакции, боль в месте инъекции.

Поражения ЦНС, слухового нерва (ототоксичность), почек, анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лихорадочный синдром, тошнота, рвота, диарея, головная боль, сонливость, нарушение памяти, нарушение ориентации, боль в месте инъекции, аллергические реакции.

Учитывая характеристики данного препарата, не ожидается токсических эффектов при передозировке данного препарата местно или в случае непроизвольного проглатывания содержимого одного флакона.

Лечение: в случае местной передозировки необходимо промыть глаза теплой водой, в то время как при случайном проглатывании необходимо проведение симптоматической терапии.

Данных по передозировке препарата Тоби^® Подхалер^® нет.

Максимальная переносимая суточная доза препарата не установлена. Для выявления передозировки используется определение концентрации тобрамицина в сыворотке крови. При случайном приеме внутрь капсулы препарата токсическое действие тобрамицина маловероятно, поскольку тобрамицин плохо всасывается в ЖКТ.

Лечение: При появлении признаков острого токсического поражения необходимо немедленно отменить препарат и исследовать функцию почек.Для выведения тобрамицина из организма можно использовать гемодиализ.

Симптомы: при назначении тобрамицина в форме ингаляций его адсорбция и биодоступность невелики. Одним из симптомов передозировки аэрозоля является сильная охриплость.

Лечение: для диагностики передозировки необходимо контролировать концентрацию тобрамицина в плазме крови. При передозировке препарат следует немедленно отменить и провести контроль функции почек, с учетом изменения выведения тобрамицина при его взаимодействии с другими ЛС. Специфического антидота нет.

Симптоматика (и лечение) зависит от дозы, состояния функции почек, сопутствующей дегидратации, возраста пациента, а также наличия или отсутствия приема других медикаментов, обладающих нефро- и нейротоксичностью.

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез белка и проницаемость цитоплазматической мембраны микробной клетки.

Активен в отношении следующих восприимчивых микроорганизмов:

- Staphylococci, в т.ч. S.aureus и S.epidermidis (коагулазоотрицательные и коагулазоположительные), включая штаммы, резистентные к пенициллину;

- Streptococci, включая некоторые β-гемолитические штаммы группы А, негемолитические виды и Streptococcus pneumoniae;

- Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis (индолотрицательный) и индолположительные виды Proteus, Haemophilus influenzae и H.aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter calcoaceticus (Herellea vaginacola) и некоторые виды Neisseria.

Тобрамицин представляет собой антибиотик группы аминогликозидов, синтезируемый грибами рода Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин угнетает синтез белка, что приводит к изменению проницаемости клеточной мембраны, разрушению клеточной стенки и последующей гибели бактериальной клетки. В концентрациях, равных или слегка превышающих минимальные ингибирующие концентрации (МИК), тобрамицин оказывает бактерицидное действие в отношении Pseudomonas aeruginosa. Применение препарата в течение 3 циклов терапии не оказывает влияния на чувствительность большинства исследованных штаммов P. aeruginosa к тобрамицину.

В клинических исследованиях тобрамицина для ингаляционного применения было показано, что снижение чувствительности к тобрамицину in vitro не обязательно отражалось на клинической эффективности препарата. Максимально высокая концентрация тобрамицина в мокроте обеспечивается введением с помощью ингалятора, что приводит к существенному снижению концентрации P.aeruginosa в мокроте и значительному улучшению функции легких.

Тобрамицин представляет собой антибиотик-аминогликозид. Синтезируется Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин нарушает синтез белка, что ведет к изменению проницаемости клеточной мембраны и гибели клетки. Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации.

Высокоактивен в отношении коагулазоотрицательных, коагулазоположительных стафилококков и пенициллиноустойчивых штаммов (в т.ч. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus), некоторых видов стрептококков (в т.ч. бета-гемолитических штаммов из группы А, некоторых негемолитических штаммов, Streptococcus pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, индолположительных и индолотрицательных видов Proteus (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, Enterobacter aerogenes, Moraxella lacunata, Morganella morganii, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria spp. (в т.ч.Neisseria gonorrhoeae). Некоторые гентамицинустойчивые штаммы сохраняют высокую чувствительность к тобрамицину.

Неэффективен в отношении большинства штаммов стрептококков группы D.

Высокоактивен в отношении грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp., Shigella spp.), а также грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., в том числе устойчивых к пенициллину, метициллину, цефалоспоринам; некоторые штаммы Streptococcus spp.).

При местном применении системная абсорбция — низкая.

Всасывание.

Сывороточные концентрации: после ингаляции разовой дозы тобрамицина в 112 мг (4 капс. по 28 мг) у пациентов с муковисцидозом сывороточная C_max тобрамицина составила (1,02±0,53) мкг/мл, а среднее T_max — 1 ч. К окончанию 4-недельного цикла применения препарата (112 мг дважды в день) максимальная сывороточная C_max тобрамицина через 1 ч после ингаляции составляла (1,99± 0,59) мкг/мл.

Концентрации в мокроте: после ингаляции разовой дозы в 112 мг (4 капс по 28 мг) препарата у пациентов с муковисцидозом C_max тобрамицина в мокроте составила (1047±1080) мкг/г.

Распределение. Кажущийся V_d тобрамицина в центральном кровотоке у больных муковисцидозом составляет 85,1 л. При изменении индекса массы тела (ИМТ) или показателей функции легких (ОФВ₁) существенно не меняются C_max и C_min.

Метаболизм. Тобрамицин не метаболизируется, и в основном выводится в неизмененном виде почками.

Выведение. Тобрамицин выводится из системного кровотока преимущественно путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде. У пациентов с муковисцидозом кажущийся окончательный T_1/2 тобрамицина из сыворотки крови после ингаляционного введения разовой дозы равной 112 мг составляет около 3 ч. Кажущийся сывороточный клиренс тобрамицина составляет 14,5 л/ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Нарушения функции печени. Фармакокинетические особенности применения препарата у больных с нарушениями функции печени не изучались. Поскольку тобрамицин не метаболизируется печенью, то не предполагается ухудшение ее функции при использовании препарата.

Нарушения функции почек. У пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови ≥2 мг/дл и концентрацией азота мочевины в крови ≥40 мг/дл фармакодинамика препарата не изучалась.

Влияние возраста, пола и расовой принадлежности. Фармакокинетика тобрамицина не зависит от возраста пациентов (данные по пациентам от 6 до 66 лет), пола и расовой принадлежности.

Препарат Tobra Ophth^® назначается в форме ингаляций. При ингаляции препарата тобрамицин преимущественно остается в дыхательных путях, не проникает через эпителий. Биодоступность тобрамицина зависит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей.

Через 10 мин после ингаляции 300 мг препарата Tobra Ophth^® средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35–7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. Концентрация колеблется в широких пределах. Через 2 ч после ингаляции концентрация тобрамицина составляет 14% от концентрации через 10 мин.

Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг препарата Tobra Ophth^® у пациентов с муковисцидозом составляет 0,95 мкг/мл. Спустя 20 нед после начала лечения препаратом Tobra Ophth^® средняя концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции равняется 1,05 мкг/мл. Выводится преимущественно с мокротой, незначительная часть — путем клубочковой фильтрации. Т_1/2 тобрамицина из сыворотки — примерно 2 ч.

После в/м введения быстро распределяется по органам и тканям. Проходит через плаценту. C_max в сыворотке крови достигается через 40–90 мин и составляет 3–7 мг/л (при в/м введении в дозе 1 мг/кг). Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8 ч. T_1/2 — 2 ч (при нормальной функции почек). Выводится с мочой в неизмененном виде — 80–84%, с желчью — 10–20%.

Из ЖКТ не резорбируется (вводится в/м). C_max (после введения в дозе 1 мг/кг) — 4 мкг/мл; терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 ч. T_1/2 — 2 ч. Равномерно распределяется по тканям, выводится почками в неизмененном виде.

При местном офтальмологическом применении не было описано клинически значимых взаимодействий.

В случае одновременного назначения тобрамицина местно и системных аминогликозидных антибиотиков возможно усиление побочных эффектов системного характера.

Исследований лекарственного взаимодействия препарата Тоби^® Подхалер^® не проводилось. На основании профиля взаимодействия тобрамицина при в/в и ингаляционном введении не рекомендуется одновременное и/или последовательное применение препарата с другими ЛС, обладающими нефротоксическим и ототоксическим действием. При применении препарата одновременно с ЛС, обладающими нефротоксическим действием, необходимо тщательно контролировать концентрацию тобрамицина в плазме крови, поскольку повышается риск токсического действия препарата.

Не рекомендуется одновременное применение препарата с диуретическими средствами (этакриновая кислота, фуросемид, мочевина или маннитол) из-за возможного усиления токсического действия аминогликозидов вследствие изменения концентраций антибиотика в сыворотке крови и тканях.

Ниже перечислены ЛС, усиливающие токсичность парентерально вводимых аминогликозидов:

- амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксины (риск увеличения нефротоксичности);

- соединения платины (риск повышения нефротоксичности и ототоксичности);

- ботулотоксин (нейромышечная токсичность).

Не выявлено признаков лекарственного взаимодействия при совместном применении препарата Тоби^® Подхалер^® с дорназой альфа, бронходилататорами, ГКС для ингаляционного применения и макролидами.

Следует избегать совместного и/или последовательного применения препарата Tobra Ophth^® с другими медицинскими препаратами с нефротоксичным или ототоксичным потенциалом.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в сыворотке и тканях. Препарат Tobra Ophth^® не следует применять совместно с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

К другим медицинским препаратам, которые по имеющимся данным увеличивают потенциальную токсичность парентерально вводимых аминогликозидов относятся: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (риск повышения нефротоксичности), платиновые соединения (риск увеличения нефро- и ототоксичности), антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную передачу).

Усиливает действие миорелаксантов. Усиливается ототоксическое и нефротоксическое действие при сочетании с другими аминогликозидами, цефалоспоринами, диуретиками, салицилатами.

Усиливает эффект миорелаксантов, токсичность цефалоспоринов. Совместное назначение с диуретиками увеличивает риск поражения почек и слухового аппарата.