Tenex

Рекомендуемая начальная доза Tenex (гуанфацин гидрохлорид) при приеме отдельно или в сочетании с другим антигипертензивным средством препарат составляет 1 мг в день перед сном, чтобы минимизировать сонливость. Если после 3 до 4 недели терапии 1 мг не дает удовлетворительного результата, доза 2 мг может быть дано, хотя большая часть эффекта Tenex наблюдается в 1 мг (см КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГИЯ). Были использованы более высокие суточные дозы, но побочные реакции значительно увеличить с дозами выше 3 мг / день.

Частота гипертонии отскока низкая, но может происходят. Когда происходит отскок, он делает это через 2 - 4 дня, что задерживается по сравнению с гидрохлоридом клонидина. Это согласуется с более длинным период полураспада гуанфацина. В большинстве случаев после внезапного изъятия гуанфацина артериальное давление медленно возвращается к уровню предварительной обработки (в течение 2-4 дней) без вредных последствий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Информация не предоставлена.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

Как и другие антигипертензивные средства, Tenex (гуанфацин гидрохлорид) следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой коронарной болезнью недостаточность, недавний инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания или хроническая почечная или печеночная недостаточность.

Седация

Tenex, как и другие перорально активные центральные α2-адренергические агонисты, вызывает седативный эффект или сонливость, особенно при начале терапии. Эти симптомы связаны с дозой (см РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ). Когда Tenex есть используется с другими центрально активными депрессантами (такими как фенотиазины, барбитураты или бензодиазепины), потенциал для аддитивных седативных эффектов следует рассмотреть.

Отскок

Резкое прекращение терапии перорально активным центральным α₂-адренергические агонисты могут быть связаны с увеличением (от пониженный уровень терапии) в плазме и мочевых катехоламинах, симптомы «Нервозность и беспокойство» и, реже, увеличение крови давление до уровней, значительно превышающих уровни до терапии.

Лабораторные тесты

В клинических испытаниях нет клинически значимой лаборатории отклонения теста были идентифицированы как причинно связанные с препаратом во время кратковременное лечение Tenex (гуанфанцин гидрохлорид).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенного эффекта не наблюдалось в исследованиях 78 недели у мышей в дозах, более чем в 150 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека и 102 недели у крыс в дозах, более чем в 100 раз превышающих рекомендуемые доза для человека. В различных тестовых моделях гуанфацин не был мутагенным.

Никаких побочных эффектов не наблюдалось в исследованиях фертильности в самцы и самки крыс.

Беременность Категория Б

Введение гуанфацина крысам в 70 раз больше максимальная рекомендуемая доза для человека и кроликов в 20 раз больше максимальной рекомендуемая доза для человека не привела к доказательству вреда для плода. Выше дозы (в 100 и 200 раз превышающие максимальную рекомендуемую дозу для человека у кроликов и крыс соответственно) были связаны с уменьшением выживаемости плода и матери токсичность. Эксперименты на крысах показали, что гуанфацин пересекает плаценту.

Однако нет адекватных и контролируемых исследования у беременных. Потому что исследования репродукции животных не всегда прогностический ответ человека, этот препарат следует использовать во время беременности, только если явно необходимо.

Труд и доставка

Tenex (гуанфацин гидрохлорид) не рекомендуется в лечение острой гипертонии, связанной с токсемией беременности. Там нет информации о влиянии гуанфацина на ход труда и доставка.

Сестринские матери

Неизвестно, является ли Tenex (гуанфацин гидрохлорид) из организма в материнском молоке. Потому что многие лекарства выделяются с грудным молоком следует соблюдать осторожность при назначении Tenex кормящей женщине. Эксперименты с крысами показали, что гуанфацин выделяется с молоком.

Детская использования

Безопасность и эффективность у детей до 12 лет возраст не был продемонстрирован. Поэтому использование Tenex в этой возрастной группе не рекомендуется. Были спонтанные постмаркетинговые сообщения о мании и агрессивные поведенческие изменения у педиатрических пациентов с дефицитом внимания гиперактивное расстройство (СДВГ), получающее Tenex. Сообщенные случаи были от единый центр. У всех пациентов были медицинские или семейные факторы риска биполярного расстройства расстройство. Все пациенты выздоравливали после прекращения приема гуанфацина HCl. Галлюцинации были зарегистрированы у педиатрических пациентов, получающих Tenex для лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Tenex не включали достаточно количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, ответили ли они отличается от более молодых предметов. Другой зарегистрированный клинический опыт не имеет выявлены различия в ответах между пожилыми и молодыми пациентами.

В общем, выбор дозы для пожилого пациента должен будьте осторожны, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большая частота снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующее заболевание или другая лекарственная терапия (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ: Фармакокинетика).

Побочные реакции отмечены с Tenex (гуанфацин гидрохлорид) аналогичны другим препаратам центрального α2-адренорецептора класс агонистов: сухость во рту, седация (сонливость), слабость (астения), головокружение, запор и импотенция. Хотя реакции распространены, большинство мягкие и имеют тенденцию исчезать при продолжении дозировки.

Кожная сыпь с отшелушиванием была отмечена в нескольких случаи; хотя явные причинно-следственные связи с Tenex не могут быть установлено, что в случае возникновения сыпи Tenex следует прекратить и пациент контролируется соответствующим образом.

В исследовании монотерапии доза-ответ описано ниже КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГИЯчастота наиболее часто наблюдаемых побочных реакций показал соотношение доз от 0,5 до 3 мг следующим образом:

Неблагоприятная реакция	Плацебо n = 59	0,5 мг n = 60	1 мг n = 61	2 мг n = 60	3 мг n = 59
Сухой рот	0%	10%	10%	42%	54%
Сонливость	8%	5%	10%	13%	39%
Астения	0%	2%	3%	7%	3%
Головокружение	8%	12%	2%	8%	15%
Головная боль	8%	13%	7%	5%	3%
Импотенция	0%	0%	0%	7%	3%
Запор	0%	2%	0%	5%	15%
Усталость	2%	2%	5%	8%	10%

Процент пациентов, которые бросили учебу из-за побочные реакции показаны ниже для каждой группы дозировки.

	Плацебо	0,5 мг	1 мг	2 мг	3 мг
Процент выпадений	0%	2,0%	5,0%	13%	32%

Наиболее распространенные причины отсева среди пациентов, которые получались гуанфацины: сухость во рту, сонливость, головокружение, усталость, слабость и запор.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании доза-ответ гуанфацина, вводимого с 25 мг хлорталидона перед сном, частота из наиболее часто наблюдаемых побочных реакций показала четкую зависимость дозы от 0,5 до 3 мг следующим образом:

Неблагоприятная реакция	Плацебо n = 73	0,5 мг n = 72	1 мг n = 72	2 мг n = 72	3 мг n = 72
Сухой рот	5 (7%)	4 (5%)	6 (8%)	8 (11%)	20 (28%)
Сонливость	1 (1%)	3 (4%)	0 (0%)	1 (1%)	10 (14%)
Астения	0 (0%)	2 (3%)	0 (0%)	2 (2%)	7 (10%)
Головокружение	2 (2%)	1 (1%)	3 (4%)	6 (8%)	3 (4%)
Головная боль	3 (4%)	4 (3%)	3 (4%)	1 (1%)	2 (2%)
Импотенция	1 (1%)	1 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	3 (4%)
Запор	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	1 (1%)
Усталость	3 (3%)	2 (3%)	2 (3%)	5 (6%)	3 (4%)

Было 41 преждевременное прекращение из-за неблагоприятного реакции в этом исследовании. Процент пациентов, которые бросили учебу, и доза при котором произошел отсев, были следующие:

Доза	Плацебо	0,5 мг	1 мг	2 мг	3 мг
Процент выпадений	6,9%	4,2%	3,2%	6,9%	8,3%

Причины отсева среди пациентов, которые получили гуанфацины были: сонливость, головная боль, слабость, сухость во рту, головокружение импотенция, бессонница, запор, обморок, недержание мочи, конъюнктивит, парестезия и дерматит.

Во второй 12-недельной плацебо-контролируемой комбинации исследование терапии, в котором доза может быть скорректирована до 3 мг в день 1 мг с шагом в 3 недели, т.е., настройка больше похожа на обычную клиническое применение, наиболее часто регистрируемые реакции были: сухость во рту, 47% ; запор, 16%; усталость 12%; сонливость 10%; астения 6%; головокружение 6% ; головная боль, 4%; и бессонница, 4%.

Причины отсева среди пациентов, которые получили гуанфацины были: сонливость, сухость во рту, головокружение, импотенция, запор спутанность сознания, депрессия и сердцебиение.

В сравнении клонидин / гуанфацин описано в КЛИНИЧЕСКОМ ФАРМАКОЛОГИЯ, наиболее распространенные побочные реакции были отмечены следующим образом:

Неблагоприятные реакции	Guanfacine (П = 279)	Клонидин (П = 278)
Сухой рот	30%	37%
Сонливость	21%	35%
Головокружение	11%	8%
Запор	10%	5%
Усталость	9%	8%
Головная боль	4%	4%
Бессонница	4%	3%

Побочные реакции, возникающие у 3% или менее пациентов в три контролируемых испытания Tenex (гуанфацина гидрохлорида) с мочегонным средством были:

Сердечно-сосудистые- брадикардия, сердцебиение субстернальная боль

Желудочно-кишечный тракт- боль в животе, диарея диспепсия, дисфагия, тошнота

CNS- амнезия, спутанность сознания, депрессия, бессонница снижение либидо

ЛОР-расстройства- ринит, извращение вкуса звон в ушах

Нарушения зрения- конъюнктивит, ирит, зрение беспокойство

Скелетно-мышечная система судороги ног, гипокинезия

Респираторные- одышка

Дерматологический- дерматит, зуд, пурпура потливость

Urogenital- расстройство яичек, мочеиспускание недержание мочи

Другой- недомогание, парестезия, парезис

Сообщения о побочных реакциях имеют тенденцию уменьшаться со временем. В открытое испытание продолжительностью один год, 580 гипертонических субъектов были дан гуанфацин, титрованный для достижения целевого артериального давления, один (51%), с мочегонным средством (38%), с бета-блокатором (3%), с диуретиком плюс бета-блокатором (6%) или с мочегонное средство плюс вазодилататор (2%). Среднесуточная доза гуанфацина была достигнута 4,7 мг.

Неблагоприятная реакция	Частота побочных реакций в любое время во время исследования n = 580	Частота побочных реакций в конце года n = 580
Сухой рот	60%	15%
Сонливость	33%	6%
Головокружение	15%	1%
Запор	14%	3%
Слабость	5%	1%
Головная боль	4%	0,2%
Бессонница	5%	0%

Было 52 (8,9%) отсева из-за неблагоприятных последствий в это 1-летнее испытание. Причины были: сухость во рту (n = 20), слабость (n = 12) запор (n = 7), сонливость (n = 3), тошнота (n = 3), ортостатик гипотония (n = 2), бессонница (n = 1), сыпь (n = 1), ночные кошмары (n = 1), головная боль (n = 1) и депрессия (n = 1).

Опыт постмаркетинга

Открытое постмаркетинговое исследование с участием 21 718 человек пациенты проводились для оценки безопасности Tenex (гуанфацин гидрохлорид) 1 мг / день перед сном в течение 28 дней. Tenex вводили с или без другие антигипертензивные средства. Неблагоприятные события, о которых сообщалось в постмаркетинге исследование с частотой более 1% включало сухость во рту, головокружение сонливость, усталость, головная боль и тошнота. Наиболее часто встречающийся неблагоприятный события в этом исследовании были такими же, как те, которые наблюдались в контролируемой клинической испытания.

Менее частые, возможно, связанные с Tenex события, наблюдаемые в исследование после маркетинга и / или спонтанно сообщается:

Тело как целое: астения, боль в груди, отек, недомогание, тремор

Сердечно-сосудистые: брадикардия, сердцебиение, обмороки, тахикардия

Центральная нервная система: парестезии, головокружение

Нарушения зрения: помутнение зрения

Желудочно-кишечная система: боль в животе, запор, диарея, диспепсия

Печень и Бильярдная система: нарушения функции печени

Скелетно-мышечная система: артралгия, судороги ног, боль в ногах, миалгия

Психиатрический : возбуждение, беспокойство, растерянность, депрессия, бессонница, нервозность

Репродуктивная система: Мужская импотенция

Дыхательная система: одышка

Кожа и придатки: алопеция, дерматит, эксфолиативный дерматит, зуд, сыпь

Особые чувства: изменения во вкусе

Мочевая система: ноктурия, частота мочеиспускания

Редкие, серьезные расстройства без определенной причины и отношение эффекта к Tenex было сообщено спонтанно и / или в постмаркетинговое исследование. Эти события включают острую почечную недостаточность фибрилляция сердца, цереброваскулярная авария, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Никаких сообщений о злоупотреблениях или зависимости не было связано с администрация Tenex (гигидрохлорид гуанфацина).

Признаки и симптомы

Сонливость, вялость, брадикардия и гипотония имеют наблюдался после передозировки гуанфацином.

25-летняя женщина намеренно проглотила 60 мг. Она с тяжелой сонливостью и брадикардией 45 ударов в минуту. Желудочный был проведен лаваж и инфузия изопротеренола (0,8 мг за 12 часов) администрируется. Она выздоровела быстро и без последствий.

28-летняя женщина, которая принимала 30 - 40 мг, развилась только вялость, лечили активированным углем и катарсиком контролируется в течение 24 часов и выписывается с хорошим здоровьем.

Двухлетний мужчина весом 12 кг, который принимал до 4 мг гуанфацина развилась летаргия. Желудочный лаваж (за которым следует активированный древесный уголь и сорбитол суспензия через трубку NG) удалили некоторые фрагменты таблетки внутри Через 2 часа после приема пищи показатели жизнедеятельности были нормальными.

Во время 24-часового наблюдения в отделении интенсивной терапии систолическое давление было 58 и частота сердечных сокращений 70 через 16 часов после заражения. Никакого вмешательства не требовалось и ребенок был выписан полностью выздоровел на следующий день.

Лечение передозировки

Промывание желудка и поддерживающая терапия в зависимости от ситуации. Гуанфацин не диализируется в клинически значимых количествах (2,4%).

).

Передозировка и противопоказания

OVERDOSE

Признаки и симптомы

Сонливость, вялость, брадикардия и гипотония имеют наблюдался после передозировки гуанфацином.

25-летняя женщина намеренно проглотила 60 мг. Она с тяжелой сонливостью и брадикардией 45 ударов в минуту. Желудочный был проведен лаваж и инфузия изопротеренола (0,8 мг за 12 часов) администрируется. Она выздоровела быстро и без последствий.

28-летняя женщина, которая принимала 30 - 40 мг, развилась только вялость, лечили активированным углем и катарсиком контролируется в течение 24 часов и выписывается с хорошим здоровьем.

Двухлетний мужчина весом 12 кг, который принимал до 4 мг гуанфацина развилась летаргия. Желудочный лаваж (за которым следует активированный древесный уголь и сорбитол суспензия через трубку NG) удалили некоторые фрагменты таблетки внутри Через 2 часа после приема пищи показатели жизнедеятельности были нормальными.

Во время 24-часового наблюдения в отделении интенсивной терапии систолическое давление было 58 и частота сердечных сокращений 70 через 16 часов после заражения. Никакого вмешательства не требовалось и ребенок был выписан полностью выздоровел на следующий день.

Лечение передозировки

Промывание желудка и поддерживающая терапия в зависимости от ситуации. Гуанфацин не диализируется в клинически значимых количествах (2,4%).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Tenex противопоказан пациентам с известным гиперчувствительность к гидрохлориду гуанфацина.

Клиническая фармакология

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Tenex (гуанфацин гидрохлорид) является перорально активным антигипертензивный агент, основным механизмом действия которого является стимуляция центрального α₂-адренергические рецепторы. Стимулируя эти рецепторы, гуанфацин уменьшает симпатические нервные импульсы от вазомоторный центр сердца и кровеносных сосудов. Это приводит к снижению периферическое сосудистое сопротивление и снижение частоты сердечных сокращений.

Соотношение доза-ответ для артериального давления и неблагоприятные эффекты гуанфацина, назначаемые один раз в день в качестве монотерапии оценивается у пациентов с легкой и умеренной гипертонией. В этом исследовании пациенты были рандомизированы на плацебо или на 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг или 5 мг Tenex. Результаты показаны в следующей таблице. Полезного эффекта не было наблюдается в целом до достижения доз 2 мг, хотя ответы в белом пациенты были замечены в 1 мг; Эффективность от 1 до 3 мг составляла 24 часа задокументировано с использованием 24-часового амбулаторного мониторинга. Пока 5 мг доза добавляется повышение эффективности вызвало недопустимое увеличение неблагоприятного реакции.

Средние изменения (мм рт. Ст.) Из базовой линии в систолическом систолическом и диастолическое артериальное давление для пациентов, завершивших 4-8 недель лечения с монотерапией гуанфацином

Среднее изменение S / D * Сидя	n = (диапазон)	Плацебо	0,5 мг	1 мг	2 мг	3 мг	5 мг
Белые пациенты	11-30	-1 / -5	-6 / -8	-8 / -9	-12 / -11	-15 / -12	-18 / -16
Черные пациенты	8-28	-3 / -5	0 / -2	-3 / -5	-7 / -7	-8 / -9	-19 / -15
* S / D = систолическое / диастолическое артериальное давление

Контролируемые клинические испытания у пациентов с легкой и легкой степенью тяжести умеренная гипертония, получавшая диуретик тиазидного типа, определила соотношение доза-ответ для реакции артериального давления и неблагоприятное реакции гуанфацина, вводимые перед сном и показывающие, что артериальное давление ответ на гуанфацин может сохраняться в течение 24 часов после однократного приема. В 12-недельное плацебо-контролируемое исследование доза-ответ, пациенты были рандомизированы плацебо или до доз 0,5, 1, 2 и 3 мг гуанфацина, в дополнение к 25 мг хлорталидон, каждый дается перед сном. Наблюдаемое среднее изменение от базовой линии приведенные ниже таблицы указывают на сходство ответа для плацебо и 0,5 мг доза. Дозы 1, 2 и 3 мг приводили к снижению артериального давления в сидячее положение без реальных различий между тремя дозами. В стоячая позиция, было некоторое увеличение реакции с дозой.

Среднее снижение (мм рт. Ст.) В сидячей и стоячей крови Давление для пациентов, получавших гуанфацин в сочетании с Хлорталидон

Подлое изменение	Плацебо	0,5 мг	1 мг	2 мг	3 мг
п =	63	63	64	58	59
SD * Сидя	-5 / -7	-5 / -6	-14 / -13	-12 / -13	-16 / -13
SD Стоя	-3 / -5	-5 / -4	-11 / -9	-9 / -10	-15 / -12
* S / D = систолическое / диастолическое артериальное давление

В то время как большая часть эффективности guanfacine в комбинация (и в качестве монотерапии у белых пациентов) присутствовала в дозе 1 мг, неблагоприятная реакции в этой дозе не были четко различимы от связанных с плацебо. Побочные реакции явно присутствовали при 2 и 3 мг (см РЕКЛАМА РЕАКЦИИ).

Во втором 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании 1, 2 или 3 мг Tenex (гуанфацина гидрохлорида), вводимого с 25 мг хлорталидон один раз в день, значительное снижение артериального давления было поддерживается в течение полных 24 часов после дозирования. Пока не было значительного разница между 12 и 24 часами показаний артериального давления, падение артериальное давление через 24 часа было численно меньше, что свидетельствует о возможном побеге артериального давления у некоторых пациентов и необходимость индивидуализации терапия.

В двойном слепом рандомизированном исследовании, гуанфацином или клонидин давали в рекомендуемых дозах с 25 мг хлорталидона в течение 24 недель а затем внезапно прекращено. Результаты показали равные степени артериального давления снижение с двумя препаратами, и не было никакой тенденции к кровяному давлению увеличение, несмотря на поддержание одной и той же суточной дозы двух препаратов. Знаки и симптомы явлений отскока были нечастыми при прекращении любого из них наркотик. Резкое изъятие клонидина привело к быстрому возвращению диастолического и особенно систолическое артериальное давление до уровня предварительной обработки, с случайные значения значительно больше, чем базовый уровень, тогда как гуанфацин вывод привел к более постепенному увеличению до уровня предварительной обработки, но также со случайными значениями, значительно превышающими базовый уровень.

Фармакодинамика

Гемодинамические исследования на человеке показали, что снижение артериальное давление, наблюдаемое после однократного или длительного перорального лечения Гуанфацин сопровождался значительным снижением периферического сопротивления и небольшое снижение частоты сердечных сокращений (5 ударов в минуту). Сердечный выход ниже условия отдыха или упражнений не были изменены гуанфацином.

Tenex (гуанфацин гидрохлорид) снизил повышенную плазму активность ренина и уровень катехоламина в плазме у пациентов с гипертонической болезнью, но это не коррелирует с индивидуальными реакциями артериального давления.

Секреция гормона роста стимулировалась одним пероральным введением дозы 2 и 4 мг гуанфацина. Долгосрочное использование Tenex не повлияло на уровень гормона роста.

Гуанфацин не влиял на альдостерон плазмы. Небольшой но незначительное снижение объема плазмы произошло через месяц гуанфациновая терапия. Не было никаких изменений средней массы тела или электролитов.

Фармакокинетика

Относительно внутривенной дозы 3 мг, абсолют пероральная биодоступность гуанфацина составляет около 80%. Пиковые концентрации в плазме происходят от 1 до 4 часов в среднем через 2,6 часа после однократного приема внутрь или в устойчивом состоянии.

Площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается линейно с дозой.

У людей с нормальной функцией почек среднее значение период полувыведения составляет приблизительно 17 часов (диапазон 10 - 30 часов). Младший пациенты, как правило, имеют более короткий период полувыведения (13 - 14 часов), когда старше пациенты имеют тенденцию иметь период полураспада в верхнем конце диапазона. Устойчивое состояние уровень крови был достигнут в течение 4 дней у большинства субъектов.

У людей с нормальной функцией почек, гуанфацин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Примерно 50% (40 - 75%) дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата; остаток есть выводится в основном в виде конъюгатов метаболитов, образующихся при окислительном метаболизме ароматического кольца.

Соотношение клиренса гуанфацина к креатинину больше чем 1,0, что предполагает наличие канальцевой секреции препарата.

Препарат приблизительно на 70% связан с белками плазмы независимо от концентрации препарата.

Объем распределения всего тела высок (среднее значение 6,3 л / кг), что предполагает высокое распределение лекарственного средства в тканях.

Клиренс гуанфацина у пациентов с различными степени почечной недостаточности снижаются, но уровни лекарств в плазме только немного увеличился по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Когда назначение пациентам с почечной недостаточностью, нижний предел диапазона дозирования должен быть использован. Пациентам на диализе также можно давать обычные дозы гидрохлорид гуанфацина, так как препарат плохо диализируется.