Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 10.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Ревматоидный артрит
Симзия показана в комбинации с метотрексатом (MTX) для:
- лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, если реакция на модифицирующие заболевание противовоспалительные препараты (ДМАРД), включая МТХ, была недостаточной. Симзию можно вводить в качестве монотерапии, если вы не переносите MTX или продолжаете лечение MTX ненадлежащим образом
- лечение тяжелой, активной и прогрессирующей РА у взрослых, которые ранее не получали MTX или другие DMARD.
Было показано, что Simziya уменьшает скорость прогрессирования повреждения суставов, измеренную с помощью рентгеновских лучей, и улучшает физическую функцию при введении в сочетании с MTX
Осевой спондилоартрит
Симзия показана для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным осевым спондилоартритом, состоящим из:
Анкилозирующий спондилит (AS)
Взрослые с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, которые недостаточно реагировали на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или не могут их терпеть.
Осевой спондилоартрит без радиологического обнаружения АС
Взрослые с тяжелым активным осевым спондилоартритом без радиологического обнаружения AS, но с объективными признаками воспаления через повышенный C-реактивный белок (CRP) и / или магнитно-резонансная томография (MRI), которые недостаточно реагировали на НПВП или не могут их терпеть.
Псориаз артрит
Симзия показана в комбинации с MTX для лечения активного псориатического артрита у взрослых, если реакция на предыдущую терапию DMARD была недостаточной.
Симзия может назначаться в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при ненадлежащем продолжении лечения метотрексатом.
Лечение должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения состояний, для которых указана Симзия. Пациенты должны получить специальную карточку предупреждения.
Дозировка
Загрузить дозу
Рекомендуемая начальная доза Simziya для взрослых пациентов составляет 400 мг (как 2 подкожных инъекции по 200 мг каждая) в недели 0, 2 и 4. При ревматоидном артрите и псориатическом артрите MTX следует продолжать во время лечения Симзией, если это необходимо.
Поддерживающая доза
Ревматоидный артрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых составляет 200 мг каждые 2 недели у пациентов с ревматоидным артритом. После подтверждения клинического ответа можно рассмотреть альтернативную поддерживающую дозу 400 мг каждые 4 недели. MTX следует продолжать во время лечения Симзией, если это необходимо.
Осевой спондилоартрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых составляет 200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели у пациентов с осевым спондилоартритом.
Псориаз артрит
После начальной дозы рекомендуемая поддерживающая доза Симзии для взрослых составляет 200 мг каждые 2 недели у пациентов с псориатическим артритом. После подтверждения клинического ответа можно рассмотреть альтернативную поддерживающую дозу 400 мг каждые 4 недели. MTX следует продолжать во время лечения Симзией, если это необходимо.
По приведенным выше показаниям имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель после лечения. Продолжение терапии следует тщательно рассмотреть у пациентов, которые не демонстрируют терапевтического применения в течение первых 12 недель лечения.
Пропущенная доза
Пациентам, которые пропускают дозу, следует рекомендовать вводить следующую дозу Симзии, как только вы помните, а затем продолжать вводить последующие дозы в соответствии с указаниями.
Особые группы населения
Детская популяция (<18 лет)
Безопасность и эффективность Simziya у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не доказана. Данные недоступны.
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Коррекция дозы не требуется. Популяционные фармакокинетические анализы не показали возрастных эффектов.
Дисфункция почек и печени
Симзия не изучалась в этих группах пациентов. Рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Общее содержание (1 мл) предварительно заполненного шприца следует вводить только в виде подкожной инъекции. Подходящими участками инъекции будут бедро или желудок.
После надлежащей подготовки к инъекционной технологии пациенты могут вводить себе предварительно заполненный шприц, если их врач определит, что это целесообразно, и, при необходимости, медицинское наблюдение. Предварительно заполненный шприц с защитой иглы должен использоваться только медицинскими работниками. Врач должен обсудить с пациентом, какой вариант введения инъекции лучше всего подходит.
Активный туберкулез или другие серьезные инфекции, такие как сепсис или оппортунистические инфекции.
Сердечная недостаточность от умеренной до тяжелой (класс NYHA III / IV).
Инфекции
Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов инфекции, включая туберкулез, до, во время и после лечения Симзией. Поскольку удаление цертолизумаба пегола может занять до 5 месяцев, мониторинг должен продолжаться в течение этого периода.
Лечение Симзией не следует начинать до тех пор, пока инфекция не будет под контролем у пациентов с клинически важной активной инфекцией, включая хронические или локализованные инфекции.
Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время лечения Симбией, должны тщательно контролироваться. Администрация Симзии следует прекратить, если у пациента развивается новая серьезная инфекция, пока инфекция не контролируется. Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении вопроса об использовании Simziya у пациентов с рецидивирующей или оппортунистической инфекцией в анамнезе или при основных заболеваниях, которые могут предрасполагать пациентов к инфекциям, включая использование сопутствующих иммунодепрессантов.
Пациенты с ревматоидным артритом не могут иметь типичных симптомов инфекции, включая лихорадку, из-за их состояния и сопутствующих лекарств. Следовательно, раннее выявление инфекции, особенно атипичных клинических представлений о серьезной инфекции, имеет решающее значение для минимизации задержек в диагностике и начала лечения.
Тяжелые инфекции, включая сепсис и туберкулез (включая милиарные, диссеминированные и внелегочные заболевания) и оппортунистические инфекции (например,. гистоплазмоз, нокардия, кандидоз) были зарегистрированы у пациентов, получавших симзию. Некоторые из этих событий были смертельными.
Туберкулез
Перед началом терапии Симзией все пациенты должны быть обследованы на наличие активной или неактивной (скрытой) туберкулезной инфекции. Эта оценка должна включать подробную историю болезни для пациентов с личным анамнезом туберкулеза, с возможным предшествующим воздействием других с активным туберкулезом и с предварительным и / или текущим использованием иммуносупрессивной терапии. Подходящие скрининговые тесты, например. Тест на туберкулин кожи и рентгенография грудной клетки должны проводиться у всех пациентов (могут применяться местные рекомендации). Рекомендуется записать выполнение этих тестов на карточку предупреждения пациента. Врачам-преподавателям напоминают о риске ложноотрицательных результатов кожного теста на туберкулин, особенно у пациентов с серьезными заболеваниями или с ослабленным иммунитетом.
Если активный туберкулез диагностируется до или во время лечения, терапию Симзией нельзя начинать и следует прекратить.
Если подозревается неактивный («латентный») туберкулез, следует обратиться к врачу, имеющему опыт в лечении туберкулеза. Во всех ситуациях, описанных ниже, соотношение риска и пользы терапии Симзией следует взвешивать очень тщательно.
Если диагностирован скрытый туберкулез, необходимо начать соответствующую туберкулезную терапию перед началом лечения Симбией и в соответствии с местными рекомендациями.
Использование туберкулезной терапии также следует рассмотреть до начала Симзии у пациентов со скрытым или активным туберкулезом в прошлом, для которого соответствующий курс лечения не может быть подтвержден, и у пациентов, которые, несмотря на отрицательный тест на скрытый туберкулез, иметь значительные факторы риска развития туберкулеза. Биологические тесты для скрининга на туберкулез следует рассмотреть до начала лечения Симзией, если есть возможная скрытая туберкулезная инфекция, независимо от вакцинации БЦЖ.
Несмотря на предшествующее или одновременное профилактическое лечение туберкулеза, случаи активного туберкулеза имели место у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая Симзию. Некоторые пациенты, которые были успешно вылечены от активного туберкулеза, вылечили туберкулез во время лечения Симзией.
Пациентам следует дать указание обратиться к врачу, если признаки / симптомы (например,. постоянный кашель, потеря веса / веса, легкая лихорадка, вялость) возникают во время или после терапии Симзией, что указывает на туберкулезную инфекцию.
Вирус гепатита В - (ВГВ -) реактивация
Реактивация гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая цертолизумаб пегол, которые являются хроническими носителями этого вируса (поверхностный антиген, положительный по D.H.). Некоторые случаи имели смертельный исход.
Пациенты должны быть проверены на инфекцию HBV перед началом лечения Симзией. Консультация врача с опытом лечения гепатита В рекомендуется для пациентов с положительным результатом на инфекцию ВГВ.
Носители ВГВ, которые нуждаются в лечении Симзией, должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и через несколько месяцев после окончания терапии. Адекватные данные о лечении пациентов, которые являются носителями ВГВ с противовирусной терапией в связи с терапией антагонистами ФНО для предотвращения реактивации ВГВ, отсутствуют. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить прием Симзии и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания
Возможная роль антагонистической терапии TNF в развитии злокачественных новообразований неизвестна. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении терапии антагонистами ФНО у пациентов с злокачественными новообразованиями в анамнезе или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Согласно современным знаниям, нельзя исключать возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получавших антагонист ФНО.
Клинические испытания с Simziya и другими антагонистами TNF показали больше случаев лимфомы и других злокачественных новообразований у пациентов, получающих антагонисты TNF, чем у контрольных пациентов, получающих плацебо. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших антагонист ФНО. Существует повышенный фоновый риск лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом с длительными, высокоактивными, воспалительными заболеваниями, что затрудняет оценку риска.
Не было проведено исследований, которые включали бы пациентов с злокачественными новообразованиями в анамнезе или которые продолжают лечение у пациентов, у которых развивается злокачественная опухоль при приеме Симзии.
Рак кожи
Меланома и карцинома меркеллюлярных заболеваний были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонисты TNF, включая цертолизумаб пегол. Рекомендуется регулярное обследование кожи, особенно у пациентов с факторами риска развития рака кожи.
Педиатрическое злокачественное новообразования
Злокачественные новообразования, некоторые из которых закончились смертельным исходом, были зарегистрированы у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших антагонисты ФНО (начало терапии - 18 лет) после размещения на рынке. Около половины случаев были лимфомы. Другие случаи представляли собой различные злокачественные новообразования и включали редкие злокачественные новообразования, которые обычно ассоциировались с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, которых лечат антагонистами TNF.
Случаи гепатоспленной Т-клеточной лимфомы (HSTCL) были зарегистрированы у пациентов, получавших антагонисты TNF после размещения на рынке. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы имеет очень агрессивный ход заболевания и обычно смертелен. Большинство зарегистрированных случаев антагонистов ФНО имели место у подростков и молодых людей с краном или язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали иммунодепрессант азатиоприна и / или 6-меркаптопурина с антагонистом TNF при или до постановки диагноза. Риск развития гепатоспленной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших симзию, не может быть исключен.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
В предварительном клиническом исследовании, в котором изучалось использование другого антагониста TNF, инфликсимаба, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) от умеренной до тяжелой степени, у пациентов, получавших инфликсимаб, было обнаружено больше злокачественных новообразований по сравнению с контрольными пациентами, главным образом в легких или голове. и шея, сообщается. У всех пациентов был опыт интенсивного курения. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании антагониста TNF у пациентов с ХОБЛ и у пациентов с повышенным риском злокачественных новообразований из-за сильного курения.
Застойная сердечная недостаточность
Симзия противопоказана при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности. В клиническом исследовании с другим антагонистом ФНО наблюдалось ухудшение застойной сердечной недостаточности и увеличение смертности от застойной сердечной недостаточности. Случаи застойной сердечной недостаточности также были зарегистрированы у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали Симзию. Симзию следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (класс I / II по NYHA). Лечение Симцией должно быть прекращено у пациентов, у которых развиваются новые или ухудшающиеся симптомы сердечной недостаточности.
Гематологические реакции
Отчеты о панцитопении, включая апластическую анемию, были редки у антагонистов ФНО. Побочные эффекты гематологической системы, включая медицинскую значимую цитопению (например,. лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения) были зарегистрированы с Симзией. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если у них появятся признаки и симптомы, указывающие на дискразию или инфекции крови (например,. постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность), пока вы находитесь на Симзии. Прекращение терапии Симзией следует рассматривать у пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями.
Неврологические события
Антагонисты TNF были связаны с редкими случаями рецидива или обострения клинических симптомов и / или радиологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз. У пациентов с ранее существовавшими или недавними демиелинизирующими нарушениями преимущества и риски лечения антагонистами ФНО следует тщательно рассмотреть перед началом терапии Симзией. Редкие случаи неврологических расстройств, включая судороги, неврит и периферическую невропатию, были зарегистрированы у пациентов, получавших Симзию.
Гиперчувствительность
Тяжелые реакции гиперчувствительности редко сообщаются после введения Симзии. Некоторые из этих реакций произошли после первой администрации Симзии. Если возникают серьезные реакции, Симзия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия.
Имеются ограниченные данные об использовании Симзии у пациентов, у которых была сильная реакция гиперчувствительности к другому антагонисту ФНО; осторожность рекомендуется у этих пациентов.
Иммуносупрессия
Поскольку фактор некроза опухоли (TNF) опосредует воспаление и модулирует клеточные иммунные реакции, антагонисты TNF, включая Симзию, имеют возможность вызывать иммуносупрессию, которая влияет на защиту хозяина от инфекций и злокачественных новообразований.
Аутоиммунитет
Лечение симзией может привести к образованию антиядерных антител (ANA) и в редких случаях к развитию волчаноподобного синдрома. Влияние длительного лечения Симзией на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Если у пациента развиваются симптомы после лечения Симбией, которые указывают на волчаноподобный синдром, лечение следует прекратить. Симзия не была специально изучена в популяции волчанки.
Прививки
Пациенты, получающие симзию, могут получать прививки, отличные от живых вакцин. Нет данных о реагировании на живые прививки или вторичную передачу живой вакцинной инфекции у пациентов, получающих Симзию. Живые вакцины не следует вводить одновременно с Симзией.
Аналогичный ответ антител между лечением Симзией и плацебо наблюдался в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, когда пневмококковая полисахаридная вакцина и вакцина против гриппа вводились одновременно с Симзией. Пациенты, которые получали симзию и сопутствующий метотрексат, имели более низкий гуморальный ответ по сравнению с пациентами, которые получали только симзию. Клиническое значение этого неизвестно.
Одновременное использование с другими биологическими препаратами
Тяжелые инфекции и нейтропения были зарегистрированы в клинических исследованиях с одновременным использованием анакинры (антагонист интерлейкина-1) или абатацепта (модулятор CD28) и другого антагониста ФНО, этанерцепта, без дополнительного применения по сравнению с одной только терапией антагонистами ФНО . Из-за характера побочных эффектов, которые возникают, когда другой антагонист ФНО сочетается с терапией абатацептом или анакинрой, аналогичная токсичность может также возникнуть в результате комбинации анакинры или абатацепта и других антагонистов ФНО. Поэтому использование цертолизумаба пегола в сочетании с анакинрой или абатацептом не рекомендуется.
Операция
Опыт работы с хирургией у пациентов, получавших симзию, ограничен. 14-дневный период полувыведения цертолизумаба пегола следует учитывать при планировании операции. Пациент, который нуждается в операции во время лечения Симзией, должен тщательно контролироваться на наличие инфекций и принимать соответствующие меры.
Активированный частичный анализ времени тромбопластина (aPTT)
Нарушение некоторых тестов на коагуляцию было обнаружено у пациентов, получавших Симзию. Симзия может привести к неправильно увеличенным результатам анализа АПТТ у пациентов без нарушений свертываемости крови. Этот эффект наблюдался с тестом антикоагулянта PTT-Lupus (LA) и стандартным мишенью, активированным частичным временем тромбопластина (STA-PTT) - автоматическими тестами Diagnostica Stago, а также тестами на жидкость и гемозил APTT-SP и гемозил лиофилизированный кремнезем от Instrumentation Laboratories. Другие анализы АПТТ также могут быть затронуты. Нет никаких доказательств того, что терапия Симзией влияет на коагуляцию in vivo После того, как пациенты получили Simziya, особое внимание следует уделить интерпретации аномальных результатов коагуляции. Анализы времени тромбина (TT) и времени протромбина (PT) не наблюдались.
Пожилые пациенты
В клинических испытаниях, по-видимому, более высокая частота заражения у субъектов старше 65 лет по сравнению с более молодыми субъектами, хотя опыт ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей и уделять особое внимание возникновению инфекций.
Симзия может мало влиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Головокружение (включая головокружение, проблемы со зрением и усталость) может возникнуть после администрации Симзии.
Краткое описание профиля безопасности
Ревматоидный артрит
Симзия изучалась у 4049 пациентов с ревматоидным артритом в контролируемых и открытых исследованиях на срок до 92 месяцев. Данные в Таблице 1 основаны главным образом на плацебо-контролируемых исследованиях с 2965 пациентами, которые получали Симзию, и 1137 пациентами, которые получали плацебо в течение контролируемого периода.
В плацебо-контролируемых исследованиях пациенты, которые получали Симзию, имели продолжительность воздействия примерно в четыре раза больше, чем группа плацебо. Эта разница в воздействии обусловлена главным образом тем фактом, что пациенты с плацебо имеют тенденцию преждевременно уходить. Кроме того, исследования RA-I и RA-II на 16 неделе имели обязательную отмену для не отвечающих, большинство из которых были ниже плацебо.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений во время контролируемых испытаний, составила 4, 4% у пациентов, получавших симзию, и 2,7% у пациентов, получавших плацебо.
Наиболее распространенными побочными эффектами были инфекции и заражение системных органов, у 14,4% пациентов при Симзии и у 8,0% пациентов при плацебо, Общие расстройства и состояния были зарегистрированы на месте администрации, у 8,8% пациентов на Симзии и у 7,4% пациентов на плацебо и на кожных и подкожных тканях, сообщили у 7,0% пациентов на Симзии и у 2,4% пациентов на плацебо.
Осевой спондилоартрит
Симзия была изучена у 325 пациентов с активным осевым спондилоартритом в клиническом исследовании AS001 в течение 4 лет, включая 24-недельную плацебо-контролируемую фазу, с последующей 24-недельной фазой слепого дозы и 156-недельным открытым периодом лечения. ,. Профиль безопасности для пациентов с осевым спондилоартритом, получавших Simziya, соответствовал профилю безопасности при ревматоидном артрите и предыдущему опыту с Simziya.
Псориаз артрит
Симзия изучалась у 409 пациентов с псориатическим артритом в клиническом исследовании PsA001 в течение 4 лет, которое включает 24-недельную плацебо-контролируемую фазу с последующей 24-недельной дозозависимой фазой и 168-недельным открытым периодом лечения. ,. Профиль безопасности для пациентов с псориатическим артритом, получавших симзию, соответствовал профилю безопасности при ревматоидном артрите и предшествующему опыту применения симзии.
Табличный список побочных эффектов
Побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических исследованиях с ревматоидным артритом и постмаркетинговыми случаями, которые могут быть связаны с симзией, перечислены в таблице 1 по частоте и классу органов системы. Частотные категории определяются следующим образом: Очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); Необычный (> от 1/1000 до <1/100); Редкий (> 1/10000 - <1/1000); Очень редко (<1/10. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой группе частот.
Таблица 1 Побочные эффекты в клинических исследованиях и постмаркетинге
| Системный класс органов | Частота | Побочные эффекты |
| Инфекции и паразитарные заболевания | Общие | бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай, вирус папилломы, грипп) |
| Необычный | сепсис (включая полиорганную недостаточность, септический шок), туберкулез (включая военные, диссеминированные и внелегочные заболевания), грибковые инфекции (в том числе оппортунистические) | |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | Необычный | Злокачественные новообразования в крови и лимфатических системах (включая лимфому и лейкоз), твердые органомы, рак кожи без меланомы, предраковые поражения (включая оральную лейкоплакию, меланоцитарную неву), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи) |
| Rare | желудочно-кишечные опухоли, меланома | |
| Неизвестный | Клетчатая карцинома Меркель * | |
| Расстройства крови и лимфатической системы | Общие | эозинофильные нарушения, лейкопения (включая нейтропению, лимфопению) |
| Необычный | Анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, тромбоцитоз | |
| Rare | Панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфология лейкоцитов аномально | |
| Расстройства иммунной системы | Необычный | васкулитид, красная волчанка, гиперчувствительность к лекарственным средствам (включая анафилактический шок), аллергические расстройства, аутоантителоположительные |
| Rare | ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узлосум эритемы), ухудшение симптомов дерматомиозита * * | |
| Эндокринные нарушения | Rare | Заболевания щитовидной железы |
| Метаболизм и нарушения питания | Необычный | электролитный дисбаланс, дислипидемия, нарушения аппетита, изменение веса |
| Rare | гемосидероз | |
| Психические расстройства | Необычный | Тревога и расстройства настроения (включая связанные симптомы) |
| Rare | Попытка самоубийства, бред, умственное расстройство | |
| Расстройства нервной системы | Общие | Головная боль (включая мигрени), сенсорные нарушения |
| Необычный | периферические невропатии, головокружение, тремор | |
| Rare | Приступы, воспаление головного мозга, нарушения координации или баланса | |
| Неизвестный | рассеянный склероз *, синдром Гийена-Барре * | |
| Нарушения зрения | Необычный | Нарушение зрения (включая снижение зрения), воспаление глаз и глаз, нарушение слезоточивого потока |
| Расстройства уха и лабиринта | Необычный | шум в ушах, головокружение |
| Сердечные заболевания | Необычный | Кардиомиопатии (включая сердечную недостаточность), ишемические коронарные нарушения, аритмии (включая мерцательную аритмию), сердцебиение |
| Rare | Перикардит, AV блок | |
| Сосудистые заболевания | Общие | Высокое кровяное давление |
| Необычный | Кровотечение или кровотечение (любая область), гиперкоагуляция (включая тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии), обморок, отек (включая периферические, лицевые), экхимоз (включая гематому, петехии) | |
| Rare | цереброваскулярная авария, артериосклероз, явление Рейно, livedo reticularis, телеангиэктазия | |
| Респираторные, грудной и средостения расстройства | Необычный | астма и связанные с ней симптомы, плевральный выпот и симптомы, запор и воспаление дыхательных путей, кашель |
| Rare | интерстициальная болезнь легких, пневмонит | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Общие | тошнота |
| Необычный | Аскиты, желудочно-кишечные изъязвления и перфорация, воспаление желудочно-кишечного тракта (любая область), стоматит, диспепсия, метеоризм, сухость ротоглотки | |
| Rare | одинофагия, гипермоциональность | |
| Заболевания печени и желчевыводящих путей | Общие | гепатит (включая повышенный фермент печени) |
| Необычный | гепатопатия (включая цирроз печени), холестаз, повышение уровня билирубина в крови | |
| Rare | холелитиаз | |
| Расстройства кожи и подкожной клетчатки | Общие | Сыпь |
| Необычный | Алопеция, новое начало или ухудшение псориаза (включая пальмоплантарный пустулезный псориаз) и связанные с ним состояния, дерматит и экзема, расстройство пота, кожная язва, чувствительность к свету, прыщи, изменение цвета кожи, сухость кожи, нарушения ногтей и ногтей | |
| Rare | Пилинг и шелушение кожи, буллезные состояния, нарушение структуры волос, синдром Стивенса-Джонсона **, мультиформная эритема ** | |
| Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей | Необычный | Мышечные расстройства, креатинфосфокиназа крови увеличилась |
| Почечные и мочевые расстройства | Необычный | Почечная дисфункция, кровь в моче, мочевой пузырь и уретральные симптомы |
| Rare | Нефропатия (включая нефрит) | |
| Репродуктивная система и нарушения молочной железы | Необычный | Нарушения менструального цикла и маточного кровотечения (включая аменорею), нарушения молочной железы |
| Rare | сексуальная дисфункция | |
| Общие заболевания и состояния сайта администрации | Общие | Пирексия, боль (любая область), астения, зуд (любая область), реакции в месте инъекции |
| Необычный | Озноб, гриппоподобная болезнь, изменение температурного восприятия, ночные поты, полоскание | |
| Rare | Фистула (любая сторона) | |
| Расследования | Необычный | Щелочная фосфатаза крови увеличилась, время свертывания увеличилось |
| Rare | Кислота мочевого пузыря увеличилась | |
| Травмы, отравления и процедурные осложнения | Необычный | Травмы кожи, нарушение заживления |
* Эти события были связаны с классом антагонистов TNF, но частота с certolizumab pegol неизвестна.
** Эти события были связаны с классом антагонистов TNF.
Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались необычно по другим показаниям у симзии: желудочно-кишечный стеноз и препятствия, общее ухудшение физического здоровья, самопроизвольный аборт и азооспермия.
Описание выбранных побочных эффектов
Инфекции
Частота возникновения новых случаев заражения в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при мошенничестве с ревматоидным артритом 1,03 на пациента в год для всех пациентов, получавших симзию, и 0,92 на пациента в год для пациентов, получавших плацебо. Инфекции состояли в основном из инфекций верхних дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей и инфекций нижних дыхательных путей и вируса герпеса.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях было больше новых случаев серьезных инфекций (0,07 на год пациента; все дозы) в группах лечения Симзия, чем в плацебо (0,02 на год пациента). Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония, туберкулезные инфекции. Серьезные инфекции также включали инвазивные оппортунистические инфекции (например,. пневмоцистоз, фунзософагит, нукардиоз и герпес диссеминированный зостер). Нет никаких доказательств повышенного риска заражения с постоянным воздействием с течением времени.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания
Без немеланомы кожи в клинических испытаниях Simziya RA наблюдалось 121 злокачественная опухоль, включая 5 случаев лимфомы, в которых лечилось в общей сложности 4049 пациентов, что соответствует 9277 пациентам. Случаи лимфомы возникали с частотой 0,05 на 100 пациентов и меланомой с частотой 0,08 на 100 пациентов с Симбией в клинических исследованиях с ревматоидным артритом. Один случай лимфомы также наблюдался в III фазе клинического испытания псориатического артрита.
Аутоиммунитет
В исследованиях, имеющих отношение к утверждению, для субъектов, которые были классифицированы как отрицательные в начале исследования, у 16,7% людей, получавших симзию, развились положительные титры ANA по сравнению с 12,0% субъектов в группе плацебо. Для субъектов, которые были отрицательными для антител против дДНК в начале исследования, у 2,2% людей, получавших симзию, развились положительные титры антител против ддДНК по сравнению с 1,0% субъектов в группе плацебо. Случаи волчаноподобных синдромов были зарегистрированы необычно как в плацебо-контролируемых, так и в открытых клинических исследованиях ревматоидного артрита. Были редкие сообщения о других иммуноопосредованных состояниях; причинно-следственная связь с Симзией не известна. Влияние длительного лечения Симзией на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Реакции в месте инъекции
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях с ревматоидным артритом у 5,8% пациентов, получавших симзию, развились реакции в месте инъекции, такие как эритема, зуд, гематома, боль, отек или кровоподтеки, по сравнению с 4,8% пациентов, получавших плацебо. Боль в месте инъекции наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших симзию, без случаев, приводящих к абстиненции.
Повышение креатинфосфокиназы
Частота увеличения креатинфосфокиназы (КФК) обычно была выше у пациентов с axSpA, чем в популяции РА. Частота была у пациентов, получавших плацебо (2,8% против 0,4% в axSpA или. Популяции РА), а также у пациентов, получавших симзию (4,7% по сравнению с 0,8% в axSpA или. Увеличение CPK в исследовании axSpA было в основном от легкой до умеренной, временного характера и неизвестного клинического значения, без случаев, приводящих к абстиненции.
Уведомление о предполагаемых побочных эффектах
Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через:
ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Схема желтой карточки
Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Ирландия
HPRA Pharamcovogilance
Терраса Эрлсфорта
IRL - Дублин 2
Тел: +353 1 676 4971
Факс: +353 1 676 2517
Сайт: www.hpra.ie
электронная почта: [email protected]
в клинических исследованиях не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности. Было введено несколько доз до 800 мг подкожно и 20 мг / кг внутривенно. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать пациентов на наличие побочных эффектов или эффектов и немедленно начинать соответствующее симптоматическое лечение.
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNFÎ ±), код ATC: L04AB05
Механизм действия
Симзия имеет высокое сродство к TNFÎ ± человека и связывается с константой диссоциации (KD) 90 пМ. TNF - ± является важным воспалительным цитокином с центральной ролью в воспалительных процессах. Симзия избирательно нейтрализует TNFÎ ± (IC90 4 нг / мл для ингибирования TNFÎ ± im человека in vitro Тест на цитотоксичность фибросаркомы L929), но не нейтрализует лимфотоксин Î ± (TNFÎ2).
Было показано, что Simziya нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий TNFÎ ± в зависимости от дозы. Инкубация моноцитов с симцией привела к дозозависимому ингибированию продукции TNFÎ ± -, вызванной липополисахаридом (LPS), и продукции IL1Î2 в моноцитах человека.
Симзия не содержит кристаллизуемую фрагментом (Fc) область, которая обычно присутствует в полном антителе, и, следовательно, не фиксирует комплемент или зависимую от антител клеточную цитотоксичность in vitroвызвано. Это не вызывает апоптоз in vitro моноциты или лимфоциты или нейтрофильная дегрануляция, полученные в периферической крови человека.
Клиническая эффективность
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность Simziya были изучены в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях у пациентов> 18 лет активного ревматоидного артрита, диагностированного в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR), RA-I ( RAPID 1) и RA-II (RAPID 2). У каждого пациента было> 9 опухших и деликатных суставов, и у него был активный RA по крайней мере за 6 месяцев до первоначального значения. В обоих исследованиях Симзию вводили подкожно в комбинации с пероральным MTX со стабильными дозами не менее 10 мг в неделю в течение 2 месяцев в течение не менее 6 месяцев. Нет опыта работы с Simziya в сочетании с DMARD, кроме MTX
Эффективность и безопасность Simziya была продемонстрирована у взрослых пациентами с DMARD-навесом с активным RA в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании (C-EARLY). В C-EARLY исследовании, пациентам было> 18 лет, и у каждого было> 4 опухших и деликатных сустава, и в течение одного года у них должен был быть диагностирован активный и прогрессирующий РА от умеренной до тяжелой степени (в соответствии с критериями классификации ACR / Европейской лиги против ревмы (EULAR) 2010). Пациенты имели среднее время с момента постановки диагноза в начале исследования 2,9 месяца и были близки к DMARD (включая MTX). MTX использовался как для симзии, так и для плацебо с 0 недели (10 мг / неделя) инициированный, титруется до максимально переносимой дозы до 8 недели (мин 15 мг / неделя, максимум 25 мг / неделя разрешено) и поддерживается на протяжении всего исследования (Средняя доза MTX после 8 недели для плацебо и Симзии составляла 22 мг / неделя)..3 мг / неделя и 21,1 мг / неделя или.).
Максимум.
Конечные первичные конечные точки: ACR 20 на 24 неделе и переход от базовой линии к mTSS на 52 неделе
RA-II
(24 недели)
619
400 мг (0,2,4 недели) с MTX
200 мг или 400 мг каждые 2 недели с MTX
Оценка для лечения признаков и симптомов и подавления структурного повреждения.
Первичная конечная точка: ACR 20 на 24 неделе.
C-FREH
(52 недели)
879
400 мг (0,2,4 недели) с MTX
200 мг каждые 2 недели с MTX
Оценка для лечения признаков и симптомов и ингибирования структурного повреждения у пациентов с DMARD.
Первичная конечная точка: доля пациентов с постоянной ремиссией * на 52 неделе
mTSS: изменено общее количество баллов
* Устойчивая ремиссия на 52 неделе определяется как DAS28 [ESR] <2,6 на 40 неделе и на 52 неделе.
Признаки и симптомы
Результаты клинических исследований RA-I и RA-II приведены в таблице 3. Статистически значительно более высокие реакции ACR 20 и ACR 50 проводились на 1 неделе и. Неделя 2 достигла в обоих клинических исследованиях по сравнению с плацебо. Ответы сохранялись в течение 52 недель (RA-I) и 24 (RA-II)). Из 783 пациентов, которые первоначально были случайным образом подвергнуты активному лечению в RA-I, 508 52 недели прошли плацебо-контролируемое лечение и вошли в открытое расширенное исследование. Из них 427 завершили 2 года открытого следования и, таким образом, имели в общей сложности 148 недель воздействия симзии. Наблюдаемая частота ответов ACR 20 на данный момент составила 91%. Снижение (RA-I) по сравнению с исходным уровнем в DAS28 (ESR) также было значительно выше (p <0,001) на 52 неделе (RA-I) и на 24 неделе (RA- II) по сравнению с плацебо и проводилось в течение 2 лет в открытое исследование этикеток на РА .
Максимум
ACR 20
Неделя 24
14%
59% **
9%
57% **
Неделя 52
13%
53% **
Н / А
Н / А
ACR 50
Неделя 24
8%
37% **
3%
33% **
Неделя 52
8%
38% **
Н / А
Н / А
ACR 70
Неделя 24
3%
21% **
1%
16% *
Неделя 52
4%
21% **
Н / А
Н / А
Основной клинический ответA.
1%
13% **
Симзия против. плацебо: * pâ ‰ ¤0,01, ** p <0,001
а. Решение основных клинических проблем определяется как достижение ответов ACR-70 с каждой оценкой в течение непрерывного периода в 6 месяцев
Значения p леса приведены для сравнения обработок с логистической регрессией с факторами для лечения и региона.
Процентный ответ на основе количества субъектов, которые предоставляют данные (данные) для этой конечной точки и времени, N
может отличатьсяC-EARLY исследование соответствовало вашим основным и наиболее важным вторичным конечным точкам. Основные результаты исследования приведены в таблице 4.
Таблица 4: C-EARLY исследование: процент пациентов с постоянной ремиссией и постоянной низкой активностью заболевания на 52 неделе
| Ответ | Плацебо + MTX N = 213 | Симзия 200 мг + МТХ N = 655 |
| Постоянная ремиссия * (DAS28 (ESR) <2,6 как на 40 неделе, так и на 52 неделе) | 15,0% | 28,9% ** |
| Постоянно низкая активность заболевания (DAS28 (ESR) - 3,2 недели 40 и 52 недели) | 28,6% | 43,8% ** |
| * Первичная конечная точка исследования C-EARLY (до 52 недели) Полный набор анализа, вменение без ответа для пропущенных значений. ** Симзия + MTX против. плацебо + MTX: р <0,001 P-значение оценивалось с использованием модели логистической регрессии с факторами для лечения, региона и времени с момента постановки диагноза RA в начале исследования (â ‰ ¤4 месяца против> 4 месяцев) | ||
Пациенты в группе Simziya + MTX имели большее снижение по сравнению с исходным уровнем в DAS 28 (ESR) по сравнению с группой плацебо + MTX, которая наблюдалась на 2 неделе и длилась до 52 недели (р <0,001 для каждого посещения). Оценки состояния ремиссии (das) (ESR) <2.6), низкой активности заболевания (DAS28 (ESR) - ‰ 3.2), ACR50 и ACR 70 после посещения показали, что лечение Simziya + MTX привело к более быстрым и большим реакциям, чем PBO + MTX лечение. Эти результаты были получены в течение 52 недель лечения в темах DMARD.
Рентгенографический ответ
В RA-I структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и, выраженное как изменение mTSS и его компонентов, оценка эрозии и разрыва суставов (JSN) на 52 неделе по сравнению с исходным уровнем. Пациенты с симзией показали значительно меньшую прогрессирование рентгеновского излучения на 24 и 52 неделе, чем пациенты, получавшие плацебо (см. Таблицу 5). В группе плацебо у 52% пациентов на 52 неделе не было прогрессирования рентгеновского излучения (mTSS - 0,0) по сравнению с 69% в группе лечения Симзия 200 мг.
Таблица 5 изменений в RA-I за 12 месяцев
|
| Плацебо + MTX N = 199 Среднее (SD) | симзия 200 мг + МТХ N = 393 Среднее (SD) | симзия 200 мг + МТХ - Плацебо + MTX значит разница |
| MTSS |
|
|
|
| Неделя 52 | 2,8 (7,8) | 0,4 (5,7) | -2,4 |
| <Score |
|
|
|
| Неделя 52 | 1,5 (4,3) | 0,1 (2,5) | -1,4 |
| JSN Score |
|
|
|
| Неделя 52 | 1,4 (5,0) | 0,4 (4,2) | -1,0 |
| значения p были <0,001 для mTSS и показателя эрозии и 0,01 для показателя JSN. ANCOVA был скорректирован с учетом изменения ранга по сравнению с базовым уровнем для каждой меры с областью и лечением в качестве факторов и ранжирования как ковариат. | |||
Из 783 пациентов, которые первоначально были случайным образом подвергнуты активному лечению в RA-I, 508 52 недели прошли плацебо-контролируемое лечение и вошли в открытое расширенное исследование. Устойчивое ингибирование прогрессирования структурного повреждения было продемонстрировано в подгруппе из 449 пациентов, которые завершили не менее 2 лет лечения Симзией (RA-I и открытое расширенное исследование) и имели оценочные данные за 2 года.
В C-EARLY симзия + MTX ингибировала прогрессирование рентгеновского излучения по сравнению с плацебо + MTX на 52 неделе (см. Таблицу 6). В группе плацебо + MTX 49,7% пациентов не испытывали радиологического прогрессирования на 52 неделе (изменение mTSS - 0,5) по сравнению с 70,3% в группе Simziya + MTX (р <0,001).
Таблица 6 рентгенографическое изменение на 52 неделе в эксперименте C-ранний
| Плацебо + MTX N = 163 Среднее (SD) | симзия 200 мг + МТХ N = 528 Среднее (SD) | симзия 200 мг + МТХ - Плацебо + MTX Разница* | |
| MTSS Неделя 52 | 1,8 (4,3) | 0,2 (3,2) ** | -0,978 (-1,005, -0,500) |
| Оценка эрозии Неделя 52 | 1.1 (3.0) | 0,1 (2,1) ** | -0,500 (-0,508, -0,366) |
| Значение JSN Неделя 52 | 0,7 (2,3) | 0,1 (1,7) ** | 0,000 (0,000,000) |
| Радиологический набор с линейной экстраполяцией. * Точечная оценка сдвига Ходжеса-Леманна и 95% асимптотический (мозаичный) доверительный интервал. ** Симзия + MTX против. плацебо + MTX р <0,001. Значение P оценивалось с использованием модели ANCOVA в серии с лечением, областью и временем с момента постановки диагноза RA в начале исследования (â ‰ ¤4 месяца против> 4 месяцев) в качестве факторов и базового уровня в качестве ковариата. | |||
Реакция на физические функции и результаты, связанные со здоровьем
В RA-I и RA-II пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении физической функции, что было оценено с помощью вопросника по оценке состояния здоровья - индекса инвалидности (HAQ-DI) и усталости (усталости), таких как шкала оценки усталости (FAS) сообщается с 1 недели до конца исследований по сравнению с плацебо. В обоих клинических испытаниях пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительно большем улучшении сводок физических и умственных компонентов SF-36 и всех значений домена. Улучшения в физической функции и HRQoL поддерживались в течение 2 лет при открытом расширении RA-I. Пациенты, получавшие симзию, сообщили о статистически значимом улучшении обследования производительности труда по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших C-EARLY, Simziya + MTX сообщили о значительных улучшениях на 52 неделе по сравнению с плацебо + MTX при боли, например, при оценке пациентом артрита - боли (PAAP) - 48,5 против -44,0 (среднее значение наименьшего квадрата) (р <0,05).
DoseFlex клиническое испытание
Эффективность и безопасность двух дозовых схем (200 мг каждые 2 недели и 400 мг каждые 4 недели) от Симзии по сравнению с плацебо были через 18 недель, открыть, входящий и 16-недельный рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое клиническое исследование у взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом, диагностируется в соответствии с критериями ACR и недостаточно реагирует на ответы MTX.
Пациенты получали 400 мг нагрузочных доз Симзии в недели 0, 2 и 4, затем Симзия 200 мг каждые 2 недели в течение начального периода открытых меток. Респонденты (достигнута APR 20) на 16 неделе были рандомизированы на Симзию 200 мг каждые 2 недели на 18 неделе, Симзию 400 мг каждые 4 недели или плацебо в комбинации с MTX еще на 16 недель (общая продолжительность исследования: 34 недели). Эти 3 группы были хорошо сбалансированы с точки зрения клинического ответа после активной фазы запуска (ACR 20: 83-84% на 18 неделе).
Основной конечной точкой исследования была частота ответа ACR 20 на 34 неделе. Результаты на 34 неделе показаны в таблице 7. Обе терапии Симзии показали постоянный клинический ответ и были статистически значимыми по сравнению с плацебо на 34 неделе. Конечная точка ACR 20 была достигнута для Симзии 200 мг каждые 2 недели и для 400 мг каждые 4 недели.
Ответ ACR на Таблицу 7 в клиническом исследовании dosflex на 34 неделе
| График лечения неделя 0-16 | Симзия 400 мг + MTX на неделе 0, 2 и 4, затем Симзия 200 мг + MTX каждые 2 недели | ||
| Рандомизированное двойное слепое лечение на 18-34 неделе | Плацебо + MTX N = 69 | Simziya 200 мг + MTX каждые 2 недели N = 70 | Simziya 400 мг + MTX каждые 4 недели N = 69 |
| ACR-20 р-значение * | 45% Н / А | 67% 0,009 | 65% 0,017 |
| ACR-50 р-значение * | 30% Н / А | 50% 0,020 | 52% 0,010 |
| ACR 70 - р-значение * | 16% Н / А | 30% 0,052 | 38% 0,005 |
| N / A: Не применимо * Лесные значения p для Симзии 200 мг против. плацебо и симзия 400 мг против. сравнения плацебо оцениваются по логистической регрессионной модели с факторами для лечения | |||
Осевой спондилоартрит
Эффективность и безопасность Simziya оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AS001) у 325 пациентов> 18 лет с активным осевым спондилоартритом у взрослых в течение не менее 3 месяцев в соответствии с оценкой критериев классификации Spondyloarthritis Международное общество (ASAS) по аксиальному спондилоартриту.. Общая популяция аксиального спондилоартрита включала субпопуляции с и без (нерадиографический аксиальный спондилоартрит [nr-axSpA]) рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (AS). У пациентов было активное заболевание в смысле индекса активности анкилозирующего спондилита в ванне (BASDAI) > 4-й, Боль в позвоночнике> 4 По шкале числовых оценок от 0 до 10 (Nrs) и увеличение СРБ или текущих признаков сакроилита при магнитно-резонансной томографии (МРТ)Пациенты должны были ответить по крайней мере на один НПВП, не переносящий или неадекватный. В целом, 16% пациентов имели предшествующее воздействие антагонистов TNF. Пациентов лечили нагрузочной дозой Симзия 400 мг в недели 0, 2 и 4 (как для низкого лечения), так и плацебо, после чего следует либо 200 мг Симзия каждые 2 недели, либо 400 мг Симзия каждые 4 недели или плацебо. 87,7% пациентов получали сопутствующие НПВП. Основной конечной точкой эффективности был коэффициент ответа asas20 на 12 неделе. За 24-недельной двойной слепой, плацебо-контролируемой продолжительностью лечения в исследовании последовал 24-недельный период дозозаслеженного лечения и 156-недельный открытый период лечения. Максимальная продолжительность исследования мошенничества составила 204 недели. Все пациенты получали Симзию как в дозозависимой, так и в открытой фазе наблюдения. Всего к 204 неделе исследование завершилось 199 субъектами (61,2% рандомизированных субъектов).
основные результаты эффективности
В клиническом исследовании AS001 12 реакций ASAS20 были достигнуты в неделю 58% пациентов, получавших Simziya 200 мг каждые 2 недели, и 64% пациентов, получавших Simziya 400 мг каждые 4 недели, по сравнению с 38% пациентов, получавших плацебо (р <0,01). ). В общей численности населения, процент респондентов asas20 был клинически значимым и значительно выше для групп лечения Simziya 200 мг каждые 2 недели и Simziya 400 мг каждые 4 недели по сравнению с группой плацебо каждый раз с 1 по 24 неделю (pâ ‰ ¤0,001 каждый визит). В 12 и 24 недели процент субъектов с ответом ONE asas40 был выше в группах, получавших симзию, по сравнению с плацебо.
Аналогичные результаты были достигнуты как в субпопуляциях анкилозирующего спондилита, так и нерадиографического аксиального спондилоартрита. У женщин реакции asas20 статистически значимо отличались от плацебо только после 12 недели.
Улучшения в ASAS5 / 6, Частичная ремиссия и BASDAI-50 были статистически значимыми на 12 и 24 неделе и сохранялись как среди населения, так и среди населения до 48 недели. Основные результаты эффективности клинического исследования AS001 приведены в таблице 8. Среди пациентов, оставшихся в исследовании, были сохранены улучшения всех вышеупомянутых ключевых результатов эффективности до 204 недели в общей популяции и в подгруппах населения.
Таблица 8 Основные результаты эффективности в клиническом исследовании AS001 (процент пациентов)
|
Максимум ASAS20(б, в) 12 неделя Неделя 24 |
37% 33% |
60% * 69% ** |
40% 24% |
61% * 68% ** |
38% 29% |
61% ** 68% ** |
| ASAS40(с, д) 12 неделя Неделя 24 |
19% 16% |
45% ** 53% ** |
16% 14% |
47% ** 51% ** |
18% 15% |
46% ** 52% ** |
| ASAS 5/6(с, д) 12 неделя Неделя 24 |
9% 5% |
42% ** 40% ** |
8% 4% |
44% ** 45% ** |
8% 5% |
43% ** 42% ** |
| Частичная ремиссия(с, д) 12 неделя Неделя 24 |
2% 7% |
20% ** 28% ** |
6% 10% |
29% ** 33% ** |
4% 9% |
24% ** 30% ** |
| BASDAI 50(с, д) 12 неделя Неделя 24 |
11% 16% |
41% ** 49% ** |
16% 20% |
49% ** 57% ** |
13% 18% |
45% ** 52% ** |
| (а) Симзия все схемы дозирования = данные Симзии 200 мг, которые вводились каждые 2 недели, с последующей нагрузочной дозой 400 мг в недели 0, 2 и 4 плюс Симзия 400 мг, который вводился каждые 4 недели, с последующей нагрузочной дозой 400 мг в недели 0, 2 и 4 (Б) результаты получены из рандомизированной суммы (С) Значения p леса приведены для сравнения обработок с логистической регрессией с факторами для лечения и региона. (Д) полный набор анализа NA = не доступно * pâ ‰ ¤0,05, Симзия против плацебо ** р <0,001, Симзия против плацебо | ||||||
Мобильность позвоночника
Подвижность позвоночника оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде с использованием BASMI в несколько раз, включая базовый уровень, неделю 12 и неделю 24. Клинически значимые и статистически значимые различия у пациентов, получавших симзию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были продемонстрированы при каждом посещении на исходном уровне. Разница с плацебо, как правило, была больше в nr-axSpA, чем в субпопуляции AS, что может быть связано с менее хроническим структурным повреждением у пациентов с nr-axSpA.
Улучшение линейного показателя BASMI, достигнутое на 24 неделе, сохранялось до 204 недели для пациентов, которые остались в исследовании.
Реакция на физические функции и результаты, связанные со здоровьем
В клиническом исследовании AS001 пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении физической функции, оцененном BASFI, и боли, оцененной по шкале общей боли в спине и ночной боли по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении усталости (усталости), о чем свидетельствуют усталостные свойства BASDAI и качество жизни, связанное со здоровьем, измеренные с помощью анкилозирующего спондилита QoL (ASQoL) и SF-36, сводных данных о физических и психических компонентах и все значения домена по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие симзию, сообщили о значительном улучшении производительности, связанном с осевым спондилоартритом на работе и в домашних условиях, как показывает исследование производительности труда по сравнению с плацебо. У пациентов, оставшихся в исследовании, улучшения всех вышеперечисленных результатов в основном сохранялись в течение недели..
Ингибирование воспаления при магнитно-резонансной томографии (МРТ)
В исследовании с изображением 153 пациентов признаки воспаления на 12 неделе были оценены МРТ и выражены как изменение по сравнению с исходным уровнем в балле SPARCC (Исследовательский консорциум по спондилоартриту в Канаде) для крестцово-подвздошных суставов и ASspiMRI-a-score в берлинских модификациях для позвоночник . На 12 неделе пациенты, получавшие симзию (все группы доз), во всей популяции осевого спондилоартрита, а также в субпопуляциях анкилозирующего спондилита и нерадиографического аксиального спондилоартрита значительно ингибировали признаки воспаления как в крестцово-подвздошных суставах, так и в спондилоритосе. наблюдается аксиальный спондил.
У пациентов, оставшихся в исследовании, которые имели как основные ценности, так и значения на 204 неделю, ингибирование признаков воспаления оставалось как в суставах iliosacrebs (n = 72) как в позвоночнике (n = 82) на неделе 204 во всей популяции осевого спондилоартрита, а также в основном в подгруппах AS и nr axSpA.
Псориаз артрит
Эффективность и безопасность Simziya оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PsA001) у 409 пациентов> 18 лет с активным псориатическим артритом у взрослых в течение не менее 6 месяцев в соответствии с критериями классификации для псориатического артрита. (CASPAR) критерии. У пациентов было> 3 опухших и деликатных сустава и повышенные острые фазовые реагенты. Пациенты также имели историю активных псориатических поражений кожи или документированного псориаза и не имели 1 или более DMARD. Предыдущее лечение антагонистом TNF было разрешено, и у 20% пациентов было предшествующее воздействие антагониста TNF. Пациенты получали нагрузочную дозу Симзии 400 мг в недели 0, 2 и 4 (для обоих видов низкого лечения) или плацебо, затем Симзия 200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели или плацебо каждые 2 недели. Пациенты, которые получали НПВП и обычные DMARD одновременно, составляли 72,6% и 70,2% и.. Двумя основными конечными точками были процент пациентов, которые достигли ответа ACR 20 на 12 неделе, и изменение модифицированного общего показателя резкости (mTSS) на 24 неделе от исходного уровня. Эффективность и безопасность симзии у пациентов с ПСА, преобладающими симптомами которых были сакроилит или осевой спондилоартрит, не анализировались отдельно.
За 24-недельной двойной слепой, плацебо-контролируемой продолжительностью лечения в исследовании последовало 24-недельное слепое лечение и 168-недельный открытый период лечения. Максимальная длительность
Концентрации цертолизумаба пегола в плазме были в значительной степени пропорциональны дозе. Фармакокинетика, наблюдаемая у пациентов с ревматоидным артритом, соответствовала таковой, наблюдаемой у здоровых добровольцев.
Поглощение
После подкожного введения пиковые концентрации цертолизумаба пегола в плазме были достигнуты между 54 и 171 часами после инъекции. Цертолизумаб пегол имеет биодоступность (F) приблизительно 80% (в диапазоне от 76% до 88%) после подкожного введения по сравнению с внутривенным введением.
Распределение
Кажущийся объем распределения (V / F) был оценен в 8,01 л в фармакокинетическом популяционном анализе пациентов с ревматоидным артритом.
Биотрансформация и элиминация
Пегилирование, ковалентное связывание полимеров ПЭГ с пептидами, задерживает удаление этих объектов из кровообращения с помощью различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижение протеолиза и снижение иммуногенности. Соответственно, цертолизумаб пегол представляет собой «фрагмент антитело-фаб», конъюгированный с ПЭГ, чтобы продлить конечный период полувыведения Fab из плазмы до значения, сопоставимого со всем продуктом антител. Период полувыведения терминальной фазы элиминации (т1/2Мошенничество для всех доз, проверенных приблизительно 14 дней.
Подкожный клиренс дозы оценивался в 21,0 мл / ч в фармакокинетическом популяционном анализе ревматоидного артрита, причем вариабельность между субъектами составляла 30,8% (CV), а вариабельность между субъектами составляла 22,0%. Присутствие антител к цертолизумабу пеголу привело к приблизительно тройному увеличению клиренса. По сравнению с человеком весом 70 кг клиренс на 29% ниже или у отдельных пациентов с РА весом 40 кг и 120 кг. На 38% выше.
Фрагмент FAB включает белковые соединения и должен быть разбит на пептиды и аминокислоты протеолизом. Деконъюгированный компонент ПЭГ быстро выводится из плазмы и выводится в неизвестном объеме почками.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Конкретные клинические исследования не проводились для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пегола или его фракции ПЭГ. Однако фармакокинетический популяционный анализ, основанный на субъектах с легкой почечной недостаточностью, не показал эффекта клиренса креатинина. Недостаточно данных для рекомендации дозировки при умеренной и тяжелой почечной недостаточности. Ожидается, что фармакокинетика фракции ПЭГ цертолизумаба пегола будет зависеть от почечной функции, но не у пациентов с почечной недостаточностью.
дисфункция печени
Конкретные клинические исследования не проводились для оценки влияния дисфункции печени на фармакокинетику цертолизумаба пегола.
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Конкретные клинические исследования не проводились у пожилых людей. Однако в фармакокинетическом популяционном анализе у пациентов с ревматоидным артритом не наблюдалось возрастного эффекта, у которого 78 субъектов (13,2% населения) были старше 65 лет, а самому старшему субъекту - 83 года.
Пол
Не было никакого гендерного влияния на фармакокинетику цертолизумаба пегола. Поскольку клиренс уменьшается с уменьшением массы тела, женщины обычно могут получать немного более высокое системное воздействие цертолизумаба пегола.
Фармакокинетические / фармакодинамические отношения
На основании данных клинических исследований фаз II и III, взаимосвязь между воздействием и реакцией населения между средней концентрацией цертолизумаба пегола в плазме в течение интервала дозы (Cavg) и эффективность (определение респондента ACR 20). Типичный Сavg, который генерирует половину максимальной вероятности реакции ACR 20 (EC50), мошенничество 17 мкг / мл (95% ДИ: 10-23 мкг / мл).
Наиболее важные неклинические исследования безопасности были проведены на обезьяне Cynomolgus. У крыс и обезьян, гистопатология показала клеточную вакуолизацию в более высоких дозах, чем у людей, который в основном присутствовал в макрофагах, в ряде органов (лимфатические узлы, места инъекции, селезенка, надпочечники, матка, шейка матки, сплетение хороида) мозга и эпителиальных клеток сплетения хороида). Вполне вероятно, что это открытие было вызвано клеточным поглощением PEG-Mo.. in vitro функциональные исследования вакуолизированных макрофагов человека показали, что все проверенные функции были сохранены. Исследования на крысах показали, что> 90% введенного ПЭГ выводится через 3 месяца после однократного приема, причем моча является основным путем экскреции.
Чертолизумаб пегол не реагирует с TNF грызунов. Поэтому репродуктивные токсикологические исследования проводились с гомологичным реагентом, который обнаруживает TNF крысы. Значение этих данных для оценки риска для человека может быть ограничено. Никаких неблагоприятных воздействий на благополучие фертильности матери или женщины, эмбрионально-фетальные и перинатальные и постнатальные репродуктивные показатели у крыс не наблюдались с использованием фтор-рата TNFÎ ± пегилированного Fab (cTN3 PF) после стойкого тнфи ± подавление . У самцов крыс наблюдались снижение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению количества сперматозоидов.
Исследования распределения показали, что перенос плаценты и молока cTN3 PF в кровообращении плода и новорожденного незначителен. Certolizumab pegol не связывается с человеческим рецептором Fc для новорожденных (FcRn). Данные из модели переноса плаценты с замкнутым контуром человека ex vivo указать низкий или незначительный перенос в отсек плода. Кроме того, эксперименты с FcRn-опосредованным транцитозом в клетках, перелитых с FcRn человека, показали незначительный перенос.
В доклинических исследованиях не было продемонстрировано мутагенных или кластогенных эффектов. Не было проведено исследований канцерогенности с цертолизумабом пеголом.
при отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Комплексные инструкции по производству и применению Simziya в предварительно заполненном шприце включены в вкладыш упаковки.
Это лекарство предназначено только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
