Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 15.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Ревматоидный артрит
Симзия в сочетании с метотрексатом (MTX) указывается для:
- лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, когда реакция на модифицирующие заболевание противоревматические препараты (ДМАРД), включая МТХ, была недостаточной. Симзия может быть дана в качестве монотерапии в случае непереносимости MTX или когда нецелесообразно продолжать лечение MTX
- лечение тяжелой, активной и прогрессирующей РА у взрослых, ранее не получавших MTX или другие DMARD.
Было показано, что Симзия снижает скорость прогрессирования повреждения суставов, измеренную с помощью рентгеновского излучения, и улучшает физическую функцию при применении в сочетании с MTX
Осевой спондилоартрит
Симзия показана для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным осевым спондилоартритом, включающим:
Анкилозирующий спондилит (AS)
Взрослые с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, которые имели неадекватный ответ или не переносят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Осевой спондилоартрит без рентгенографических признаков АС
Взрослые с тяжелым активным осевым спондилоартритом без рентгенографических признаков АС, но с объективными признаками воспаления при повышенном С-реактивном белке (СРБ) и / или магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые имели неадекватный ответ или не переносят НПВП.
Псориатический артрит
Симзия в сочетании с MTX показана для лечения активного псориатического артрита у взрослых, когда реакция на предыдущую терапию DMARD была неадекватной.
Симзия может быть дана в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда нецелесообразно продолжать лечение метотрексатом.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, для которых указана Симзия. Пациентам должна быть предоставлена специальная карточка оповещения.
Дозировка
Загрузка дозы
Рекомендуемая начальная доза Симзии для взрослых пациентов составляет 400 мг (в виде 2 подкожных инъекций по 200 мг каждая) в недели 0, 2 и 4. При ревматоидном артрите и псориатическом артрите MTX следует продолжать во время лечения с помощью Simzia, где это необходимо.
Поддерживающая доза
Ревматоидный артрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых пациентов с ревматоидным артритом составляет 200 мг каждые 2 недели. После подтверждения клинического ответа можно рассмотреть альтернативную поддерживающую дозу 400 мг каждые 4 недели. MTX следует продолжать во время лечения с помощью Симзии, где это необходимо.
Осевой спондилоартрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых пациентов с осевым спондилоартритом составляет 200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели.
Псориатический артрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых пациентов с псориатическим артритом составляет 200 мг каждые 2 недели. После подтверждения клинического ответа можно рассмотреть альтернативную поддерживающую дозу 400 мг каждые 4 недели. MTX следует продолжать во время лечения с помощью Симзии, где это необходимо.
По указанным выше показаниям имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель после лечения. Продолжение терапии следует тщательно пересмотреть у пациентов, у которых нет доказательств терапевтической пользы в течение первых 12 недель лечения.
Пропущенная доза
Пациентам, которые пропускают дозу, следует рекомендовать вводить следующую дозу Симзии, как только они помнят, а затем продолжать вводить последующие дозы в соответствии с инструкциями.
Особые группы населения
Детская популяция (до 18 лет)
Безопасность и эффективность Симзии у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные недоступны.
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Коррекция дозы не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ не показал эффекта возраста.
Почечная и печеночная недостаточность
Симзия не была изучена в этих группах пациентов. Рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Общее содержание (1 мл) предварительно заполненного шприца следует вводить только в виде подкожной инъекции. Подходящие участки для инъекций будут включать бедро или живот.
После надлежащей тренировки в технике инъекции пациенты могут самостоятельно вводить с помощью предварительно заполненного шприца, если их врач определит, что это целесообразно, и при необходимости с медицинским наблюдением. Предварительно заполненный шприц с защитой иглы должен использоваться только медицинскими работниками. Врач должен обсудить с пациентом, какой вариант введения инъекции является наиболее подходящим.
Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис или оппортунистические инфекции.
Сердечная недостаточность от умеренной до тяжелой (класс NYHA III / IV).
Инфекции
Пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения Симзией. Поскольку устранение цертолизумаба пегола может занять до 5 месяцев, мониторинг следует продолжать в течение этого периода.
Лечение с помощью Симзии не должно начинаться у пациентов с клинически важной активной инфекцией, включая хронические или локализованные инфекции, до тех пор, пока инфекция не будет контролироваться.
Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время лечения Симзией, должны тщательно контролироваться. Администрация Симзии следует прекратить, если у пациента развивается новая серьезная инфекция, пока инфекция не контролируется. Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении вопроса об использовании Симзии у пациентов с рецидивирующей или оппортунистической инфекцией в анамнезе или с основными состояниями, которые могут предрасполагать пациентов к инфекциям, включая использование сопутствующих иммуносупрессивных препаратов.
Пациенты с ревматоидным артритом могут не проявлять типичных симптомов инфекции, включая лихорадку, из-за их заболевания и сопутствующих лекарственных препаратов. Поэтому раннее выявление любой инфекции, особенно атипичных клинических проявлений серьезной инфекции, имеет решающее значение для минимизации задержек в диагностике и начале лечения.
Серьезные инфекции, включая сепсис и туберкулез (включая милиарные, диссеминированные и внелегочные заболевания) и оппортунистические инфекции (например,. гистоплазмоз, нокардия, кандидоз) были зарегистрированы у пациентов, получающих Симзию. Некоторые из этих событий были фатальными.
Туберкулез
Перед началом терапии Симзией все пациенты должны быть оценены как на активную, так и на неактивную (скрытую) туберкулезную инфекцию. Эта оценка должна включать подробную историю болезни для пациентов с личным анамнезом туберкулеза, с возможным предшествующим воздействием других с активным туберкулезом, а также с предыдущим и / или текущим использованием иммуносупрессивной терапии. Соответствующие скрининговые тесты, например. туберкулиновый кожный тест и рентгенография грудной клетки должны проводиться у всех пациентов (могут применяться местные рекомендации). Рекомендуется, чтобы проведение этих тестов было записано в карточке оповещения пациента. Врачам напоминают о риске ложноотрицательных результатов кожного теста на туберкулин, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или с ослабленным иммунитетом.
Если активный туберкулез диагностируется до или во время лечения, Симзия терапия не должна начинаться и должна быть прекращена.
Если подозревается неактивный («латентный») туберкулез, следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза. Во всех ситуациях, описанных ниже, баланс пользы / риска терапии Симзией должен быть очень тщательно рассмотрен.
Если диагностирован скрытый туберкулез, необходимо начать соответствующую противотуберкулезную терапию до начала лечения Симзией и в соответствии с местными рекомендациями.
Использование противотуберкулезной терапии также следует рассмотреть до начала Симзии у пациентов с скрытым или активным туберкулезом в прошлом, у которых адекватный курс лечения не может быть подтвержден, и у пациентов, которые имеют значительные факторы риска туберкулеза, несмотря на отрицательный тест на скрытый туберкулез. Биологические тесты для скрининга туберкулеза следует рассмотреть до начала лечения Симзией, если есть какая-либо потенциальная скрытая туберкулезная инфекция, независимо от вакцинации БЦЖ.
Несмотря на предыдущее или сопутствующее профилактическое лечение туберкулеза, случаи активного туберкулеза имели место у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая Симзию. Некоторые пациенты, которые были успешно вылечены от активного туберкулеза, перенесли туберкулез во время лечения Симзией.
Пациентам следует дать указание обратиться к врачу, если признаки / симптомы (например,. постоянный кашель, истощение / потеря веса, низкая температура, вялость), свидетельствующие о туберкулезной инфекции, возникают во время или после терапии Симзией.
Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)
Реактивация гепатита В произошла у пациентов, получавших антагонист TNF, включая цертолизумаб пегол, которые являются хроническими носителями этого вируса (т.е.поверхностный антиген положительный). Некоторые случаи имели смертельный исход.
Пациенты должны быть проверены на инфекцию HBV до начала лечения с помощью Simzia. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию ВГВ рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В.
Носители ВГВ, которым требуется лечение Симзией, должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Адекватные данные лечения пациентов, которые являются носителями ВГВ, антивирусной терапией в сочетании с терапией антагонистами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ отсутствуют. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить Симзию и начать эффективную антивирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения
Потенциальная роль терапии антагонистами TNF в развитии злокачественных новообразований неизвестна. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении терапии антагонистами TNF для пациентов с злокачественными новообразованиями в анамнезе или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения у пациентов с злокачественными новообразованиями.
При наличии современных знаний нельзя исключать возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получавших антагонист TNF.
В клинических испытаниях с Симзией и другими антагонистами TNF было зарегистрировано больше случаев лимфомы и других злокачественных новообразований среди пациентов, получавших антагонисты TNF, чем у контрольных пациентов, получавших плацебо. В постмаркетинговых условиях случаи лейкемии были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонист TNF. Существует повышенный фоновый риск развития лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом с давними, высокоактивными, воспалительными заболеваниями, что затрудняет оценку риска.
Не было проведено никаких испытаний, которые включали бы пациентов с историей злокачественных новообразований или которые продолжают лечение у пациентов, у которых развивается злокачественная новообразования, при получении Симзии.
Рак кожи
Меланома и карцинома Меркель были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонисты TNF, включая цертолизумаб пегол. Рекомендуется периодическое обследование кожи, особенно для пациентов с факторами риска развития рака кожи.
Педиатрическое злокачественное новообразования
Злокачественные новообразования, некоторые смертельные, были зарегистрированы среди детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших антагонисты TNF (начало терапии - 18 лет) в постмаркетинговых условиях. Примерно половина случаев была лимфомой. Другие случаи представляли собой различные злокачественные новообразования и включали редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получавших антагонисты TNF.
Постмаркетинговые случаи гепатоспленной Т-клеточной лимфомы (HSTCL) были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонисты TNF. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы имеет очень агрессивный курс заболевания и обычно смертелен. Большинство зарегистрированных случаев TNF-антагонистов имели место у подростков и молодых взрослых мужчин с болезнью Крона или язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами азатиоприном и / или 6-меркаптопурином одновременно с антагонистом ФНО при или до постановки диагноза. Риск развития гепатоспленной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших Симзию, не может быть исключен.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
В предварительном клиническом исследовании, оценивающем использование другого антагониста TNF, инфликсимаба, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, у пациентов, получавших инфликсимаб, было зарегистрировано больше злокачественных новообразований, в основном в легких или голове и шее. с контрольными пациентами. У всех пациентов был опыт интенсивного курения. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании любого антагониста TNF у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском злокачественных новообразований из-за сильного курения.
Застойная сердечная недостаточность
Симзия противопоказана при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности. В клиническом исследовании с другим антагонистом TNF наблюдалось ухудшение застойной сердечной недостаточности и увеличение смертности от застойной сердечной недостаточности. Случаи застойной сердечной недостаточности также были зарегистрированы у пациентов с ревматоидным артритом, получающих Симзию. Симзию следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (NYHA класс I / II). Лечение с помощью Simzia должно быть прекращено у пациентов, у которых развиваются новые или ухудшающиеся симптомы застойной сердечной недостаточности.
Гематологические реакции
Сообщения о панцитопении, включая апластическую анемию, были редки у антагонистов ФНО. Побочные реакции гематологической системы, включая значимую с медицинской точки зрения цитопению (например,. лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения) были зарегистрированы с помощью Симзии. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если у них появятся признаки и симптомы, свидетельствующие о дискразии крови или инфекции (например,.постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность) во время Симзии. Прекращение терапии Симзией следует рассматривать у пациентов с подтвержденными значительными гематологическими нарушениями.
Неврологические события
Использование антагонистов ФНО было связано с редкими случаями нового появления или обострения клинических симптомов и / или рентгенографических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз. У пациентов с ранее существовавшим или недавним началом демиелинизирующих расстройств преимущества и риски лечения антагонистами ФНО следует тщательно рассмотреть до начала терапии Симзией. Редкие случаи неврологических расстройств, включая судорожное расстройство, неврит и периферическую невропатию, были зарегистрированы у пациентов, получавших Симзию.
Гиперчувствительность
Тяжелые реакции гиперчувствительности редко сообщаются после введения Симзии. Некоторые из этих реакций произошли после первого введения Симзии. Если возникают серьезные реакции, введение Симзии следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию.
Имеются ограниченные данные об использовании Симзии у пациентов, которые испытали серьезную реакцию гиперчувствительности к другому антагонисту ФНО; у этих пациентов необходима осторожность.
Иммуносупрессия
Поскольку фактор некроза опухоли (TNF) опосредует воспаление и модулирует клеточные иммунные реакции, существует возможность для антагонистов TNF, включая Симзию, вызывать иммуносупрессию, влияя на защиту хозяина от инфекций и злокачественных новообразований.
Аутоиммунитет
Лечение с помощью Симзии может привести к образованию антиядерных антител (ANA) и, как правило, к развитию волчаноподобного синдрома. Влияние длительного лечения Симзией на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Если у пациента развиваются симптомы, напоминающие волчаноподобный синдром после лечения Симзией, лечение следует прекратить. Симзия не была изучена конкретно в популяции волчанки.
Прививки
Пациенты, получающие Симзию, могут получать прививки, за исключением живых вакцин. Нет данных о реакции на живые прививки или вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих Симзию. Живые вакцины не следует вводить одновременно с Симзией.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом аналогичный ответ антител между Симзией и лечением плацебо наблюдался, когда пневмококковая полисахаридная вакцина и вакцина против гриппа вводились одновременно с Симзией. Пациенты, получавшие Симзию и сопутствующий метотрексат, имели более низкий гуморальный ответ по сравнению с пациентами, получавшими только Симзию. Клиническое значение этого неизвестно.
Одновременный прием с другими биологическими препаратами
Тяжелые инфекции и нейтропения были зарегистрированы в клинических испытаниях с одновременным использованием анакинры (антагонист интерлейкина-1) или абатацепта (модулятор CD28) и другого антагониста ФНО, этанерцепт, без дополнительной пользы по сравнению с одной терапией антагонистами ФНО. Из-за характера нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации другого антагониста ФНО с терапией абатацептом или анакинрой, аналогичная токсичность может также возникнуть в результате комбинации анакинры или абатацепта и других антагонистов ФНО. Поэтому использование цертолизумаба пегола в сочетании с анакинрой или абатацептом не рекомендуется.
Операция
Опыт хирургических процедур у пациентов, получавших Симзию, ограничен. 14-дневный период полувыведения цертолизумаба пегола следует принимать во внимание при планировании хирургической процедуры. Пациент, которому требуется операция во время Симзии, должен тщательно контролироваться на предмет инфекций, и должны быть предприняты соответствующие действия.
Активированный частичный анализ времени тромбопластина (aPTT)
Вмешательство в определенные анализы коагуляции было обнаружено у пациентов, получавших Симзию. Симзия может вызывать ошибочно повышенные результаты анализа АПТТ у пациентов без нарушений коагуляции. Этот эффект наблюдался с помощью теста PTT-Lupus Anticoagulant (LA) и теста Automate с активированным стандартным мишенью для частичного тромбопластина (STA-PTT) от Diagnostica Stago, а также тестов на жидкость и лиофилизированный кремнезем HemosIL APTT-SP от Instrumentation Laboratories. Другие анализы АПТТ также могут быть затронуты. Нет никаких доказательств того, что терапия Симзией влияет на коагуляцию in vivo После того, как пациенты получают Симзию, следует внимательно следить за интерпретацией аномальных результатов коагуляции. Интерференция с анализами времени тромбина (TT) и времени протромбина (PT) не наблюдалась.
Пожилые пациенты
В клинических испытаниях была явно более высокая частота инфекций среди субъектов старше 65 лет по сравнению с более молодыми субъектами, хотя опыт ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов и уделять особое внимание возникновению инфекций.
Симзия может оказать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Головокружение (включая головокружение, нарушение зрения и усталость) может возникнуть после введения Симзии.
Краткое описание профиля безопасности
Ревматоидный артрит
Симзия была изучена у 4049 пациентов с ревматоидным артритом в контролируемых и открытых исследованиях на срок до 92 месяцев. Данные в Таблице 1 основаны главным образом на плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2965 пациентов, получавших Симзию, и 1137 пациентов, получавших плацебо в течение контролируемого периода.
В плацебо-контролируемых исследованиях пациенты, получавшие Симзию, имели приблизительно в 4 раза большую продолжительность воздействия по сравнению с группой плацебо. Эта разница в воздействии обусловлена, прежде всего, тем, что пациенты, получающие плацебо, с большей вероятностью рано уходят. Кроме того, исследования RA-I и RA-II имели обязательную отмену для не отвечающих на 16 неделе, большинство из которых были на плацебо.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений во время контролируемых испытаний, составила 4,4% для пациентов, получавших Симзию, и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.
Наиболее распространенные побочные реакции принадлежали классам органов системы Инфекции и заражения, сообщили у 14,4% пациентов на Симзии и у 8,0% пациентов на плацебо, Общие расстройства и условия сайта администрации, сообщили у 8,8% пациентов на Симзии и у 7,4% пациентов на плацебо, и заболевания кожи и подкожной клетчатки, сообщили у 7,0% пациентов на Симзии и у 2,4% пациентов на плацебо.
Осевой спондилоартрит
Симзия была изучена у 325 пациентов с активным осевым спондилоартритом в клиническом исследовании AS001 на срок до 4 лет, который включает 24-недельную плацебо-контролируемую фазу с последующим 24-недельным периодом слепого введения дозы и 156-недельным открытым периодом лечения. период. Профиль безопасности для пациентов с осевым спондилоартритом, получавших Симзию, соответствовал профилю безопасности при ревматоидном артрите и предыдущему опыту с Симзией.
Псориатический артрит
Симзия была изучена у 409 пациентов с псориатическим артритом в клиническом исследовании PsA001 в течение 4 лет, которое включает 24-недельную плацебо-контролируемую фазу с последующим 24-недельным периодом слепого введения дозы и 168-недельным периодом открытого лечения. ,. Профиль безопасности для пациентов с псориатическим артритом, получавших Симзию, соответствовал профилю безопасности при ревматоидном артрите и предыдущему опыту с Симзией.
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях ревматоидного артрита и в случаях постмаркетинга, по крайней мере, возможно, связанных с Симзией, перечислены в таблице 1 ниже в зависимости от частоты и класса системного органа. Частотные категории определяются следующим образом: Очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); Необычный (> от 1/1000 до <1/100); Редкий (> от 1/1000 до <1/1000); Очень редко (<1/10,00). В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 1 Побочные реакции в клинических испытаниях и постмаркетинге
| Системный Органный Класс | Частота | Побочные реакции |
| Инфекции и заражения | Общие | бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай, вирус папилломы, грипп) |
| Нечасто | сепсис (включая полиорганную недостаточность, септический шок), туберкулез (включая милиарную, диссеминированную и внелегочную болезнь), грибковые инфекции (включает оппортунистические) | |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | Нечасто | злокачественные новообразования в крови и лимфатической системе (включая лимфому и лейкемию), опухоли твердых органов, немеланомный рак кожи, предраковые поражения (включая оральную лейкоплакию, меланоцитарную неву), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи) |
| Rare | желудочно-кишечные опухоли, меланома | |
| Неизвестный | Клетчатая карцинома Меркель * | |
| Расстройства крови и лимфатической системы | Общие | эозинофильные нарушения, лейкопения (включая нейтропению, лимфопению) |
| Нечасто | анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, тромбоцитоз | |
| Rare | панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, аномальная морфология лейкоцитов | |
| Расстройства иммунной системы | Нечасто | васкулиты, красная волчанка, гиперчувствительность к лекарственным средствам (включая анафилактический шок), аллергические расстройства, аутоантителоположительные |
| Rare | ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узлосум эритемы), ухудшение симптомов дерматомиозита ** | |
| Эндокринные нарушения | Rare | нарушения щитовидной железы |
| Нарушения обмена веществ и питания | Нечасто | электролитный дисбаланс, дислипидемия, нарушения аппетита, изменение веса |
| Rare | гемосидероз | |
| Психические расстройства | Нечасто | тревожные и расстройства настроения (включая сопутствующие симптомы) |
| Rare | попытка самоубийства, бред, умственное расстройство | |
| Расстройства нервной системы | Общие | головные боли (включая мигрень), сенсорные нарушения |
| Нечасто | периферические невропатии, головокружение, тремор | |
| Rare | судороги, воспаление черепных нервов, нарушение координации или баланса | |
| Неизвестный | рассеянный склероз *, синдром Гийена-Барре * | |
| Нарушения зрения | Нечасто | нарушение зрения (включая снижение зрения), воспаление глаз и век, нарушение слезотечения |
| Расстройства уха и лабиринта | Нечасто | шум в ушах, головокружение |
| Сердечные расстройства | Нечасто | кардиомиопатии (включая сердечную недостаточность), ишемические нарушения коронарной артерии, аритмии (включая мерцательную аритмию), сердцебиение |
| Rare | перикардит, атриовентрикулярная блокада | |
| Сосудистые нарушения | Общие | гипертония |
| Нечасто | кровотечение или кровотечение (любой участок), гиперкоагуляция (включая тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии), обморок, отек (в том числе периферический, лицевой), экхимозы (включая гематому, петехии) | |
| Rare | цереброваскулярная авария, артериосклероз, феномен Рейно, livedo reticularis, телеангиэктазия | |
| Респираторные, грудной и средостения расстройства | Нечасто | астма и связанные с ней симптомы, плевральный выпот и симптомы, застой в дыхательных путях и воспаление, кашель |
| Rare | интерстициальная болезнь легких, пневмонит | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Общие | тошнота |
| Нечасто | асцит, желудочно-кишечные изъязвления и перфорация, воспаление желудочно-кишечного тракта (любой сайт), стоматит, диспепсия, вздутие живота, сухость ротоглотки | |
| Rare | одинофагия, гипермоциональность | |
| Гепатобилиарные расстройства | Общие | гепатит (включая повышенный печеночный фермент) |
| Нечасто | гепатопатия (включая цирроз печени), холестаз, повышение уровня билирубина в крови | |
| Rare | холелитиаз | |
| Расстройства кожи и подкожной клетчатки | Общие | сыпь |
| Нечасто | алопеция, новое начало или ухудшение псориаза (включая пальмоплантарный пустулезный псориаз) и связанные с ним состояния, дерматит и экзема, расстройство потовой железы, кожная язва, светочувствительность, прыщи, изменение цвета кожи, сухость кожи, нарушения ногтей и ногтей | |
| Rare | отшелушивание и шелушение кожи, буллезные состояния, нарушение текстуры волос, синдром Стивенса-Джонсона **, мультиформная эритема ** | |
| Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные расстройства | Нечасто | мышечные расстройства, креатинфосфокиназа крови увеличилась |
| Почечные и мочевые расстройства | Нечасто | почечная недостаточность, кровь в моче, мочевой пузырь и уретральные симптомы |
| Rare | нефропатия (включая нефрит) | |
| Репродуктивная система и нарушения молочной железы | Нечасто | нарушения менструального цикла и маточного кровотечения (включая аменорею), нарушения молочной железы |
| Rare | сексуальная дисфункция | |
| Общие расстройства и условия сайта администрации | Общие | гипертермия, боль (любой участок), астения, зуд (любой участок), реакции в месте инъекции |
| Нечасто | озноб, гриппоподобная болезнь, измененное восприятие температуры, ночные поты, приливы крови | |
| Rare | фистула (любой сайт) | |
| Расследования | Нечасто | щелочная фосфатаза крови увеличилась, время свертывания крови продлено |
| Rare | мочевая кислота в крови увеличилась | |
| Травма, отравление и процедурные осложнения | Нечасто | травмы кожи, нарушение заживления |
* Эти события были связаны с классом антагонистов TNF, но заболеваемость цертолизумабом пеголом не известна.
** Эти события были связаны с классом антагонистов TNF.
Дополнительные следующие побочные реакции наблюдались необычно с Симзией по другим показаниям: желудочно-кишечный стеноз и препятствия, общее ухудшение физического здоровья, самопроизвольный аборт и азооспермия.
Описание выбранных побочных реакций
Инфекции
Частота возникновения новых случаев инфекций в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при ревматоидном артрите составляла 1,03 на пациента в год для всех пациентов, получавших Симзию, и 0,92 на пациента в год для пациентов, получавших плацебо. Инфекции состояли в основном из инфекций верхних дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей, а также инфекций нижних дыхательных путей и вирусных инфекций герпеса.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях было больше новых случаев серьезной инфекции в группах лечения Симзией (0,07 на пациента в год; все дозы) по сравнению с плацебо (0,02 на пациента в год). Наиболее частые серьезные инфекции включали пневмонию, туберкулезные инфекции. Серьезные инфекции также включали инвазивные оппортунистические инфекции (например,. пневмоцистоз, грибковый эзофагит, нокардиоз и опоясывающий лишай распространяются). Нет никаких доказательств повышенного риска инфекций с постоянным воздействием с течением времени.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения
За исключением немеланомы кожи, в клинических испытаниях Симзия РА, в которых лечилось в общей сложности 4049 пациентов, было выявлено 121 злокачественное новообразование, в том числе 5 277 пациентов-лет. Случаи лимфомы возникали с частотой 0,05 на 100 пациенто-лет и меланомой с частотой 0,08 на 100 пациенто-лет с Симзией в клинических испытаниях ревматоидного артрита. Один случай лимфомы также наблюдался в клинических испытаниях псориатического артрита III фазы.
Аутоиммунитет
В основных исследованиях у субъектов, которые были отрицательными по ANA в начале исследования, у 16,7% пациентов, получавших Симзию, развились положительные титры ANA по сравнению с 12,0% субъектов в группе плацебо. Для субъектов, которые были отрицательными антителами против ддДНК в начале исследования, у 2,2% субъектов, получавших Симзию, развились положительные титры антител против ддДНК по сравнению с 1,0% субъектов в группе плацебо. Как в плацебо-контролируемых, так и в открытых клинических испытаниях ревматоидного артрита случаи волчаноподобного синдрома отмечались редко. Были редкие сообщения о других иммуноопосредованных состояниях; причинно-следственная связь с Симзией не известна. Влияние длительного лечения Симзией на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Реакции в месте инъекции
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях ревматоидного артрита у 5,8% пациентов, получавших Симзию, развились реакции в месте инъекции, такие как эритема, зуд, гематома, боль, отек или кровоподтеки, по сравнению с 4,8% пациентов, получавших плацебо. Боль в месте инъекции наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших Симзию, без случаев, приводящих к абстиненции.
Повышение креатинфосфокиназы
Частота повышений креатинфосфокиназы (КФК) обычно была выше у пациентов с axSpA по сравнению с популяцией РА. Частота была увеличена как у пациентов, получавших плацебо (2,8% против 0,4% в популяциях axSpA и RA соответственно), так и у пациентов, получавших Симзию (4,7% против 0,8% в популяциях axSpA и RA соответственно). Повышение CPK в исследовании axSpA было в основном от легкой до умеренной, преходящим по природе и неизвестным клиническим значением, без случаев, приводящих к абстиненции.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:
ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Схема Желтой Карты
Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Ирландия
HPRA Pharamcovogilance
Earlsfort Terrace
IRL - Дублин 2
Тел: +353 1 676 4971
Факс: +353 1 676 2517
Сайт: www.hpra.ie
электронная почта: [email protected]
Во время клинических испытаний не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности. Многократные дозы до 800 мг подкожно и 20 мг / кг внутривенно вводились. В случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать пациентов на предмет любых побочных реакций или эффектов, и немедленно начинать соответствующее симптоматическое лечение.
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNFÎ ±), код ATC: L04AB05
Механизм действия
Симзия имеет высокое сродство к TNFÎ ± человека и связывается с константой диссоциации (KD) 90 пМ. TNFÎ ± является ключевым провоспалительным цитокином с центральной ролью в воспалительных процессах. Симзия избирательно нейтрализует TNFÎ ± (IC90 4 нг / мл для ингибирования TNFÎ ± человека в in vitro Анализ цитотоксичности мышиной фибросаркомы L929), но не нейтрализует лимфотоксин Î ± (TNFβ).
Было показано, что Симзия нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий TNFÎ ± в зависимости от дозы. Инкубация моноцитов с помощью Симзии привела к дозозависимому ингибированию продукции TNFÎ ± и IL1β, вызванной липополисахаридом (LPS), в моноцитах человека.
Симзия не содержит фрагмент кристаллизуемой (Fc) области, которая обычно присутствует в полном антителе, и, следовательно, не фиксирует комплемент или не вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность in vitro Это не вызывает апоптоз. in vitro в человеческих периферических крови, полученных из моноцитов или лимфоцитов, или нейтрофильной дегрануляции.
Клиническая эффективность
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность Симзии были оценены в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях у пациентов> 18 лет с активным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR), RA-I (RAPID 1) и RA-II (RAPID 2). Пациенты имели> 9 опухших и нежных суставов каждый и имели активный RA в течение по крайней мере 6 месяцев до исходного уровня. Симзию вводили подкожно в комбинации с пероральным MTX в течение минимум 6 месяцев со стабильными дозами не менее 10 мг в неделю в течение 2 месяцев в обоих исследованиях. Нет опыта работы с Symzia в сочетании с DMARD, кроме MTX
Эффективность и безопасность Симзии оценивали у взрослых пациентов с активным РА DMARD в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании (C-EARLY). В исследовании C-EARLY пациенты были старше 18 лет и имели> 4 опухших и нежных сустава каждый и должны были быть диагностированы с активным и прогрессирующим РА от умеренной до тяжелой степени в течение 1 года (как определено в ACR / Европейской лиге против ревматизма 2010 года). (EULAR) критерии классификации). Пациенты имели среднее время с момента постановки диагноза в начале 2,9 месяца и были DMARD naà ̄ve (включая MTX). Для рук Симзии и плацебо, MTX был инициирован с 0 недели (10 мг / неделя) титровали до максимально переносимой дозы к 8 неделе (мин 15 мг / неделя, максимум 25 мг / неделя допускается) и поддерживается на протяжении всего исследования (средняя доза MTX после 8-й недели для плацебо и Симзии составила 22,3 мг / неделя и 21,1 мг / неделя соответственно).
Таблица 2 Описание клинических испытаний
| Номер исследования | Номера пациентов | Режим активной дозы | Цели исследования |
| RA-I (52 недели) | 982 | 400 мг (0,2,4 недели) с MTX 200 мг или 400 мг каждые 2 недели с MTX | Оценка для лечения признаков и симптомов и ингибирования структурного повреждения. Конечные первичные конечные точки: ACR 20 на 24 неделе и изменение по сравнению с исходным уровнем в mTSS на 52 неделе |
| RA-II (24 недели) | 619 | 400 мг (0,2,4 недели) с MTX 200 мг или 400 мг каждые 2 недели с MTX | Оценка для лечения признаков и симптомов и ингибирования структурного повреждения. Первичная конечная точка: ACR 20 на 24 неделе. |
| РАННЕЕ (до 52 недель) | 879 | 400 мг (0,2,4 недели) с MTX 200 мг каждые 2 недели с MTX | Оценка для лечения признаков и симптомов и ингибирования структурного повреждения у пациентов с DMARD. Первичная конечная точка: доля субъектов с устойчивой ремиссией * на 52 неделе |
| mTSS: модифицированный общий балл * Устойчивая ремиссия на 52 неделе определяется как DAS28 [ESR] <2.6 на 40-й и 52-й неделях. | |||
Признаки и симптомы
Результаты клинических испытаний RA-I и RA-II приведены в таблице 3. Статистически значительно более высокие ответы ACR 20 и ACR 50 были достигнуты с 1-й и 2-й недель, соответственно, в обоих клинических испытаниях по сравнению с плацебо. Ответы сохранялись в течение недель 52 (RA-I) и 24 (RA-II). Из 783 пациентов, первоначально рандомизированных для активного лечения в РА-I, 508 завершили 52 недели плацебо-контролируемого лечения и вошли в открытое расширенное исследование. Из них 427 завершили 2 года открытого наблюдения и, таким образом, имели общую подверженность Симзии в общей сложности 148 недель. Наблюдаемая частота ответов ACR 20 в этот момент времени составляла 91%. Снижение (RA-I) по сравнению с базовым уровнем в DAS28 (ESR) также было значительно выше (p <0,001) на 52 неделе (RA-I) и на 24 неделе (RA- II) по сравнению с плацебо и поддерживается в течение 2 лет в открытом исследовании расширения до RA-I
Таблица 3 Ответ ACR в клинических испытаниях RA-I и RA-II
|
| Исследование РА-И Комбинация метотрексата (24 и 52 недели) | Исследование RA-II Комбинация метотрексата (24 недели) | ||
| Ответ | Плацебо + MTX
N = 199 | Симзия 200 мг + MTX каждые 2 недели N = 393 | Плацебо + MTX
N = 127 | Симзия 200 мг + MTX каждые 2 недели N = 246 |
| ACR 20 |
|
|
|
|
| Неделя 24 | 14% | 59% ** | 9% | 57% ** |
| Неделя 52 | 13% | 53% ** | N / A | N / A |
| ACR 50 |
|
|
|
|
| Неделя 24 | 8% | 37% ** | 3% | 33% ** |
| Неделя 52 | 8% | 38% ** | N / A | N / A |
| ACR 70 |
|
|
|
|
| Неделя 24 | 3% | 21% ** | 1% | 16% * |
| Неделя 52 | 4% | 21% ** | N / A | N / A |
| Основной клинический ответa. | 1% | 13% ** |
|
|
| Симзия против. плацебо: * pâ ‰ ¤0,01, ** p <0,001 а. Основной клинический ответ определяется как достижение ответа ACR 70 при каждой оценке в течение непрерывного 6-месячного периода P-значения Wald приведены для сравнения методов лечения с использованием логистической регрессии с факторами для лечения и региона. Процентный ответ на основе количества субъектов, предоставляющих данные (n) к этой конечной точке и временной точке, которые могут отличаться от N | ||||
C-EARLY испытание встретило свои первичные и ключевые вторичные конечные точки. Основные результаты исследования представлены в таблице 4.
Таблица 4: C-EARLY исследование: процент пациентов с устойчивой ремиссией и устойчивой низкой активностью заболевания на 52 неделе
| Ответ | Плацебо + MTX N = 213 | Симзия 200 мг + МТХ N = 655 |
| Устойчивая ремиссия * (DAS28 (ESR) <2.6 на 40-й и 52-й неделях) | 15,0% | 28,9% ** |
| Устойчивая низкая активность заболевания (DAS28 (ESR) - 3,2 на 40-й и 52-й неделях) | 28,6% | 43,8% ** |
| * Основная конечная точка C-EARLY испытания (до 52 недели) Полный набор анализа, вменение без ответа для пропущенных значений. ** Симзия + MTX против плацебо + MTX: р <0,001 Значение p оценивалось по модели логистической регрессии с факторами для лечения, региона и времени после постановки диагноза RA на базовом уровне (4 месяца против> 4 месяцев) | ||
Пациенты в группе «Симзия + MTX» имели большее снижение по сравнению с исходным уровнем в DAS 28 (ESR) по сравнению с группой плацебо + MTX, наблюдавшейся уже на 2-й неделе и продолжавшейся до 52-й недели (р <0,001 при каждом посещении). Оценки ремиссии (DAS28 (ESR) <2.6), статуса низкой активности заболевания (DAS28 (ESR) - ¤3.2), ACR50 и ACR 70 при посещении продемонстрировали, что лечение Симзией + MTX привело к более быстрым и большим ответам, чем PBO + MTX лечение. Эти результаты были сохранены в течение 52 недель лечения у пациентов с DMARD.
Рентгенографический ответ
В RA-I структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение mTSS и его компонентов, показателя эрозии и сужения суставного пространства (JSN) на 52 неделе по сравнению с исходным уровнем. Пациенты с синдромом продемонстрировали значительно меньшую рентгенологическую прогрессию, чем пациенты, получавшие плацебо на 24-й и 52-й неделях (см. Таблицу 5). В группе плацебо 52% пациентов не испытывали рентгенографического прогрессирования (mTSS - 0,0) на 52 неделе по сравнению с 69% в группе лечения Симзией 200 мг.
Таблица 5 Изменения за 12 месяцев в RA-I
|
| Плацебо + MTX N = 199 Среднее (SD) | Симзия 200 мг + МТХ N = 393 Среднее (SD) | Симзия 200 мг + МТХ - Плацебо + MTX Средняя разница |
| MTSS |
|
|
|
| Неделя 52 | 2,8 (7,8) | 0,4 (5,7) | -2,4 |
| Оценка эрозии |
|
|
|
| Неделя 52 | 1,5 (4,3) | 0,1 (2,5) | -1,4 |
| JSN Score |
|
|
|
| Неделя 52 | 1,4 (5,0) | 0,4 (4,2) | -1,0 |
| p-значения были <0,001 как для mTSS, так и для показателя эрозии и 0,01 для показателя JSN. ANCOVA был приспособлен к ранговому изменению от исходного уровня для каждой меры с областью и лечением в качестве факторов и ранжировать базовый уровень как ковариат. | |||
Из 783 пациентов, первоначально рандомизированных для активного лечения в РА-I, 508 завершили 52 недели плацебо-контролируемого лечения и вошли в открытое расширенное исследование. Устойчивое ингибирование прогрессирования структурного повреждения было продемонстрировано в подгруппе из 449 пациентов, которые завершили не менее 2 лет лечения с помощью Simzia (RA-I и открытое расширенное исследование) и имели оценочные данные за 2 года.
В C-EARLY Simzia + MTX ингибировал рентгенографическую прогрессию по сравнению с плацебо + MTX на 52 неделе (см. Таблицу 6). В группе плацебо + MTX у 49,7% пациентов не наблюдалось рентгенологического прогрессирования (изменение mTSS - 50,5) на 52 неделе по сравнению с 70,3% в группе «Симзия + MTX» (р <0,001).
Таблица 6 Радиографические изменения на 52 неделе в испытании C-EARLY
| Плацебо + MTX N = 163 Среднее (SD) | Симзия 200 мг + МТХ N = 528 Среднее (SD) | Симзия 200 мг + МТХ - Плацебо + MTX Разница* | |
| MTSS Неделя 52 | 1,8 (4,3) | 0,2 (3,2) ** | -0,978 (-1,005, -0,500) |
| Оценка эрозии Неделя 52 | 1.1 (3.0) | 0,1 (2,1) ** | -0,500 (-0,508, -0,366) |
| JSN оценка Неделя 52 | 0,7 (2,3) | 0,1 (1,7) ** | 0,000 (0,000, 0,000) |
| Радиографический набор с линейной экстраполяцией. * Точечная оценка сдвига Ходжеса-Леманна и доверительный интервал 95% асимптотики (Моисей). ** Симзия + MTX против плацебо + MTX р <0,001. Значение p оценивалось по модели ANCOVA в рядах с лечением, регион, время с момента постановки диагноза RA на базовом уровне (4 месяца против> 4 месяцев) в качестве факторов и базовый ранг в качестве ковариата. | |||
Реакция на физическую функцию и результаты, связанные со здоровьем
У RA-I и RA-II пациенты, получавшие Симзию, сообщили о значительном улучшении физической функции, что было оценено в Анкете оценки состояния здоровья - Индекс инвалидности (HAQ-DI) и усталости (усталость), о чем сообщалось в шкале оценки усталости (FAS) от 1-й недели до конца исследований по сравнению с плацебо. В обоих клинических испытаниях пациенты, получавшие Симзию, сообщили о значительно большем улучшении в сводках физических и психических компонентов SF-36 и всех баллов по доменам. Улучшения в физической функции и HRQoL поддерживались в течение 2 лет в открытом расширении RA-I. Пациенты, получавшие Симзию, сообщили о статистически значимых улучшениях в Обзоре производительности труда по сравнению с плацебо.
У C-EARLY пациенты, получавшие Симзию + MTX, сообщили о значительных улучшениях на 52 неделе по сравнению с плацебо + MTX при боли, что было оценено в оценке пациентов с болью при артрите (PAAP) - 48,5 против - 44,0 (среднее значение наименьшего квадрата) (р <0,05).
DoseFlex клиническое испытание
Эффективность и безопасность 2 режимов дозы (200 мг каждые 2 недели и 400 мг каждые 4 недели) Симзии по сравнению с плацебо оценивали в 18 недель, открытая этикетка, обкатка, и 16-недельный рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое клиническое исследование у взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом, диагностированным по критериям ACR, у которых был неадекватный ответ на MTX
Пациенты получали нагрузочные дозы Симзии 400 мг в недели 0, 2 и 4, а затем Симзии 200 мг каждые 2 недели в течение начального периода открытой метки. Респонденты (достигнутые ACR 20) на 16 неделе были рандомизированы на 18-й неделе с 200 мг каждые 2 недели, Симзия 400 мг каждые 4 недели или плацебо в комбинации с MTX в течение дополнительных 16 недель (общая продолжительность испытания: 34 недели). Эти 3 группы были хорошо сбалансированы в отношении клинического ответа после периода активного обкатки (ACR 20: 83-84% на 18 неделе).
Основной конечной точкой исследования была частота ответа ACR 20 на 34 неделе. Результаты на 34 неделе показаны в таблице 7. Обе схемы Simzia показали устойчивый клинический ответ и были статистически значимыми по сравнению с плацебо на 34 неделе. Конечная точка ACR 20 была достигнута как для Симзии 200 мг каждые 2 недели, так и для 400 мг каждые 4 недели.
Таблица 7 Ответ ACR в клиническом исследовании DoseFlex на 34 неделе
| Режим лечения недели с 0 до 16 | Симзия 400 мг + MTX на неделе 0, 2 и 4, затем Симзия 200 мг + MTX каждые 2 недели | ||
| Рандомизированный режим двойного слепого лечения на 18-34 неделе | Плацебо + MTX N = 69 | Симзия 200 мг + MTX каждые 2 недели N = 70 | Симзия 400 мг + MTX каждые 4 недели N = 69 |
| ACR 20 р-значение * | 45% N / A | 67% 0,009 | 65% 0,017 |
| ACR 50 р-значение * | 30% N / A | 50% 0,020 | 52% 0,010 |
| ACR 70 р-значение * | 16% N / A | 30% 0,052 | 38% 0,005 |
| Н / Д: Не применимо * Вальд р-значения для Симзии 200 мг против. плацебо и Симзия 400 мг против. сравнения плацебо оцениваются по логистической регрессионной модели с факторами для лечения | |||
Осевой спондилоартрит
Эффективность и безопасность Симзии оценивали в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AS001) у 325 пациентов> 18 лет с активным аксиальным спондилоартритом у взрослых в течение не менее 3 месяцев, как это определено в Оценка критериев классификации спондилоартрита Международного общества (ASAS) для аксиального спондилоартрита. Общая популяция аксиального спондилоартрита включала субпопуляции с и без (нерадиографический осевой спондилоартрит [nr-axSpA]) рентгенографических доказательств анкилозирующего спондилита (AS). Пациенты имели активное заболевание, как определено Индексом активности анкилозирующего спондилита в ванне (BASDAI) > 4, боль в позвоночнике> 4 по шкале от 0 до 10 числовых рейтингов (NRS) и увеличение СРБ или текущих признаков сакроилита при магнитно-резонансной томографии (МРТ)Пациенты должны были быть нетерпимы или имели неадекватный ответ по крайней мере на один НПВП. В целом, 16% пациентов имели предшествующее воздействие антагонистов TNF. Пациентов лечили нагрузочной дозой Симзии 400 мг в недели 0, 2 и 4 (для обеих групп лечения) или плацебо, а затем 200 мг Симзии каждые 2 недели или 400 мг Симзии каждые 4 недели или плацебо. 87,7% пациентов получали сопутствующие НПВП. Первичной конечной точкой эффективности был уровень ответа ASAS20 на 12 неделе. За 24-недельным двойным слепым, плацебо-контролируемым периодом лечения в исследовании последовал 24-недельный период дозозаслеженного лечения и 156-недельный открытый период лечения. Максимальная продолжительность исследования составила 204 недели. Все пациенты получали Симзию как в слепых, так и в открытых периодах наблюдения. В общей сложности 199 субъектов (61,2% рандомизированных субъектов) завершили исследование до 204 недели.
Основные результаты эффективности
В клиническом исследовании AS001 на 12 неделе ответы ASAS20 были достигнуты 58% пациентов, получавших Симзию 200 мг каждые 2 недели, и 64% пациентов, получавших Симзию 400 мг каждые 4 недели, по сравнению с 38% пациентов, получавших плацебо (р <0,01). ). В общей численности населения, процент респондеров ASAS20 был клинически значимым и значительно выше для Симзии 200 мг каждые 2 недели и Симзии 400 мг каждые 4 недели лечения групп по сравнению с группой плацебо при каждом посещении с 1 по 24 неделю (pâ ‰ ¤0,001 при каждом посещении). В недели 12 и 24 процент субъектов с ответом ASAS40 был выше в группах, получавших Симзию, по сравнению с плацебо.
Аналогичные результаты были достигнуты как в субпопуляциях анкилозирующего спондилита, так и нерадиографического аксиального спондилоартрита. У женщин ответы ASAS20 статистически не отличались от плацебо до 12-го периода времени.
Улучшения в ASAS5 / 6, Частичном ремиссии и BASDAI-50 были статистически значимыми на 12-й и 24-й неделях и сохранялись до 48-й недели в общем населении, а также в субпопуляциях. Основные результаты эффективности клинического испытания AS001 приведены в таблице -8. Среди пациентов, оставшихся в исследовании, улучшения всех вышеупомянутых ключевых результатов эффективности сохранялись в течение недели 204 в общей популяции, а также в подгруппах населения.
Таблица 8 Основные результаты эффективности в клиническом исследовании AS001 (процент пациентов)
|
Параметры | Анкилозирующий спондилит | Нерадиографические осевые спондилоартриты | Осевой спондилоартрит Общая популяция | |||
|
| Плацебо N = 57 | Симзия всех схем дозирования(а) N = 121 | Плацебо N = 50 | Симзия всех схем дозирования(а) N = 97 | Плацебо N = 107 | Симзия всех схем дозирования(а) N = 218 |
| ASAS20(Б) 12 неделя Неделя 24 |
37% 33% |
60% * 69% ** |
40% 24% |
61% * 68% ** |
38% 29% |
61% ** 68% ** |
| ASAS40(С, д) 12 неделя Неделя 24 |
19% 16% |
45% ** 53% ** |
16% 14% |
47% ** 51% ** |
18% 15% |
46% ** 52% ** |
| ASAS 5/6(С, д) 12 неделя Неделя 24 |
9% 5% |
42% ** 40% ** |
8% 4% |
44% ** 45% ** |
8% 5% |
43% ** 42% ** |
| Частичная ремиссия(С, д) 12 неделя Неделя 24 |
2% 7% |
20% ** 28% ** |
6% 10% |
29% ** 33% ** |
4% 9% |
24% ** 30% ** |
| BASDAI 50(С, д) 12 неделя Неделя 24 |
11% 16% |
41% ** 49% ** |
16% 20% |
49% ** 57% ** |
13% 18% |
45% ** 52% ** |
| (а) Симзия все схемы дозирования = данные из Симзии 200 мг, вводимой каждые 2 недели, с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг в недели 0, 2 и 4 плюс Симзия 400 мг вводится каждые 4 недели, перед которой следует нагрузочная доза 400 мг в недели 0, 2 и 4 (Б) Результаты из рандомизированного набора (С) P-значения Wald приведены для сравнения методов лечения с использованием логистической регрессии с факторами для лечения и региона. (Д) Полный набор анализа NA = не доступно * pâ ‰ ¤0,05, Симзия против плацебо ** р <0,001, Симзия против плацебо | ||||||
Спинальная подвижность
Подвижность позвоночника оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде с использованием BASMI в несколько временных точек, включая базовый уровень, неделю 12 и неделю 24. Клинически значимые и статистически значимые различия у пациентов, получавших Симзию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были продемонстрированы при каждом посещении на исходном уровне. Разница с плацебо, как правило, была больше в nr-axSpA, чем в субпопуляции AS, что может быть связано с меньшим хроническим структурным повреждением у пациентов с nr-axSpA.
Улучшение линейного показателя BASMI, достигнутое на 24 неделе, сохранялось до 204 недели для пациентов, которые остались в исследовании.
Реакция на физическую функцию и результаты, связанные со здоровьем
В клиническом исследовании AS001 пациенты, получавшие Симзию, сообщили о значительном улучшении физической функции, оцененном BASFI, и боли, оцененной по шкалам NRS общей и ночной боли в спине по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении усталости (усталости), о чем свидетельствует элемент BASDAI-усталости, и качества жизни, связанного со здоровьем, по данным анкилозирующего спондилита QoL (ASQoL) и SF-36, резюме физических и психических компонентов и все оценки домена по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении производительности, связанной с осевым спондилоартритом, на работе и в домашнем хозяйстве, о чем сообщалось в Обзоре производительности труда по сравнению с плацебо. Для пациентов, оставшихся в исследовании, улучшения всех вышеупомянутых результатов в основном сохранялись до 204 недели.
Ингибирование воспаления при магнитно-резонансной томографии (МРТ)
В подисследовании, включающем 153 пациента, признаки воспаления были оценены МРТ на 12 неделе и выражены как изменение по сравнению с исходным уровнем в баллах SPARCC (Исследовательский консорциум по спондилоартриту в Канаде) для крестцово-подвздошных суставов и оценки ASspiMRI-a в берлинских модификациях для позвоночник. На 12 неделе у пациентов, получавших Симзию (вся группа доз), в общей популяции осевого спондилоартрита, а также в подгруппах анкилозирующего спондилита и не наблюдалось значительного ингибирования воспалительных признаков как в крестцово-воспалительных суставах, так и в позвоночнике. -радиографический аксиальный спондилоартрит.
Среди пациентов, оставшихся в исследовании, у кого были как базовые значения, так и значения недели 204, ингибирование воспалительных признаков в обоих крестцово-подвздошных суставах (n = 72) и позвоночник (n = 82) в основном сохранялся в течение недели 204 в общей популяции осевого спондилоартрита, а также в подгруппах AS и nr-axSpA.
Псориатический артрит
Эффективность и безопасность Симзии оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PsA001) у 409 пациентов> 18 лет с активным псориатическим артритом у взрослых в течение не менее 6 месяцев, как определено Критерии классификации для критериев псориатического артрита (CASPAR). Пациенты имели> 3 опухших и нежных сустава и повышенные острые фазовые реагенты. Пациенты также имели активные псориатические поражения кожи или документированный анамнез псориаза и не имели 1 или более DMARD. Предыдущее лечение одним антагонистом TNF было разрешено, и у 20% пациентов было предшествующее воздействие антагониста TNF. Пациенты получали нагрузочную дозу Симзии 400 мг в недели 0, 2 и 4 (для обеих групп лечения) или плацебо с последующей либо Симзией 200 мг каждые 2 недели, либо 400 мг каждые 4 недели, либо плацебо каждые 2 недели. Пациенты, получавшие сопутствующие НПВП и обычные DMARD, составляли 72,6% и 70,2% соответственно. Двумя основными конечными точками были процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 12 неделе и изменившихся по сравнению с исходным уровнем в измененном общем балле резкости (mTSS) на 24 неделе. Эффективность и безопасность Симзии у пациентов с ПСА, преобладающими симптомами которых были сакроилит или осевой спондилоартрит, не анализировались отдельно.
За 24-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым периодом лечения в исследовании последовал 24-недельный период слепого доза и 168-недельный открытый период лечения. Максимальная длительность
Концентрации цертолизумаба пегола в плазме были в целом пропорциональны дозе. Фармакокинетика, наблюдаемая у пациентов с ревматоидным артритом, соответствовала таковой у здоровых людей.
Поглощение
После подкожного введения пиковые концентрации цертолизумаба пегола в плазме были достигнуты между 54 и 171 часами после инъекции. Certolizumab pegol имеет биодоступность (F) приблизительно 80% (в диапазоне от 76% до 88%) после подкожного введения по сравнению с внутривенным введением.
Распределение
Кажущийся объем распределения (V / F) был оценен в 8,01 л в популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с ревматоидным артритом.
Биотрансформация и элиминация
Пегилирование, ковалентное прикрепление полимеров ПЭГ к пептидам, задерживает выведение этих объектов из кровообращения различными механизмами, включая снижение почечного клиренса, снижение протеолиза и снижение иммуногенности. Соответственно, цертолизумаб пегол представляет собой фрагмент Fab антитела, конъюгированный с PEG, чтобы продлить конечный период полувыведения Fab из плазмы до значения, сопоставимого с целым продуктом антител. Период полувыведения из терминальной фазы (т1/2) было приблизительно 14 дней для всех протестированных доз.
Клиренс после подкожного введения оценивался в 21,0 мл / ч в фармакокинетическом анализе популяции ревматоидного артрита с вариабельностью между субъектами 30,8% (CV) и вариабельностью между случаями 22,0%. Присутствие антител к цертолизумабу пеголу привело к примерно трехкратному увеличению клиренса. По сравнению с человеком весом 70 кг клиренс на 29% ниже и на 38% выше, соответственно, у отдельных пациентов с РА весом 40 кг и 120 кг.
Фрагмент Fab 'состоит из белковых соединений и, как ожидается, будет разлагаться до пептидов и аминокислот путем протеолиза. Деконъюгированный компонент ПЭГ быстро выводится из плазмы и в неизвестной степени выводится почками.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Конкретные клинические испытания не проводились для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пегола или его фракции ПЭГ. Тем не менее, популяционный фармакокинетический анализ на основе субъектов с легкой почечной недостаточностью не показал эффекта клиренса креатинина. Недостаточно данных для рекомендации по дозировке при умеренной и тяжелой почечной недостаточности. Ожидается, что фармакокинетика фракции ПЭГ цертолизумаба пегола будет зависеть от почечной функции, но не была оценена у пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Конкретные клинические испытания не проводились для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пегола.
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Конкретные клинические испытания не проводились у пожилых пациентов. Тем не менее, не наблюдалось влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом, у которых 78 субъектов (13,2% населения) были в возрасте 65 лет и старше, а самый старый субъект был в возрасте 83 лет.
Пол
Не было влияния пола на фармакокинетику цертолизумаба пегола. Поскольку клиренс уменьшается с уменьшением массы тела, самки могут, как правило, получать несколько более высокое системное воздействие цертолизумаба пегола.
Фармакокинетические / фармакодинамические отношения
На основе данных клинических испытаний фазы II и фазы III была установлена взаимосвязь воздействия на население между средней концентрацией цертолизумаба пегола в плазме в течение интервала дозирования (Cavg) и эффективность (определение респондента ACR 20). Типичный Сavg это дает половину максимальной вероятности ответа ACR 20 (EC50), составляющей 17 мкг / мл (95% ДИ: 10-23 мкг / мл).
Основные неклинические исследования безопасности были проведены на обезьяне Cynomolgus. У крыс и обезьян в дозах, превышающих дозы, назначаемые людям, гистопатология выявила клеточную вакуолизацию, присутствующую главным образом в макрофагах, в ряде органов (узлы лимфы, места инъекции, селезенка, надпочечник, матка, шейка матки, хороидное сплетение мозга, и в эпителиальных клетках хороидного сплетения). Вполне вероятно, что это открытие было вызвано клеточным поглощением PEG-группы. In vitro функциональные исследования вакуолированных макрофагов человека показали, что все проверенные функции были сохранены. Исследования на крысах показали, что> 90% введенного ПЭГ выводится через 3 месяца после однократного приема, причем моча является основным путем выведения.
Чертолизумаб пегол не перекрестно реагирует с TNF грызунов. Поэтому исследования репродуктивной токсикологии проводились с гомологичным реагентом, распознающим TNF крысы. Значение этих данных для оценки человеческого риска может быть ограничено. Не было отмечено неблагоприятных воздействий на материнское благополучие или женскую фертильность, эмбриональный и перинатальный и постнатальный репродуктивные показатели у крыс, использующих анти-крысиный TNFÎ ± PEGylated Fab '(cTN3 PF) после устойчивого подавления TNFÎ ±. У самцов крыс наблюдалась снижение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению количества сперматозоидов.
Исследования распределения показали, что перенос плаценты и молока cTN3 PF в кровообращение плода и новорожденного незначителен. Certolizumab pegol не связывается с человеческим неонатальным рецептором Fc (FcRn). Данные из модели переноса плаценты в замкнутом контуре человека ex vivo предложить низкий или незначительный перенос в отсек плода. Кроме того, эксперименты с FcRn-опосредованным транцитозом в клетках, перелитых с FcRn человека, показали незначительный перенос.
В доклинических исследованиях не было продемонстрировано мутагенных или кластогенных эффектов. Исследования канцерогенности с цертолизумабом пеголом не проводились.
При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Комплексные инструкции по приготовлению и применению Симзии в предварительно заполненном шприце приведены в листовке на упаковке.
Этот лекарственный препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
