RasilAmlo

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Фетальная токсичность

Использование лекарств, которые действуют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместрах беременности, снижает почечную функцию плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденных. Результирующие олигогидрамниос могут быть связаны с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности прекратите RasilAmlo как можно скорее.

Почечная недостаточность / гиперкалиемия / гипотония при приеме RasilAmlo в сочетании с ARB или ACEI

RasilAmlo противопоказан пациентам с диабетом, которые получают АРБ или АПФ из-за повышенного риска почечной недостаточности, гиперкалиемии и гипотонии. В целом, избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) менее 60 мл / мин.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек головы и шеи

Aliskiren

Реакции гиперчувствительности, такие как анафилактические реакции и ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани, были зарегистрированы у пациентов, получавших алискирен, и требовали госпитализации и интубации. Это может произойти в любое время во время лечения и произошло у пациентов с ангионевротическим отеком и без него с антагонистами рецепторов ангиотензина. Анафилактические реакции были зарегистрированы из опыта постмаркетинга с неизвестной частотой. Если ангионевротический отек включает в себя горло, язык, голосовую щель или гортань, или если у пациента есть история хирургии верхних дыхательных путей, обструкция дыхательных путей может возникнуть и привести к летальному исходу. Пациенты, которые испытывают эти эффекты, даже без респираторного дистресса, требуют длительного наблюдения и соответствующих мер мониторинга, поскольку лечение антигистаминаминами и кортикостероидами может быть недостаточным для предотвращения вовлечения дыхательных путей. Оперативное введение раствора подкожного адреналина 1: 1000 (от 0,3 до 0,5 мл) и меры для обеспечения возможности патентных дыхательных путей.

Немедленно прекратите RasilAmlo у пациентов, у которых развиваются анафилактические реакции или ангионевротический отек и которые не проводят readminister.

Гипотония

Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала лечения RasilAmlo у пациентов с заметным истощением объема, пациентов с истощением соли или с комбинированным использованием алискирена и других агентов, действующих на систему ренинангиотензин-альдостерон (RAAS). Объем или истощение соли должны быть скорректированы до введения RasilAmlo, или лечение должно начаться под пристальным медицинским наблюдением.

Временный гипотензивный ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без труда продолжить после стабилизации артериального давления.

Амлодипин бесилат

Симптоматическая гипотензия возможна, особенно у пациентов с тяжелым стенозом аорты. Из-за постепенного начала действия острая гипотензия маловероятна.

Риск инфаркта миокарда или увеличение стенокардии

Ухудшение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после начала или увеличения дозы амлодипина, особенно при тяжелой обструктивной болезни коронарной артерии.

Нарушение функции почек

Периодически контролировать функцию почек у пациентов, получавших RasilAmlo. Изменения почечной функции, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны препаратами, которые влияют на RAAS. Пациенты, почечная функция которых может частично зависеть от активности RAAS (например,.пациенты со стенозом почечной артерии, тяжелой сердечной недостаточностью, инфарктом после миокарда или истощением объема) или пациенты, получающие АРБ, АПФ или нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), терапия может быть при особом риске развития острой почечной недостаточности на РасилАмло. Рассмотрим прекращение или прекращение терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение почечной функции.

Циклоспорин или итраконазол

Aliskiren

Когда алискирен давали с циклоспорином или итраконазолом, концентрации алискирена в крови были значительно увеличены. Избегайте одновременного применения алискирена с циклоспорином или итраконазолом.

Гиперкалиемия

Aliskiren

Периодически следите за содержанием калия в сыворотке у пациентов, получающих алискирен. Препараты, которые влияют на RAAS, могут вызывать гиперкалиемию. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, диабет, комбинированное применение с АРБ или АПФИ, НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), или добавки калия или калийсберегающие диуретики.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ)

Беременность

Информируйте пациентов женского пола детородного возраста о последствиях воздействия RasilAmlo во время беременности. Обсудите варианты лечения с женщинами, планирующими забеременеть. Посоветуйте пациентам сообщать о беременности своему врачу как можно скорее.

Лактация

Посоветуйте кормящим женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения RasilAmlo.

Симптоматическая гипотония

Осторожные пациенты, получающие RasilAmlo, могут возникнуть легкомысленность, особенно в первые дни терапии, и что об этом следует сообщить назначающему врачу. Скажите пациентам, что при появлении обморока прекратите RasilAmlo, пока к врачу не будут проведены консультации.

Предостережение всех пациентов о том, что недостаточное потребление жидкости, чрезмерное потоотделение, диарея или рвота могут привести к чрезмерному падению артериального давления с такими же последствиями легкомысленности и возможного обморока.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомах, свидетельствующих о тяжелой аллергической реакции (затрудненное дыхание или глотание, стеснение в груди, ульи, общая сыпь, отек, зуд, головокружение, рвота, или боль в животе) или ангионевротический отек (отек лица, конечности, глаза, губы, язык, трудности с глотанием или дыханием) и больше не принимать лекарства, пока они не проконсультируются с назначающим врачом. Ангиодистрофия, включая отек гортани, может возникнуть в любое время во время лечения RasilAmlo.

Калийные добавки

Скажите пациентам, получающим RasilAmlo, не использовать добавки калия или заменители соли, содержащие калий, без консультации с врачом, назначающим лекарства.

Отношения с едой

Посоветуйте пациентам установить рутинную схему приема RasilAmlo в отношении питания. Еда с высоким содержанием жира существенно снижает поглощение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования с алискиреном гемифумаратом и амлодипином безилатом

Не было проведено исследований канцерогенности, мутагенности или фертильности с комбинацией алискирен гемифумарата и амлодипина бесилата. Однако эти исследования были проведены только для алискирен гемифумарата и амлодипина безилата.

Исследования с Алискиреном Гемифумаратом

Карциногенный потенциал оценивали в двухлетнем исследовании на крысах и 6-месячном исследовании на мышах трансгенных (rasH2) с алискиреном гемифумаратом в пероральных дозах до 1500 мг алискирена / кг / день. Хотя не было статистически значимого увеличения заболеваемости опухолями, связанного с воздействием алискирена, гиперплазия эпителия слизистой оболочки (с или без эрозии / воззвания) наблюдался в нижних желудочно-кишечных трактах в дозах 750 или более мг / кг / день у обоих видов, с аденомой толстой кишки, идентифицированной у 1 крысы, и аденокарциномой слепой кишки, идентифицированной у другой, изучены редкие опухоли штамма крысы. На основе системного воздействия (AUC0-24 часа) 1500 мг / кг / день у крысы составляет около 4 раз, а у мыши - примерно в 1,5 раза больше MRHD (300 мг алискирена / день). Гиперплазия слизистой оболочки в слепой кишке или толстой кишке крыс также наблюдалась в дозах 250 мг / кг / день (самая низкая испытанная доза), а также в более высоких дозах в 4- и 13-недельных исследованиях.

Алискирен гемифумарат был лишен генотоксического потенциала в анализе обратной мутации Эймса с S. typhimurium и E.coli, the in vitro Анализ хромосомной аберрации клеток яичника китайского хомячка, in vitro Тест мутации клеточного гена китайского хомячка V79 и in vivo анализ микроядер костного мозга крысы.

Фертильность самцов и самок крыс не влияла при дозах до алискирена 250 мг / кг / день (в 8 раз больше, чем у алискирена 300 мг / 60 кг на мг / м² основа).

Исследования с амлодипином безилатом

Крысы и мыши, получавшие малеат амлодипина в рационе на срок до 2 лет, в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных уровней дозировки 0,5, 1,25 и 2,5 мг амлодипина / кг / день, не показали признаков канцерогенного эффекта препарата. Для мыши самая высокая доза была, по мг / м² основа, аналогичная MRHD 10 мг амлодипина / день. Для крысы самая высокая доза была на мг / м² основа, примерно в два раза больше MRHD .

Исследования мутагенности, проведенные с малеатом амлодипина, не выявили эффектов, связанных с приемом лекарств, ни на уровне генов, ни на уровне хромосом.

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипиновый малеат (мужчины в течение 64 дней и женщины в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (примерно в 10 раз больше, чем MRHD 10 мг / день). на мг / м² основа).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

RasilAmlo может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Использование лекарств, которые действуют на систему ренинангиотензина во втором и третьем триместрах беременности, снижает почечную функцию плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделялись препараты, влияющие на систему ренинангиотензина, из других антигипертензивных средств. При обнаружении беременности прекратите RasilAmlo как можно скорее.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных пороков развития и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Гипертония во время беременности увеличивает материнский риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах (например,., потребность в кесаревом сечении и послеродовом кровоизлиянии). Гипертония увеличивает риск плода при внутриутробном росте и внутриутробной смерти. Беременные женщины с гипертонией должны тщательно контролироваться и управляться соответствующим образом.

Фетальные / неонатальные побочные реакции

Aliskiren

Использование лекарств, которые действуют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместрах беременности, может привести к следующему: снижение почечной функции плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, олигогидрамниос, гипоплазия легкого плода и деформации скелета, включая гипоплазию черепа, гипотензию и смерть. В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на систему ренин-ангиотензин для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода.

У пациентов, принимающих RasilAmlo во время беременности, проводят серийные ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды. Тестирование плода может быть целесообразным в зависимости от недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамниос может появиться только после того, как плод получит необратимую травму. Близко наблюдайте за младенцами с историей в утробе матери воздействие RasilAmlo на гипотензию, олигурию и гиперкалиемию. Если олигурия или гипотония возникают у новорожденных с историей в утробе матери воздействие RasilAmlo, поддержка артериального давления и почечной перфузии. Обмен переливаниями или диализом может потребоваться как средство обращения гипотонии и замены нарушенной почечной функции.

Данные

Данные о животных

Не было проведено исследований репродуктивной токсичности с комбинацией алискирена и амлодипина безилата. Однако эти исследования проводились только для алискирена и амлодипина безилата.

Aliskiren

В исследованиях токсичности развития беременные крысы и кролики получали пероральный алискирен гемифумарат во время органогенеза в дозах, в 20 и 7 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в зависимости от площади поверхности тела (мг / м²) соответственно у крыс и кроликов. (Фактические дозы для животных составляли до 600 мг / кг / день у крыс и до 100 мг / кг / день у кроликов.) Тератогенность не наблюдалась; однако, масса тела при рождении плода была уменьшена у кроликов в дозах, в 3,2 раза превышающих МРГД, в зависимости от площади поверхности тела (мг / м²). Алискирен присутствовал в плацентах, околоплодных водах и зародышах беременных кроликов.

Амлодипин

Никаких признаков тератогенности или токсичности для эмбриона / плода не было обнаружено, когда беременных крыс и кроликов перорально лечили малеатом амлодипина в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (приблизительно в 10 и 20 раз больше, чем у MRHD, в зависимости от площади поверхности тела, соответственно) во время их соответствующие периоды основного органогенеза. Однако для крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин продлевает как период беременности, так и продолжительность труда у крыс в этой дозе.

Эти исследования на животных проводились в соответствии со стандартами того времени.

Лактация

Сводка рисков

Нет информации о наличии RasilAmlo или алискирена в материнском молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что амлодипин присутствует в материнском молоке. Однако недостаточно информации для определения воздействия амлодипина на грудного ребенка. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на производство молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций, включая гипотензию, гиперкалиемию и почечную недостаточность у грудных детей, советуйте кормящей женщине, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения RasilAmlo.

Детская использования

Безопасность и эффективность RasilAmlo у педиатрических пациентов не были установлены.

Доклинические исследования показывают возможность значительного увеличения воздействия алискирена у педиатрических пациентов.

Неонаты с историей воздействия расиламло на утеро

Если возникает олигурия или гипотония, направьте внимание на поддержку артериального давления и почечной перфузии. Обмен переливаниями или диализом может потребоваться как средство обращения гипотонии и / или замены нарушенной почечной функции.

Гериатрическое использование

Воздействие алискирена и амлодипина увеличивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Рассмотрим начало с самой низкой доступной дозы амлодипина. Самая низкая сила RasilAmlo содержит 5 мг амлодипина.

В краткосрочных контролируемых клинических испытаниях RasilAmlo 17% пациентов, получавших RasilAmlo, были 65 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Воздействие амлодипина увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому рассмотрите возможность использования более низких доз RasilAmlo.

Почечная недостаточность

Почечная функция не влияет на фармакокинетику алискирена и амлодипина. Однако безопасность и эффективность RasilAmlo у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) менее 30 мл / мин) не были установлены, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний.

Клинические исследования Опыт

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Фетальная токсичность
• Анафилактические реакции и ангионевротический отек головы и шеи
• Гипотония

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

RasilAmlo

RasilAmlo был оценен на безопасность более чем у 2800 пациентов, включая 372 пациента в течение 1 года или дольше.

В плацебо-контролируемом исследовании было 51% мужчин, 62% кавказцев, 20% негров, 18% латиноамериканцев и 17% людей старше 65 лет. В этом исследовании общая частота нежелательных явлений при терапии RasilAmlo была аналогична отдельным компонентам. Прекращение терапии из-за клинического неблагоприятного события в этом исследовании произошло у 1,7% пациентов, получавших RasilAmlo (2,2% в группе с самой высокой дозой), по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо.

Периферический отек является известным дозозависимым побочным эффектом амлодипина. Частота периферических отеков для RasilAmlo в краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях была ниже или равна частоте соответствующих доз амлодипина.

Неблагоприятное событие в плацебо-контролируемом исследовании, которое произошло по меньшей мере у 2% пациентов, получавших RasilAmlo и с более высокой частотой, чем плацебо, было периферическим отеком (6,2% против 1,0%). Частота возникновения периферических отеков при высокой дозе составила 8,9%.

В долгосрочном испытании на безопасность профиль безопасности неблагоприятных событий был аналогичен таковому, наблюдаемому в краткосрочных контролируемых испытаниях.

Aliskiren

Алискирен был оценен на безопасность у 6460 пациентов, в том числе 1740, получавших лечение более 6 месяцев, и 1250 на срок более 1 года. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях прекращение терапии из-за клинического неблагоприятного события, включая неконтролируемую гипертонию, произошло у 2,2% пациентов, получавших алискирен, по сравнению с 3,5% пациентов, получавших плацебо. Эти данные не включают информацию из исследования ALTITUDE, в котором оценивалось использование алискирена в сочетании с ARB или ACEI.

В клинических исследованиях сообщалось о двух случаях ангионевротического отека с респираторными симптомами. Два других случая периорбитального отека без респираторных симптомов были зарегистрированы как возможный ангионевротический отек и привели к прекращению. Частота этих случаев ангионевротического отека в завершенных исследованиях составила 0,06%.

Кроме того, было зарегистрировано 26 других случаев отека, связанных с лицом, руками или целым телом, с использованием алискирена, в том числе 4, что привело к прекращению.

Однако в плацебо-контролируемых исследованиях частота отеков, связанных с лицом, руками или целым телом, составила 0,4% при приеме алискирена по сравнению с 0,5% при приеме плацебо. В длительном активно контролируемом исследовании с алискиреном и руками HCTZ частота отеков, связанных с лицом, руками или целым телом, составила 0,4% в обеих группах лечения.

Алискирен вызывает побочные реакции желудочно-кишечного тракта (GI), связанные с дозой. Диарея была отмечена 2,3% пациентов в дозе 300 мг по сравнению с 1,2% у пациентов с плацебо. У женщин и пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) увеличение частоты диареи было очевидным, начиная с дозы 150 мг в день, при этом показатели для этих подгрупп составляют 150 мг, аналогичные тем, которые наблюдались при 300 мг для мужчин или более молодых пациентов (все показатели около 2%). Другие симптомы желудочно-кишечного тракта включали боль в животе, диспепсию и гастроэзофагеальный рефлюкс, хотя повышенные показатели боли в животе и диспепсии отличались от плацебо только при 600 мг в день. Диарея и другие симптомы желудочно-кишечного тракта обычно были легкими и редко приводили к прекращению.

Алискирен ассоциировался с небольшим увеличением кашля в плацебо-контролируемых исследованиях (1,1% для любого применения алискирена против 0,6% для плацебо). В активно контролируемых исследованиях с руками ингибитора АПФ (рамиприл, лизиноприл) частота кашля для рук алискирена составляла примерно от одной трети до половины от уровня в группах ингибитора АПФ.

Другие побочные реакции с повышенными показателями алискирена по сравнению с плацебо включали сыпь (1% против 0,3%), повышенную мочевую кислоту (0,4% против 0,1%), подагру (0,2% против 0,1%) и почечные камни (0,2% против 0%).

О единичных эпизодах тонико-клонических судорог с потерей сознания сообщалось у 2 пациентов, получавших алискирен в клинических испытаниях. У одного пациента были предрасполагающие причины судорог, и после судорог у него была отрицательная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и церебральная визуализация; для другого пациента результаты ЭЭГ и визуализации не сообщались. Алискирен был прекращен, и в любом случае не было никаких проблем.

Клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности или ЭКГ (включая интервал QTc) у пациентов, получавших алискирен, не наблюдалось.

Амлодипин Безилат

Амлодипин (Norvasc^®) был оценен на безопасность более чем у 11 000 пациентов в США и зарубежных клинических испытаниях. Другими побочными эффектами, о которых сообщалось менее 1%, но более 0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в условиях открытых испытаний или опыта маркетинга, когда причинно-следственная связь является неопределенной, были:

Сердечно-сосудистые: аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), брадикардия, боль в груди, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, васкулит

Центральная и периферическая нервная система: гипоэстезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, головокружение

Желудочно-кишечный тракт: анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десны

Общие сведения: аллергическая реакция, астения, ** боль в спине, приливы, недомогание, боль, суровость, увеличение веса, снижение веса

Скелетно-мышечная система: артралгия, артроз, мышечные спазмы, миалгия

Психиатрический : сексуальная дисфункция (мужчина ** и женщина), бессонница, нервозность, депрессия, ненормальные сны, беспокойство, деперсонализация

Дыхательная система: одышка, ** носовое кровотечение

Кожа и придатки: ангионевротический отек, мультиформная эритема, зуд, ** сыпь, ** сыпь эритематозная, сыпь макулопапулезная

** Эти события произошли менее чем в 1% в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1% до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.

Особые чувства: ненормальное зрение, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах

Мочевая система: частота мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, ноктурия

Автономная нервная система: сухость во рту, повышенное потоотделение

Метаболический и пищевой : гипергликемия, жажда

Гемопоэтический: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения

Другие события, отмеченные с амлодипином с частотой, меньшей или равной 0,1% пациентов, включают: сердечную недостаточность, неравномерность пульса, экстрасистолы, изменение цвета кожи, крапивница, сухость кожи, алопеция, дерматит, мышечная слабость, дергается, атаксия, гипертония, мигрень, холодная и липкая кожа, апатия, агитация, амнезия, гастрит, повышенный аппетит, свободные табуретки, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, извращение вкуса, ненормальное визуальное приспособление, и ксерофтальмия. Другие реакции возникали спорадически и не могут отличаться от лекарств или сопутствующих заболеваний, таких как инфаркт миокарда и стенокардия.

Нарушения клинических лабораторных испытаний

Количество эритроцитов, гемоглобин и гематокрит

Небольшие средние изменения по сравнению с исходным уровнем наблюдались у пациентов с монотерапией РасилАмло и алискиреном у пациентов, получавших монотерапию РасилАмло и алискиреном. Этот эффект также наблюдается с другими агентами, действующими на систему ренин-ангиотензин. В исследованиях монотерапии алискиреном это снижение привело к незначительному увеличению частоты анемии по сравнению с плацебо (0,1% для любого применения алискирена, 0,3% для алискирена 600 мг в день против 0% для плацебо). Ни один пациент не прекращен из-за анемии.

Азот мочевины крови (БУН) / креатинин:

У пациентов с гипертонией, не получавших одновременное лечение ARB или ACEI, повышение уровня BUN (более 40 мг / дл) и креатинина (более 2,0 мг / дл) у пациентов, получавших RasilAmlo, составляло менее 1,0%.

Сывороточный калий:

У пациентов с гипертонией, не получавших одновременно АРБ или АПФИ, повышение уровня калия в сыворотке крови более 5,5 мг-экв / л было нечастым (0,9% по сравнению с 0,6% с плацебо).

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования алискирена или амлодипина после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков:

Aliskiren

Периферический отек, тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, крапивницу, увеличение печеночных ферментов с клиническими симптомами печеночной дисфункции, зуд, эритема, гипонатриемия, тошнота, рвота

Гиперчувствительность

анафилактические реакции и ангионевротический отек, требующие управления дыхательными путями и госпитализации

Амлодипин

Нечасто сообщается о следующем постмаркетинговом событии, когда причинно-следственная связь является неопределенной: гинекомастия. В опыте постмаркетинга сообщалось о повышении желтухи и печеночных ферментов (в основном в соответствии с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно серьезных, чтобы требовать госпитализации, в связи с использованием амлодипина.

Aliskiren

Имеются ограниченные данные, связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет гипотония. Если должна возникнуть симптоматическая гипотензия, предоставьте поддерживающее лечение.

Алискирен плохо диализирован. Следовательно, гемодиализ недостаточен для лечения передержки алискирена.

Амлодипин Безилат

Можно ожидать, что передозировка вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о отмеченной и потенциально длительной системной гипотонии вплоть до шока с летальным исходом. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

Разовые пероральные дозы малеата амлодипина, эквивалентные 40 мг амлодипина / кг и 100 мг амлодипина / кг у мышей и крыс, соответственно, вызывали гибель. Разовые пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 4 или более мг амлодипина / кг или выше у собак (в 11 или более раз больше MRHD на мг / м² основание) вызвало заметную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Если должна произойти массивная передозировка, начните активный мониторинг сердца и дыхания. Частое измерение артериального давления имеет важное значение. При возникновении гипотонии обеспечьте сердечно-сосудистую поддержку, включая повышение конечностей и разумное введение жидкостей. Если гипотония остается невосприимчивой к этим консервативным мерам, рассмотрите возможность введения вазопрессоров (таких как фенилэфрин) с вниманием к объему циркуляции и выходу мочи. Поскольку амлодипин сильно связан с белками, гемодиализ вряд ли будет полезен. Было показано, что введение активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина значительно снижает абсорбцию амлодипина.

Aliskiren

Снижение PRA в клинических испытаниях варьировалось от приблизительно 50% до 80%, не было связано с дозой и не коррелировало со снижением артериального давления. Клинические последствия различий в воздействии на PRA не известны.

Амлодипин Безилат

После введения терапевтических доз пациентам с гипертонией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению лежачего и стоящего артериального давления. Это снижение артериального давления не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме при хроническом дозировании. Хотя острое внутривенное введение амлодипина снижает артериальное давление и увеличивает частоту сердечных сокращений в гемодинамических исследованиях пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное введение амлодипина в клинических испытаниях не привело к клинически значимым изменениям частоты сердечных сокращений или артериального давления у нормотензивных пациентов с стенокардией.

При хроническом однократном ежедневном приеме антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 часов. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения артериального давления амлодипином также коррелирует с высотой повышения уровня до лечения; таким образом, люди с умеренной гипертензией (диастолическое давление от 105 мм рт.ст. до 114 мм рт.ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (диастолическое давление от 90 мм рт.ст.). Нормативно-интенсивные субъекты не испытали клинически значимого изменения артериального давления (+ 1 / -2 мм рт. Ст.).

У пациентов с гипертонической болезнью с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению почечного сосудистого сопротивления и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного потока плазмы без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические измерения сердечной функции в состоянии покоя и во время упражнений (или стимуляция) у пациентов с нормальной желудочковой функцией, получавших амлодипин, обычно демонстрировалось небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на dP / dt или диастолическое давление или объем в конце левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при введении в диапазоне терапевтических доз интактным животным и человеку, даже при одновременном назначении с бета-блокаторами человеку. Подобные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с агентами, обладающими значительными отрицательными инотропными эффектами.

Амлодипин не изменяет нодальную функцию синоатриальной кислоты или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией внутривенное введение 10 мг существенно не изменяло время проводимости A-H и HV и восстановления синусового узла после стимуляции. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-блокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-блокаторами пациентам с гипертонией или стенокардией, не наблюдалось побочных эффектов электрокардиографических параметров. В клинических испытаниях только с пациентами с стенокардией амлодипиновая терапия не изменяла электрокардиографические интервалы и не вызывала более высоких степеней АВ-блоков.

Амлодипин имеет признаки, отличные от гипертонии, которые можно найти в Norvasc^® пакетная вставка.

RasilAmlo

В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с гипертонической болезнью амлодипин ассоциировался с увеличением PRA (увеличение на 59-73%), тогда как монотерапия алискиреном была связана с снижением PRA на 61-68%. Алискирен в комбинации с амлодипином снижает PRA (снижение на 55-68%).

Поглощение и распределение

RasilAmlo

После перорального приема комбинированных таблеток алискирен / амлодипин среднее время пиковой концентрации в плазме составляет 3 часа для алискирена и 8 часов для амлодипина. Скорость и степень абсорбции алискирена и амлодипина из RasilAmlo такие же, как при введении в виде отдельных таблеток. При приеме с пищей средние значения AUC и Cmax алискирена снижаются на 79% и 90% соответственно, в то время как пищевые продукты не влияют на AUC и Cmax амлодипина.

Aliskiren

Алискирен плохо всасывается (биодоступность около 2,5%) с периодом полураспада накопления около 24 часов. Устойчивый уровень в крови достигается примерно через 7-8 дней. После перорального приема пиковые концентрации алискирена в плазме достигаются в течение 1-3 часов. При приеме с пищей с высоким содержанием жира средние значения AUC и Cmax алискирена снижаются на 71% и 85% соответственно. В клинических испытаниях алискирен вводили без фиксированной связи с приемом пищи.

Амлодипин бесилат

Пиковые концентрации амлодипина в плазме достигаются через 6-12 часов после перорального приема амлодипина. Абсолютная биодоступность оценивается в диапазоне от 64% до 90%. Биодоступность амлодипина не изменяется при наличии пищи.

Кажущийся объем распределения амлодипина составляет около 21 л / кг. Приблизительно 93% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы у пациентов с гипертонической болезнью.

Метаболизм и ликвидация

Aliskiren

Около четверти поглощенной дозы появляется в моче в качестве исходного препарата. Сколько поглощенной дозы метаболизируется неизвестно. На основании in vitro исследования, основным ферментом, ответственным за метаболизм алискирена, по-видимому, является CYP3A4. Алискирен не ингибирует изоферменты CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A) и не индуцирует CYP3A4.

Перевозчики:

Было обнаружено, что Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) является основной системой оттока, участвующей в всасывании и элиминации кишечника посредством выведения алискирена из желчи в доклинических исследованиях. Потенциал взаимодействия лекарств в месте Pgp, вероятно, будет зависеть от степени ингибирования этого транспортера.

Наркотиков взаимодействий:

Влияние совместно вводимых лекарств на фармакокинетику алискирена и наоборот, изучалось в нескольких исследованиях с однократной и многократной дозой. Фармакокинетические меры, указывающие величину этих взаимодействий, представлены на рисунке 5 (воздействие совместно вводимых лекарств на алискирен) и на рисунке 6 (воздействие алискирена на совместно вводимые препараты).

Рисунок 5: Влияние совместно вводимых лекарств на фармакокинетику алискирена

* Кетоконазол: доза 400 мг один раз в день не изучалась, но ожидается, что уровень алискирена в крови будет еще больше.

** Рамиприл, валсартан, ирбесартан: В общем, избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с CrCl менее 60 мл / мин. Варфарин: не было клинически значимого влияния однократной дозы варфарина 25 мг на фармакокинетику алискирена.

Рисунок 6: Влияние алискирена на фармакокинетику совместно вводимых лекарств

* Фуросемид: пациенты, получающие фуросемид, могут обнаружить, что его эффекты уменьшились после начала алискирена. У пациентов с сердечной недостаточностью совместное введение алискирена (300 мг / день) снижало AUC в плазме и Cmax перорального фуросемида (60 мг / день) на 17% и 27% соответственно и снижало экскрецию фуросемида с мочой на 29%. Это изменение воздействия не привело к статистически значимой разнице в общем объеме мочи и экскреции натрия с мочой в течение 24 часов. Однако при одновременном назначении фуросемида с алискиреном 300 мг / день наблюдалось временное снижение экскреции натрия с мочой и объема мочи до 12 часов. ** Рамиприл, валсартан, ирбесартан: В общем, избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с CrCl менее 60 мл / мин.

Амлодипин бесилат

Амлодипин широко (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Ликвидация амлодипина из плазмы является двухфазной с конечным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Установившиеся уровни в плазме достигаются после дозировки один раз в день в течение 7-8 дней.