Stribild

Стрибилд показан для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) у взрослых в возрасте 18 лет и старше, которые являются антиретровирусным лечением или инфицированы ВИЧ-1 без известных мутаций, связанных с устойчивостью к любому из трех антиретровирусные препараты в Стрибилде.

Стрибилд также показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у подростков в возрасте от 12 до <18 лет весом> 35 кг, которые инфицированы ВИЧ-1 без известных мутаций, связанных с устойчивостью к любому из трех антиретровирусных препаратов в Стрибилде и которые испытали токсичность, которая исключает использование других схем, которые не содержат тенофовир дисопроксилфумарат (TDF).

Терапия должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше весом не менее 35 кг: Одна таблетка, один раз в день с едой.

Если пациент пропускает дозу Стрибилда в течение 18 часов после того времени, когда он обычно принимается, пациент должен как можно скорее принять Стрибилд с едой и возобновить нормальный график дозирования. Если пациент пропускает дозу Стрибилда более чем на 18 часов, и это почти время для следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный график дозирования.

Если у пациента рвота в течение 1 часа после приема Стрибилда, следует принять еще одну таблетку.

Особые группы населения

Пожилые люди

Нет данных, по которым можно было бы рекомендовать дозу для пациентов старше 65 лет. Стрибилд следует назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Взрослые с почечной недостаточностью

Стрибилд не следует начинать у пациентов с клиренсом креатинина ниже 70 мл / мин. /мин.

Стрибилд следует прекратить, если клиренс креатинина снижается ниже 50 мл / мин во время лечения Стрибилдом, так как для эмтрицитабина и тенофовира дисопроксила требуется коррекция интервала дозы, и этого нельзя достичь с помощью комбинированной таблетки с фиксированной дозой. / мин во время лечения со Стрибилдом.

Педиатрические пациенты с почечной недостаточностью

Использование Stribild не рекомендуется для детей в возрасте до 18 лет с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Stribild не требуется у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Стрибилд не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью C). Поэтому Stribild не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Если Стрибилд прекращается у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), эти пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков обострения гепатита.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Stribild у детей в возрасте до 12 лет или весом менее 35 кг не были установлены.

Способ применения

Стрибилд следует принимать внутрь, один раз в день во время еды. Таблетку с пленочным покрытием не следует жевать или измельчать.

Пациенты, которые ранее прекратили лечение тенофовиром дисопроксилом из-за почечной токсичности, с или без изменения эффектов после прекращения.

Совместное введение противопоказано лекарственным средствам, которые сильно зависят от CYP3A для клиренса и для которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и / или опасными для жизни событиями. Следовательно, Stribild не следует вводить совместно с лекарственными средствами, которые включают, но не ограничиваются следующим:

- антагонисты альфа 1-адренорецепторов: альфузозин

- антиаритмические средства: амиодарон, хинидин

- производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин

- желудочно-кишечные моторики: цизаприд

- Ингибиторы HMG Co-A-редуктазы: ловастатин, симвастатин

- нейролептики / антипсихотики: пимозид, луразидон

- Ингибиторы PDE-5: силденафил для лечения легочной артериальной гипертонии

- седативные средства / снотворные средства: перорально вводимый мидазолам, триазолам

Совместное применение противопоказано лекарственным средствам, которые являются сильными индукторами CYP3A из-за потенциальной потери вирусологического ответа и возможной устойчивости к Stribild. Следовательно, Stribild не следует вводить совместно с лекарственными средствами, которые включают, но не ограничиваются следующим:

- противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

- антимикобактерии: рифампицин

- растительные продукты: ул. Зверобой (Hypericum perforatum)

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.

Почечные и костные эффекты у взрослых

Почечные эффекты

Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) были зарегистрированы с использованием тенофовира дисопроксилфумарата.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, связано ли совместное введение тенофовира дисопроксила и кобицистата с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с режимами, которые включают тенофовир дисопроксил без кобицистата.

Пациенты, которые ранее прекратили лечение тенофовиром дисопроксилом из-за почечной токсичности, с или без изменения эффектов после прекращения, не должны лечиться Стрибилдом.

Почечный мониторинг

Перед началом лечения Стрибилдом

Клиренс креатинина должен быть рассчитан, а глюкоза мочи и белок мочи должны быть определены у всех пациентов. Стрибилд не следует начинать у пациентов с клиренсом креатинина <70 мл / мин. Рекомендуется, чтобы Stribild не начинался у пациентов с клиренсом креатинина <90 мл / мин, если только после рассмотрения доступных вариантов лечения не считается, что Stribild является предпочтительным лечением для отдельного пациента.

Во время лечения со Стрибилдом

Клиренс креатинина, фосфат сыворотки, глюкоза мочи и белок мочи следует контролировать каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца во время терапии Стрибилдом. У пациентов с риском почечной недостаточности требуется более частый мониторинг почечной функции.

Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может вызывать умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке и умеренное снижение клиренса креатинина. Пациенты, которые испытывают подтвержденное повышение уровня креатинина в сыворотке крови более 26,5 мкмоль / л (0,3 мг / дл) от исходного уровня, должны тщательно контролироваться на предмет почечной безопасности.

Смотрите также под Совместное управление другими лекарственными средствами ниже.

Почечная менеджмент

Если уровень фосфата в сыворотке составляет <0,48 ммоль / л (1,5 мг / дл) или клиренс креатинина снижается до <70 мл / мин, почечную функцию следует пересмотреть в течение одной недели, включая измерения уровня глюкозы в крови, калия в крови и глюкозы в моче. концентрации. Рекомендуется прекратить прием Стрибилда у пациентов с клиренсом креатинина, который падает до <70 мл / мин во время лечения, если не считается, что потенциальная польза от этой комбинации антиретровирусных препаратов для отдельного пациента превышает возможные риски продолжения терапии. Прерывание лечения Стрибилдом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения почечной функции, когда не было выявлено никакой другой причины.

Стрибилд следует прекратить у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина, который падает до <50 мл / мин (поскольку требуемые корректировки интервала дозы невозможны с использованием этой комбинированной таблетки с фиксированной дозой) или с уменьшением содержания фосфата в сыворотке до <0,32 ммоль / л (1,0 мг). / дл).

Костные эффекты

В исследовании фазы 3 GS-US-236-0103 минеральная плотность кости (BMD) оценивалась в неслучайном подмножестве из 120 субъектов (группа Stribild n = 54; усиленный ритонавиром атазанавир (ATV / r) плюс эмтрицитабин / тенофовир дисопроксил фумарат (FTC / TDF) группа n = 66. Среднее процентное снижение МПК от исходного уровня до 144 недели в группе Стрибилд было сопоставимо с группой ATV / r + FTC / TDF в поясничном отделе позвоночника (-1,43% против -3,68% соответственно) и на бедре (-2,83% против -3,77% соответственно). В исследованиях фазы 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 переломы костей произошли у 27 субъектов (3,9%) в группе Стрибилда, у 8 субъектов (2,3%) в группе эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дисопроксил фумарат (EFV / FTC / TDF) и.

В 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, в котором сравнивали тенофовир дисопроксилфумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавиренцем у пациентов с антиретровирусной терапией, в обеих группах лечения наблюдалось небольшое снижение МПК бедра и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения в биомаркерах костей по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом через 144 недели. Снижение BMD бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Тем не менее, не было повышенного риска переломов или доказательств клинически значимых аномалий кости в течение 144 недель.

В других исследованиях (перспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат в рамках схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Альтернативные схемы лечения следует рассматривать для пациентов с остеопорозом, которые подвергаются высокому риску переломов.

Костные аномалии (нечасто способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрения на аномалии кости, следует получить соответствующую консультацию.

Почечные и костные эффекты в педиатрической популяции

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами тенофовира дисопроксилфумарата кости и почечной токсичности. Более того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется междисциплинарный подход для адекватного взвешивания в каждом конкретном случае баланса пользы / риска при лечении, определения надлежащего мониторинга во время лечения (включая решение об отмене лечения) и рассмотрения необходимости дополнения.

Почечные эффекты

Почечные побочные реакции, согласующиеся с проксимальной почечной тубулопатией, были зарегистрированы у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в клиническом исследовании тенофовира дисопроксилфумарата (GS-US-104-0352).

Почечный мониторинг

Почечная функция (клиренс креатинина и глюкоза мочи и белок мочи) должны оцениваться до начала лечения, а клиренс креатинина, фосфат сыворотки, глюкоза мочи и белок мочи должны контролироваться во время лечения, как у взрослых, инфицированных ВИЧ-1 (см. Выше).

Почечная менеджмент

Если подтверждено, что фосфат сыворотки <0,96 ммоль / л (3,0 мг / дл) у любого педиатрического пациента, получающего Стрибилд, почечная функция должна быть переоценена в течение одной недели, включая измерения концентрации глюкозы в крови, калия в крови и глюкозы в моче ( см. раздел 4.8, проксимальная тубулопатия). Если почечные нарушения подозреваются или обнаруживаются, следует обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения. Прерывание лечения Стрибилдом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения почечной функции, когда не было выявлено никакой другой причины. Как и у взрослых, подростки, которые испытывают подтвержденное повышение уровня креатинина в сыворотке крови более 26,5 мкмоль / л (0,3 мг / дл) от исходного уровня, должны тщательно контролироваться на предмет почечной безопасности (см. Выше).

Совместное применение и риск почечной токсичности

Применяются те же рекомендации, что и у взрослых (см. Совместное применение других лекарственных средств ниже).

Почечная недостаточность

Использование Stribild не рекомендуется в педиатрических больных с почечной недостаточностью.

Стрибилд не следует начинать у детей с почечной недостаточностью и следует прекращать у детей, у которых развивается почечная недостаточность во время терапии Стрибилдом.

Костные эффекты

Тенофовир дисопроксилфумарат может вызвать снижение МПК. Влияние связанных с тенофовиром дисопроксилфумаратом изменений в МПК на здоровье костей в течение длительного времени и риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

В клиническом исследовании ВИЧ-1-инфицированных, не получавших лечения, пациентов в возрасте от 12 до <18 лет (N = 50), небольшое снижение средних Z-баллов МПК наблюдалось после лечения Стрибилдом.

Если аномалии кости обнаружены или подозреваются у детей, следует получить консультацию с эндокринологом и / или нефрологом.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и гепатита В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени.

Врачи должны обратиться к действующим руководствам по лечению ВИЧ для оптимального лечения ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).

В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь также к соответствующему резюме характеристик продукта для этих лекарственных препаратов. Стрибилд не следует вводить одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дисопроксил (в виде фумарата), ламивудин или адефовир дипивоксил, используемый для лечения инфекции вирусом гепатита В.

Прекращение терапии Стрибилдом у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием Стрибилда, должны тщательно контролироваться как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение не менее нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости, начало терапии гепатита В может быть оправдано. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации печени.

Заболевание печени

Безопасность и эффективность Stribild не были установлены у пациентов со значительными нарушениями печени. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата и тенофовира была изучена у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Стрибилд не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью C). Коррекция дозы Stribild не требуется у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью.

Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (CART) и должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

Вес и метаболические параметры

Увеличение веса и уровня липидов в крови и глюкозы может произойти во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и стилем жизни. Для липидов в некоторых случаях имеются доказательства эффекта лечения, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, касающихся этого какого-либо конкретного лечения. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные руководящие принципы лечения ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить как клинически целесообразно.

Митохондриальная дисфункция после воздействия в утробе матери

Ядра (t) идные аналоги могут влиять на митохондриальную функцию в переменной степени, которая наиболее выражена у ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей в утробе матери и / или послеродовые аналоги нуклеозидов; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были временными. Неврологические расстройства позднего начала регистрировались редко (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти результаты должны быть рассмотрены для любого ребенка, подвергшегося воздействию в утробе матери к нуклео (т) идным аналогам, которые имеют серьезные клинические данные неизвестной этиологии, особенно неврологические результаты. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время учреждения CART может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и Пневмоцистис джировеция пневмония. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и лечение должно быть начато при необходимости.

Сообщалось также, что аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) возникают при иммунной реактивации; однако сообщаемое время начала является более переменным, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие Stribild или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развивать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, и поэтому должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (в том числе использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела) случаи остеонекроза были зарегистрированы, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным воздействием CART. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боли в суставах и боли, жесткость сустава или сложность в движении.

Совместное управление другими лекарственными средствами

Стрибилд показан для использования в качестве полного режима лечения ВИЧ-1-инфекции и не должен вводиться с другими антиретровирусными препаратами.

Стрибилд не следует вводить одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дисопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, используемые для лечения инфекции вирусом гепатита В, или с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид.

Одновременный прием с нефротоксичными лекарственными средствами

Следует избегать использования Stribild при одновременном или недавнем использовании нефротоксичного лекарственного средства, например,. аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин 2 (также называемый альдеслеукин). Если одновременное использование Стрибилда и нефротоксических агентов неизбежно, почечная функция должна контролироваться еженедельно.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала приема высокой дозы или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат, и с факторами риска почечной дисфункции. Если Стрибилд вводится совместно с НПВП, почечная функция должна контролироваться адекватно.

Требования к контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом должны использовать гормональный контрацептив, содержащий по меньшей мере 30 мкг этинилэстрадиола и содержащий дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, или использовать альтернативный надежный метод контрацепции. Следует избегать использования Stribild с оральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены. Ожидается, что плазменные концентрации дроспиренона будут увеличены после совместного введения со Stribild, и рекомендуется клинический мониторинг из-за возможности гиперкалиемии.

Используйте с определенными противовирусными препаратами вируса гепатита С

Было показано, что совместное введение тенофовира дисопроксилфумарата с ледипасвиром / софосбувиром или софосбувиром / велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при использовании вместе с режимом ВИЧ, содержащим тенофовир дисопроксилфумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дисопроксилфумарата в условиях ледипасвира / софосбувира или софосбувира / велпатасвира и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с совместным введением ледипасвира / софосбувира или софосбувира / велпатасвира со Стрибилдом, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, получающие Stribild одновременно с ledipasvir / sofosbuvir или sofosbuvir / velpatasvir, должны контролироваться на предмет побочных реакций, связанных с тенофовиром дисопроксилфумаратом.

Пожилые люди

Stribild имеет ограниченные данные у пациентов старше 65 лет. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов с помощью Stribild.

Вспомогательные вещества

Стрибилд содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Stribild не имеет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о том, что головокружение, усталость и бессонница были зарегистрированы во время лечения Stribild.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, которые, возможно, или вероятно связаны со Стрибилдом в клинических исследованиях в течение 144 недель у взрослых пациентов, получавших лечение, были тошнота (16%) и диарея (12%).

Наиболее частыми побочными реакциями на Стрибилд в клинических исследованиях в течение 48 недель у взрослых пациентов с вирусологическим подавлением были тошнота (от 3% до 5%) и усталость (6%).

У пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат, сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности и необычных событиях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к аномалиям кости (нечасто приводящим к переломам). Мониторинг почечной функции рекомендуется для пациентов, получающих Stribild.

Прекращение терапии Стрибилдом у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита.

Табличная сводка побочных реакций

Побочные реакции на Stribild из фазы 3 клинических исследований GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 и побочные реакции на лечение эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксилфумаратом из клинических исследований и постмаркетингового опыта при использовании с другими антиретровирусными препаратами, перечислены в таблице 2 ниже, по классу органов системы организма и самой высокой наблюдаемой частоте. В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/1000 до <1/100) или редкие (> 1/10000 до <1/1000).

Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных со Stribild, на основе опыта исследований фазы 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 и побочных реакций на лечение эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксилфумаратом из клинических исследований и после опыт маркетинга при использовании с другими антиретровирусными препаратами

¹ Эта неблагоприятная реакция не наблюдалась в фазе 3 клинических исследований для Stribild, но была выявлена из клинических исследований или постмаркетингового опыта для эмтрицитабина или тенофовира дисопроксилфумарата при использовании с другими антиретровирусными препаратами.

² Анемия была обычной, и изменение цвета кожи (увеличение пигментации) было очень распространено, когда эмтрицитабин вводили педиатрическим пациентам.

³ Эта неблагоприятная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Он не считается причинно связанным с тенофовиром дисопроксилфумаратом в отсутствие этого состояния.

⁴

⁵ Эта неблагоприятная реакция была выявлена в результате постмаркетингового надзора за эмтрицитабином или тенофовиром дисопроксилфумаратом, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или в педиатрических клинических исследованиях ВИЧ-инфекции для эмтрицитабина или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или в программе расширенного доступа тенофовир дисопроксил фумарат. Частотная категория была оценена на основе статистического расчета, основанного на общем количестве пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовира дисопроксилфумарата в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и программе расширенного доступа (n = 7,319).

Описание выбранных побочных реакций

Почечная недостаточность

Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешается или улучшается после прекращения приема тенофовира дисопроксилфумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не полностью разрешалось, несмотря на прекращение приема тенофовира дисопроксилфумарата. Пациенты с риском почечной недостаточности (такие как пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксичные препараты) подвергаются повышенному риску неполного восстановления почечной функции, несмотря на прекращение приема тенофовира дисопроксилфумарата.

В клинических исследованиях Stribild за 144 недели 13 (1,9%) субъектов в группе Stribild (n = 701) и 8 (2,3%) субъектов в группе ATV / r + FTC / TDF (n = 355) прекратили исследование препарат из-за почечной побочной реакции. Из этих прекращений 7 в группе Stribild и 1 в группе ATV / r + FTC / TDF произошли в течение первых 48 недель. Типы почечных побочных реакций, наблюдаемых у Стрибилда, соответствовали предыдущему опыту с тенофовиром дисопроксилфумаратом. Четыре (0,6%) субъектов, получавших Стрибилд, разработали лабораторные данные, согласующиеся с проксимальной тубулопатией, которая привела к прекращению применения Стрибилда в течение первых 48 недель. Никаких дополнительных случаев проксимальной почечной канальцевой дисфункции не поступало с 48-й недели до 144. У двух из четырех субъектов была почечная недостаточность (т.е. предполагаемый клиренс креатинина менее 70 мл / мин) в начале исследования. Лабораторные данные у этих 4 субъектов с признаками проксимальной тубулопатии улучшились без клинических последствий после прекращения применения Стрибилда, но не полностью разрешились у всех субъектов. Три (0,8%) субъекта, получившие ATV / r + FTC / TDF, разработали лабораторные данные, согласующиеся с проксимальной дисфункцией почечных канальцев, что привело к прекращению ATV / r + FTC / TDF после 96-й недели.

Было показано, что компонент кобицистата Стрибилда снижает предполагаемый клиренс креатинина из-за ингибирования канальцевой секреции креатинина, не влияя на функцию клубочков почек. В исследованиях GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 снижение предполагаемого клиренса креатинина происходило на ранних стадиях лечения Стрибилдом, после чего они стабилизировались. Среднее изменение оценочной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) методом Кокрофта-Голта после 144 недель лечения составило -14,0 ± 16,6 мл / мин для Стрибилда, -1,9 ± 17,9 мл / мин для EFV / FTC / TDF и -9,8 ± 19,4 мл / мин для ATV / r + FTC / T

Взаимодействие с диданозином

Стрибилд не следует давать с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Однако в случае начала применения Стрибилда у пациентов, ранее принимавших диданозин, или прекращения приема Стрибилда и изменения режима, включающего диданозин, может быть короткий период, когда происходят измеримые уровни диданозина и тенофовира в плазме. Совместное применение тенофовира дисопроксилфумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку оно приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда со смертельным исходом.

Метаболические параметры

Вес и уровень липидов в крови и глюкозы могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала CART может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса); однако сообщаемое время начала является более переменным, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием CART. Частота этого неизвестна.

Детская популяция

Учеба со Стрибилдом

Безопасность Stribild у 50 ВИЧ-1-инфицированных, не имеющих отношения к детям в возрасте от 12 до <18 лет была оценена в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании. Табличная сводка побочных реакций). Среди 50 педиатрических пациентов, получавших Stribild, средняя BMD увеличилась с базовой линии до 48-й недели, + 0,68% для поясничного отдела позвоночника и + 0,77% для общего тела без головы. Средние изменения по сравнению с базовыми Z-показателями BMD (с поправкой на рост) составили «0,09 для поясничного отдела позвоночника» и «0,12 для общего тела за вычетом головы на 48 неделе».

Исследования с эмтрицитабином

Оценка побочных реакций, связанных с эмтрицитабином, основана на опыте трех педиатрических исследований (n = 169), где лечение-на (n = 123) и лечение-опытные (n = 46) педиатрические ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет были лечились эмтрицитабином в сочетании с другими антиретровирусными средствами. В дополнение к побочным реакциям, зарегистрированным у взрослых, анемия (9,5%) и изменение цвета кожи (31,8%) встречались чаще в клинических испытаниях у детей, чем у взрослых (см. Раздел 4.8, Табличная сводка побочных реакций).

Исследования с тенофовиром дисопроксилфумаратом

Оценка побочных реакций, связанных с тенофовиром дисопроксилфумаратом, основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352) у 184 ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до <18 лет) кто получил лечение тенофовиром дисопроксилфумаратом (n = 93) или плацебо / активный компаратор (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Табличная сводка побочных реакций и 5.1).

Снижение МПК было зарегистрировано у детей. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до <18 лет) Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат, были ниже, чем у субъектов, получавших плацебо. У детей, инфицированных ВИЧ-1 (в возрасте от 2 до 15 лет), Z-показатели BMD, наблюдаемые у субъектов, которые перешли на тенофовир дисопроксилфумарат, были ниже, чем у субъектов, которые оставались на их схеме, содержащей ставудин или зидовудин.

В исследовании GS-US-104-0352 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (от 2 до 15 лет) подвергались воздействию тенофовира дисопроксилфумарата в среднем в течение 313 недель. Четыре из 89 пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии. Семь пациентов имели оценочные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) от 70 до 90 мл / мин / 1,73 м² Среди них у двух пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оценочной СКФ во время терапии, которое улучшилось после прекращения приема тенофовира дисопроксилфумарата.

Недостаточные данные о безопасности доступны для детей младше 12 лет. Stribild не рекомендуется в этой группе населения.

Другое специальное население

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку тенофовир дисопроксилфумарат может вызывать почечную токсичность, рекомендуется тщательный мониторинг почечной функции у любого взрослого с почечной недостаточностью, получающего Stribild. Использование Stribild не рекомендуется в педиатрических больных с почечной недостаточностью.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, клинические и лабораторные признаки гепатита появились после прекращения лечения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

или найдите желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Если происходит передозировка, пациент должен быть проверен на наличие признаков токсичности, и при необходимости применяется стандартное поддерживающее лечение.

Не существует специфического противоядия от передозировки Стрибилдом. Поскольку элвитегравир и кобицистат тесно связаны с белками плазмы, маловероятно, что элвитегравир и кобицистат будут значительно удалены гемодиализом или перитонеальным диализом. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть удалены гемодиализом. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир перитонеальным диализом.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения; противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код УВД: J05AR09

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эльвитегравир является ингибитором переноса нити интегразы ВИЧ-1 (INSTI). Интеграза - это фермент, кодируемый ВИЧ-1, который необходим для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК хозяина, блокируя образование провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является селективным, основанным на механизме ингибитором цитохромов P450 подсемейства CYP3A. Ингибирование CYP3A-опосредованного метаболизма кобицистатом усиливает системное воздействие субстратов CYP3A, таких как элвитегравир, где биодоступность ограничена, а период полураспада сокращается за счет CYP3A-зависимого метаболизма.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовир дисопроксилфумарат превращается in vivo до тенофовира, нуклеозидного монофосфатного (нуклеотидного) аналога аденозинмонофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир обладают активностью, специфичной для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабинтрифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. In vitro исследования показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут быть полностью фосфорилированы при объединении в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прекращению цепи ДНК.

Как трифосфат эмтрицитабина, так и дифосфат тенофовира являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, и не было никаких признаков токсичности для митохондрий in vitro а также in vivo.

Противовирусная активность in vitro

Комбинации двойного лекарственного средства и тройная комбинация элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира продемонстрировали синергетическую активность в культуре клеток. Антивирусная синергия поддерживалась для элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира при тестировании в присутствии кобицистата. Никакого антагонизма не наблюдалось ни для одной из этих комбинаций.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластоидных клетках, моноцитах / макрофагах, а также в лимфоцитах периферической крови и эффективной концентрации 50% (ЕС₅₀) значения были в диапазоне от 0,02 до 1,7 нМ. Эльвитегравир проявлял противовирусную активность в клеточной культуре против кладов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и O (EC₅₀ значения варьировались от 0,1 до 1,3 нМ) и активность против ВИЧ-2 (ЕС₅₀ 0,53 нМ).

Кобицистат не обладает обнаруживаемой анти-ВИЧ активностью и не противодействует и не усиливает противовирусные эффекты элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина по отношению к лабораторным и клиническим изолятам ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI-CCR5 и мононуклеарных клетках периферической крови. ЕС₅₀ значения для эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в клеточной культуре против клад ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G (EC₅₀ значения варьировались от 0,007 до 0,075 мкМ) и показали специфическую активность штамма против ВИЧ-2 (ЕС₅₀ значения варьировались от 0,007 до 1,5 мкМ).

Противовирусная активность тенофовира против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных / макрофаговых клетках и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ значения для тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкМ. Тенофовир проявлял противовирусную активность в клеточной культуре против клад ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и O (EC₅₀ значения варьировались от 0,5 до 2,2 мкМ) и специфической активности штамма против ВИЧ-2 (ЕС₅₀ значения варьировались от 1,6 до 5,5 мкМ).

Сопротивление

В клеточной культуре

Устойчивость к эмтрицитабину или тенофовиру была замечена in vitro и у ВИЧ-1 у некоторых пациентов из-за развития замещения резистентности к эмтрицитабину M184V или M184I в обратной транскриптазе или замещения резистентности к тенофовиру K65R в обратной транскриптазе. Кроме того, клинически тенофовир дисопроксилфумарат выбрал замену K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и приводит к снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину на низком уровне.

Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V / I были перекрестно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Замена K65R также может быть выбрана абакавиром, ставудином или диданозином и приводит к снижению восприимчивости к этим агентам, а также ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир дисопроксилфумарат следует избегать у пациентов с ВИЧ-1, несущих замену K65R.

У пациентов ВИЧ-1, экспрессирующий три или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (TAM), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, показал пониженную восприимчивость к тенофовиру дисопроксилфумарату.

Изоляты ВИЧ-1 с пониженной восприимчивостью к элвитегравиру были отобраны в клеточной культуре. Снижение восприимчивости к элвитегравиру чаще всего ассоциировалось с интегразами T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные замены интегразы, наблюдаемые при выборе клеточной культуры, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с выбранными ралтегравиром заменами K66. Первичные мутации ралтегравира / элвитегравира не влияют на in vitro восприимчивость долутегравира как одиночных мутаций и дополнительное присутствие вторичных мутаций (кроме Q148) также не приводит к соответствующим изменениям сгиба в экспериментах с мутантами, направленными на сайт.

Никакого развития устойчивости к кобицистату не может быть продемонстрировано в ВИЧ-1 in vitro из-за отсутствия противовирусной активности.

Наблюдалась значительная перекрестная резистентность между большинством устойчивых к элвитегравиру изолятов ВИЧ-1 и ралтегравиром, а также между резистентными к эмтрицитабину изолятами и ламивудином. Пациенты, которые не смогли пройти лечение Стрибилдом и у которых был ВИЧ-1 с возникающими заменами резистентности Стрибилда, имели вирус, который оставался восприимчивым ко всем ИП, NNRTI и большинству других НИОТ.

В лечении-на ̄ ве пациентов

В объединенном анализе пациентов с антиретровирусными препаратами, получающих Stribild в исследованиях фазы 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 до недели 144, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 в плазме у всех пациентов с подтвержденной вирусологической недостаточностью или с РНК ВИЧ-1> 400 копий / мл при вирусологической недостаточности, на 48 неделе, на 96 неделе, на 144 неделе или во время досрочного прекращения приема препарата. По состоянию на 144 неделю развитие одной или нескольких первичных замен, связанных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру, наблюдалось у 18 из 42 пациентов с оцениваемыми генотипическими данными из парных исходных условий и изолятов лечения-отказов Stribild (2,6%, 18/701 пациентов). ). Из 18 пациентов с развитием вирусной резистентности 13 имели место в течение 48-й недели, 3 - между 48-й неделей 96-й, а 2 - между 96-й неделей 144-й недели лечения. Появились замены: M184V / I (n = 17) и K65R (n = 5) в обратной транскриптазе и E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I ( n = 2) и T97A. Другими заменами в интегразе, которые происходили в дополнение к первичной замене резистентности INSTI, в каждом отдельном случае были H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q и G163R. У большинства пациентов, у которых развились замены резистентности к эльвитегравиру, развились замены резистентности как к эмтрицитабину, так и к эльвитегравиру. В фенотипическом анализе изолятов от пациентов в популяции с анализом резистентности у 13 пациентов (31%) была изолята ВИЧ-1 со сниженной восприимчивостью к элвитегравиру, у 17 пациентов (40%) была снижена восприимчивость к эмтрицитабину, а у 2 пациентов (5%) была сниженная восприимчивость к тенофовиру.

В исследовании GS-US-236-0103 27 пациентов, получавших Stribild, имели ВИЧ-1 с NNRTI-ассоциированной заменой K103N в обратной транскриптазе на исходном уровне и имели вирусологический успех (82% на 144 неделе), аналогичный общей популяции (78%). ) и нет эмерджентной устойчивости к элвитегравиру, эмтрицитабиту или тенофовиру.

У вирусологически подавленных пациентов

В клинических исследованиях пациентов с вирусологическим подавлением, которые перешли от схемы, содержащей ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром (PI + RTV) (исследование GS-US-236-0115), NNRTI (исследование GS-US), не было выявлено. -236-0121) или ралтегравир (RAL) (Исследование GS-US-2).

Двадцать пациентов из этих исследований, которые перешли на Стрибилд, имели замену NNRTI-ассоциированного K103N в своем историческом генотипе до начала начальной антиретровирусной терапии. Восемнадцать из этих 20 пациентов поддерживали вирусологическое подавление в течение 48 недель. Из-за нарушения протокола два пациента с историческими заменами K103N прекратили рано с РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл

Клинический опыт

Эффективность Stribild у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, основана на анализе 144-недельных данных из 2 рандомизированных двойных слепых, активно контролируемых исследований фазы 3, GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 (n = 1408). Эффективность Stribild у ВИЧ-1-инфицированных вирусологически подавленных взрослых пациентов основана на анализе 48-недельных данных из двух рандомизированных открытых исследований (исследования GS-US-236-0115 и GS-US-236-0121) и одногрупповое открытое исследование (исследование GS-US-236-0123) (n; = 6.

Лечение-на ̄ ве ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов

В исследовании GS-US-236-0102 ВИЧ-1-инфицированное антиретровирусное лечение - взрослые пациенты получали раз в день лечение Стрибилдом или раз в день комбинацию фиксированных доз эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дисопроксилфумарат (EFV / FTC / TDF). В исследовании GS-US-236-0103 ВИЧ-1-инфицированное антиретровирусное лечение - взрослые пациенты, получавшие один раз в день лечение усиленного стрибилдом или ритонавиром атазанавира (ATV / r) плюс комбинация фиксированных доз эмтрицитабина / тенофовира дисопроксилфумарата ( FTC / TDF). Для обоих исследований через 48 недель уровень вирусологического ответа оценивался в обеих группах лечения. Вирусологический ответ был определен как достижение неопределяемой вирусной нагрузки (<50 копий РНК ВИЧ-1 / мл, анализ моментальных снимков).

Базовые характеристики и результаты лечения для обоих исследований GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 представлены в таблицах 3 и 4 соответственно.

Таблица 3: Демографические и исходные характеристики антиретровирусного лечения - на ̄ ве ВИЧ-1-инфицированных взрослых субъектов в исследованиях GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103

a Пациенты были стратифицированы по базовой РНК ВИЧ-1 в обоих исследованиях.

Таблица 4: Вирусологический результат рандомизированного лечения исследований GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 на 48 неделе (анализ снимка)^a и неделя 144^b

окно недели 48 находится между днем 309 и 378 (включительно).

b Окно недели 144 находится между днем 967 и 1050 (включительно).

c Включает предметы, у которых было> 50 копий / мл в окне недели 48 или недели 144, субъекты, которые прекратили рано из-за отсутствия или потери эффективности, субъекты, которые прекратили по причинам, отличным от неблагоприятного события, смерть или отсутствие или потеря эффективности и во время прекращения имели вирусную ценность> 50 копий / мл

d Включает пациентов, которые прекратили лечение из-за неблагоприятного события или смерти в любой момент времени с 1-го дня до временного интервала, если это не привело к вирусологическим данным о лечении в течение указанного окна.

e Включает субъектов, которые прекратили по причинам, отличным от неблагоприятного события, смерти или отсутствия или потери эффективности, например,.отозвал согласие, потерю для контроля и т. д.

Стрибилд соответствовал критериям неполноценности при достижении РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл по сравнению с эфавиренцем / эмтрицитабином / тенофовиром дисопроксилфумаратом и по сравнению с атазанавиром / ритонавиром + эмтрицитабином / тенофовиром дисопроксилфумаратом.

В исследовании GS-US-236-0102 среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + на 48 неделе составило 239 клеток / мм³ у пациентов, получавших Stribild, и 206 клеток / мм³ у пациентов, получавших EFV / FTC / TDF. На 144 неделе среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + составило 321 клеток / мм³ у пациентов, получавших Stribild, и 300 клеток / мм³ у пациентов, получавших EFV / FTC / TDF. В исследовании GS-US-236-0103 среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + на 48 неделе составило 207 клеток / мм³ у пациентов, получавших Стрибилд, и 211 клеток / мм³ у пациентов, получавших ATV / r + FTC / TDF. На 144 неделе среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + составило 280 клеток / мм³ у пациентов, получавших Stribild, и 293 клеток / мм³ у пациентов, получавших ATV / r + FTC / TDF.

Вирусологически подавленные ВИЧ-1-инфицированные пациенты

В исследовании GS-US-236-0115 и Study GS-US-236-0121, пациенты должны были принимать первый или второй антиретровирусный режим без вирусологической недостаточности в анамнезе, не имеют текущей или прошлой истории устойчивости к антиретровирусным компонентам Stribild и должны быть подавлены на PI + RTV или NNRTI в сочетании с FTC / TDF (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) не менее шести месяцев до скрининга. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1, чтобы либо перейти на Stribild, либо остаться на исходном антиретровирусном режиме (SBR) в течение 48 недель. В исследовании GS-US-236-0115 вирусологические показатели успеха были следующими: Stribild 93,8% (272 из 290 пациентов); SBR 87,1% (121 из 139 пациентов). Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + на 48 неделе составило 40 клеток / мм³ у пациентов, получавших Стрибилд, и 32 клеток / мм³ у пациентов, получавших PI + RTV + FTC / TDF. В исследовании GS-US-236-0121 вирусологические показатели успеха были следующими: Stribild 93,4% (271 из 290 пациентов) и SBR 88,1% (126 из 143 пациентов). Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + на 48 неделе составило 56 клеток / мм³ у пациентов, получавших Stribild, и 58 клеток / мм³ у пациентов, получавших NNRTI + FTC / TDF.

В исследовании GS-US-236-0123 пациенты должны были ранее получать RAL только в комбинации с FTC / TDF в качестве своего первого антиретровирусного режима в течение по крайней мере шести месяцев. Пациенты должны были быть стабильно подавлены в течение по крайней мере шести месяцев до начала исследования, не имели текущей или прошлой истории устойчивости к антиретровирусным компонентам Stribild и имели РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при скрининге. Все 48 пациентов, получавших по крайней мере одну дозу Стрибилда, оставались подавленными (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) до 48 недели. Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем количества клеток CD4 + на 48 неделе составило 23 клеток / мм³.

Детская популяция

Учеба со Стрибилдом

Эффективность и безопасность Stribild у ВИЧ-1-инфицированных, не имеющих отношения к детям в возрасте от 12 до менее 18 лет основана на анализе 48-недельных данных из одногруппового открытого исследования GS-US-236-0112 (N = 50). Средний возраст составлял 15 лет (диапазон 12–17), 70% были мужчинами, 68% чернокожими, 28% азиатами. В начале исследования средняя РНК ВИЧ-1 в плазме составляла 4,60 log₁₀ копии / мл, среднее количество клеток CD4 + 399 клеток / мм³ (диапазон 133-734) и среднее значение CD4 +% 20,9% (диапазон 4,5% -41,1%). Двадцать процентов имели базовую РНК ВИЧ-1 в плазме> 100 000 копий / мл

На 48 неделе 44 из 50 (88%) пациентов подросткового возраста, получавших Стрибилд, достигли РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл, а 4 достигли РНК ВИЧ-1> 50 копий / мл; У 1 пациента прекращен исследуемый препарат, а у 1 не было вирусологических данных на 48 неделе. Среднее снижение РНК ВИЧ-1 было log ’3.16 log₁₀ копии / мл, и среднее увеличение количества клеток CD4 + составило 229 клеток / мм³ На 48-й неделе не было обнаружено сопротивления Стрибилду.

Исследования с эмтрицитабином

У младенцев и детей старше 4 месяцев большинство пациентов, принимавших эмтрицитабин, достигли или поддерживали полное подавление РНК ВИЧ-1 в плазме в течение 48 недель (89% достигли 400 копий / мл и 77% достигли 50 копий / мл). ).

Исследования с тенофовиром дисопроксилфумаратом

В исследовании GS-US-104-0321 87 пациентов с ВИЧ-1-инфицированным лечением в возрасте от 12 до <18 лет получали тенофовир дисопроксилфумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в сочетании с оптимизированным фоном режим (OBR) на 48 недель. Из-за ограничений исследования, преимущество тенофовира дисопроксилфумарата по сравнению с плацебо не было продемонстрировано на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме на 24 неделе.

У пациентов, получавших лечение тенофовиром дисопроксилфумаратом или плацебо, среднее значение Z-оценка BMD поясничного отдела позвоночника составляло -1,004 и -0,809, а среднее значение общего Z-оценка BMD тела составляло -0,866 и -0,584 соответственно на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 в Z-критерие BMD поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 в общем Z-критерие BMD тела для групп тенофовира дисопроксилфумарата и плацебо соответственно. Средняя скорость усиления МПК была меньше в группе тенофовира дисопроксилфумарата по сравнению с группой плацебо. На 48 неделе шесть подростков в группе тенофовира дисопроксилфумарата и один подросток в группе плацебо имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определяемую как> 4% потеря). Среди 28 пациентов, получавших 96 недель лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом, Z-показатели МПК снизились на -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352, 97 пациентов с лечением в возрасте от 2 до 12 лет со стабильным, вирусологическое подавление схем, содержащих ставудин или зидовудин, было рандомизировано для замены ставудина или зидовудина тенофовиром дисопроксилфумаратом (n = 48) или продолжить свой первоначальный режим (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе, 83% пациентов в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрации РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл. Разница в доле пациентов, которые поддерживали <400 копий / мл на 48 неделе, в основном зависела от более высокого количество прекращений в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом. Если отсутствующие данные были исключены, у 91% пациентов в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и у 94% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином концентрация РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл на 48 неделе.

Снижение МПК было зарегистрировано у детей. У пациентов, получавших лечение тенофовиром дисопроксилфумаратом, или ставудином, или зидовудином, среднее значение BMD Z-оценка поясничного отдела позвоночника составляло -1,034 и -0,498, а среднее значение общего значения BMD Z-оценки тела составляло -0,471 и -0,386 соответственно на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 в Z-критерие BMD поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 в общем Z-критерие BMD тела для групп тенофовира дисопроксилфумарата и ставудина или зидовудина соответственно. Средняя скорость прироста поясничного отдела позвоночника на 48 неделе была одинаковой между группой лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и группой лечения ставудином или зидовудином. Общий прирост костной ткани в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом по сравнению с группой лечения ставудином или зидовудином был меньше. Один субъект, получавший тенофовир дисопроксилфумарат, и ни один субъект, получавший ставудин или зидовудин, не испытывал значительной (> 4%) потери МПК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Z-показатели BMD снизились на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для общего тела у 64 субъектов, которых лечили тенофовиром дисопроксилфумаратом в течение 96 недель. BMD Z-баллы не были скорректированы по росту и весу.

В исследовании GS-US-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дисопроксилфумарата, прекращены из-за побочных реакций, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии (средняя экспозиция тенофовира дисопроксилфумарата 104 недели).

).

Поглощение

После перорального приема Стрибилда с пищей у ВИЧ-1-инфицированных субъектов пиковые концентрации в плазме наблюдались через 4 часа после введения эльвитегравира, через 3 часа после введения кобицистата, через 3 часа после введения эмтрицитабина и через 2 часа для тенофовира после быстрое превращение тенофовира дисопроксилфумарата. Среднее установившееся значение C_{Максимум}, AUC_тауи С_корыто (среднее значение ± SD) после нескольких доз Stribild у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, соответственно, составляло 1,7 ± 0,39 мкг / мл, 23 ± 7,5 мкг / ч / мл и 0,45 ± 0,26 мкг / мл для элвитегравира, который обеспечивает ингибирующий коэффициент ~ 10 (рат_корыто: IC с поправкой на связывание белка₉₅ для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующий стационарный средний C_{Максимум}, AUC_тауи С_корыто означает ± SD) были 1,1 ± 0,40 мкг / мл, 8,3 ± 3,8 мкг / ч / мл, и 0,05 ± 0,13 мкг / мл для кобицистата, 1,9 ± 0,5 мкг / мл, 13 ± 4,5 мкг / ч / мл, и 0,14 ± 0,25 мкг / мл для эмтрицитабина, и 0,45 ± 0,16 мкг / мл, 4,4 ± 2,2 мкг / ч / мл, и 0,1 ± 0,08 мкг / мл для тенофовира.

Относительно условий натощак введение Stribild с легкой едой (~ 373 ккал, 20% жирности) или пищей с высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жира) привело к увеличению воздействия эльвитегравира и тенофовира. Для элвитегравира, С_{Максимум} и AUC увеличился на 22% и 36% при легкой еде, увеличив при этом 56% и 91% при еде с высоким содержанием жира соответственно. C_{Максимум} и AUC тенофовира увеличился на 20% и 25% соответственно при легкой еде, в то время как C_{Максимум} не пострадал, и AUC увеличился на 25% при употреблении пищи с высоким содержанием жира. Легкая еда не повлияла на воздействие кобицистата, хотя наблюдалось умеренное снижение на 24% и 18% C_{Максимум} и AUC соответственно с пищей с высоким содержанием жира, никаких различий в ее фармацевтическом эффекте на элвитегравир не наблюдалось. Воздействие эмтрицитабина не зависело от легкой или жирной муки.

Распределение

Эльвитегравир на 98-99% связан с белками плазмы человека, а связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 нг / мл до 1600 нг / мл. Среднее отношение концентрации лекарственного средства в плазме к крови составляло 1,37. Кобицистат на 97-98% связан с белками плазмы человека, а среднее отношение концентрации плазмы к препарату в крови составляло 2.

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял приблизительно 1400 мл / кг и 800 мл / кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дисопроксилфумарата эмтрицитабин и тенофовир широко распространены по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг / мл. При пиковой концентрации в плазме среднее отношение концентрации в плазме к препарату в крови составляло ~ 1,0, а среднее отношение концентрации спермы к препарату в плазме составляло ~ 4,0. In vitro связывание белка тенофовира с белком плазмы или сыворотки составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг / мл

Биотрансформация

Эльвитегравир подвергается окислительному метаболизму с помощью CYP3A (основной путь) и глюкуронидации ферментами UGT1A1 / 3 (незначительный путь). После перорального приема усилено [¹⁴C] элвитегравир, элвитегравир был преобладающим видом в плазме, составляя ~ 94% циркулирующей радиоактивности. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронидирования присутствуют в очень низких уровнях, проявляют значительно более низкую анти-ВИЧ активность и не способствуют общей противовирусной активности элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется посредством CYP3A и / или CYP2D6-опосредованного окисления и не подвергается глюкуронидации. После устного введения [¹⁴C] cobicistat, 99% циркулирующей радиоактивности в плазме не изменилось кобицистат.

In vitro исследования показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP450 человека. После администрирования [¹⁴C] эмтрицитабин, полное восстановление дозы эмтрицитабина было достигнуто в моче (~ 86%) и фекалиях (~ 14%). Тринадцать процентов дозы было восстановлено в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~ 9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (~ 4% от дозы). Никакие другие метаболиты не были идентифицированы.

In vitro исследования определили, что ни тенофовир дисопроксилфумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, значительно превышающих (приблизительно в 300 раз), чем наблюдаемые in vivoтенофовир не ингибировал in vitro метаболизм лекарственного средства, опосредованный любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарственного средства (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовир дисопроксилфумарат не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, кроме CYP1A1 / 2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1 / 2.

Ликвидация

После устного введения [¹⁴C] элвитегравир / ритонавир, 94,8% дозы было восстановлено в фекалиях, что соответствует гепатобилиарной элиминации элвитегравира; 6,7% введенной дозы было восстановлено в моче. Средний конечный период полувыведения элвитегравира из плазмы после введения Стрибилда составляет приблизительно 12,9 часа.

После устного введения [¹⁴C] cobicistat, 86% и 8,2% дозы были восстановлены в фекалиях и моче, соответственно. Средний конечный период полувыведения кобицистата из плазмы после введения Стрибилда составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с ним воздействия кобицистата обеспечивают элвитегравир С_корыто примерно в 10 раз выше скорректированной с учетом связывания белка IC₉₅ для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин в основном выводится почками с полным восстановлением дозы, достигнутой в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина было восстановлено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл / мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир в основном выводится почками как фильтрацией, так и активной трубчатой транспортной системой (человеческий переносчик органических анионов [hOAT1]), при этом приблизительно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Кажущийся клиренс тенофовира в среднем составлял приблизительно 307 мл / мин. Почечный клиренс оценивается примерно в 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью элиминации тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Пожилые люди

Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира не оценивалась у пожилых людей (более 65 лет).

Пол

Клинически значимых фармакокинетических различий по признаку пола не выявлено для бубицистата-усиленного эльвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата.

Этническая принадлежность

Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий по этнической принадлежности для бубицистата-усиленного эльвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата.

Детская популяция

Воздействие эльвитегравира и тенофовира у детей в возрасте от 12 до <18 лет, получавших Stribild в GS-US-236-0112, было увеличено на 30% и 37% соответственно по сравнению с историческими контролями взрослых. Воздействие тенофовира находилось в диапазоне, который наблюдался в схемах ингибиторов усиленной протеазы, содержащих TDF. Воздействие кобицистата и эмтрицитабина у детей в возрасте от 12 до <18 лет было аналогично воздействиям, достигнутым у взрослых.

Фармакокинетика элвитегравира или кобицистата у детей в возрасте до 12 лет не была полностью установлена.

Почечная недостаточность

Исследование фармакокинетики бубицистата-усиленного эльвитегравира было проведено у пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата не наблюдалось между субъектами с тяжелой почечной недостаточностью и здоровыми субъектами. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы элвитегравира или кобицистата не требуется. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира изменяется у субъектов с почечной недостаточностью. У субъектов с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, C_{Максимум}и AUC эмтрицитабина и тенофовира были увеличены.

Печеночная недостаточность

Эльвитегравир и кобицистат в основном метаболизируются и выводится из организма печенью. Исследование фармакокинетики бубицистата-усиленного эльвитегравира было проведено у пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с умеренной печеночной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата не наблюдалось между субъектами с умеренным нарушением и здоровыми субъектами. Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы элвитегравира или кобицистата не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не изучалось. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью; однако эмтрицитабин не метаболизируется ферментами печени, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным. Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось. Следовательно, коррекция дозы тенофовира дисопроксилфумарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Соинфекция вирусом гепатита В и / или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата не была полностью оценена у пациентов с коинфекцией вируса гепатита В и / или С. Ограниченные данные популяционного фармакокинетического анализа (n = 24) показали, что вирусная инфекция гепатита В и / или С не оказала клинически значимого влияния на воздействие усиленного элвитегравира.

Эльвитегравир был отрицательным в in vitro тест на бактериальную мутагенность (тест Эймса) и отрицательный в in vivo анализ микроядер на крысах в дозах до 2000 мг / кг. В in vitro тест хромосомной аберрации, элвитегравир был отрицательным с метаболической активацией; однако двусмысленный ответ наблюдался без активации.

Кобицистат не был мутагенным или кластогенным в обычных анализах генотоксичности. Ex vivo изучение кроликов и in vivo Исследования на собаках показывают, что кобицистат имеет низкий потенциал для удлинения интервала QT и может немного продлить интервал PR и уменьшить функцию левого желудочка при концентрациях, по крайней мере, в 11 раз превышающих воздействие на человека при рекомендуемой суточной дозе 150 мг. В клиническом исследовании на людях, проведенном на 35 здоровых субъектах, эхокардиограммы, выполненные в начале исследования и после приема 150 мг кобицистата один раз в день в течение не менее 15 дней, не показали клинически значимого изменения функции левого желудочка.

Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах с кобицистатом не показали влияния на параметры спаривания, фертильности, беременности или плода. Однако у крыс наблюдались повышенные потери после имплантации и снижение массы плода, связанные со значительным снижением массы тела матери при 125 мг / кг / день.

Долгосрочные исследования оральной канцерогенности с элвитегравиром и кобицистатом не показали какого-либо канцерогенного потенциала у мышей и крыс.

Доклинические данные по эмтрицитабину не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для размножения и развития.

Доклинические данные по тенофовиру дисопроксилфумарату не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для размножения и развития. Результаты исследований токсичности при повторных дозах на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных уровням клинического воздействия и имеющих отношение к клиническому применению, включали изменения почек и костей и снижение концентрации фосфата в сыворотке. Токсичность костей была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение минеральной плотности кости (крысы и собаки). Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не показали влияния на параметры спаривания, фертильности, беременности или плода. Тем не менее, тенофовир дисопроксилфумарат снизил индекс жизнеспособности и вес щенков в исследовании перинатальной токсичности в дозах, токсичных для матери.

Активные вещества элвитегравир, кобицистат и тенофовир дисопроксилфумарат устойчивы в окружающей среде.

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.