Rasilam

Расилам показан для лечения высокого кровяного давления отдельно или с другими антигипертензивными средствами для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, особенно инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества наблюдались в контролируемых исследованиях с антигипертензивными препаратами различных фармакологических классов, включая амлодипин. Нет контролируемых исследований, которые демонстрируют снижение риска с помощью Rasilam.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистым риском, включая липидный контроль, управление диабетом, антитромботическую терапию, прекращение курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия, если таковые имеются. Многим пациентам требуется более 1 препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению можно найти в опубликованных руководящих принципах, таких как Объединенный национальный комитет по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертонии (JNC) Национальной образовательной программы высокого кровяного давления.

Многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия были показаны в рандомизированных контролируемых исследованиях для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и это может быть закрыто, что это падение артериального давления, а не другое фармакологическое свойство лекарства, который в значительной степени отвечает за эти преимущества. Наибольшим и наиболее постоянным преимуществом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска на мм рт. Ст. Увеличивается при более высоком кровяном давлении, поэтому даже умеренное снижение тяжелой гипертонии может принести значительные выгоды. Относительное снижение риска за счет снижения артериального давления одинаково в группах населения с различными абсолютными рисками, так что абсолютное использование у пациентов, где есть более высокий риск, независимо от вашей гипертонии (Например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией) такие пациенты должны будут расти, что вы получаете выгоду от более агрессивного лечения для снижения артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты имеют меньшее влияние артериального давления (чем монотерапия) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например,. стенокардия, сердечная недостаточность или диабетическая болезнь почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Данные многофакторного исследования с высокой дозой дают оценки вероятности целевого артериального давления с помощью Rasilam по сравнению с монотерапией алискиреном или амлодипином. На рисунках 1–4 приведены оценки вероятности достижения систолического или диастолического контроля артериального давления с помощью Rasilam 300 мг / 10 мг на основе исходного систолического или диастолического артериального давления. Кривая каждой группы лечения была оценена с помощью логистического регрессионного моделирования. Предполагаемая вероятность в правом конце каждой кривой менее надежна из-за небольшого числа субъектов с высоким базовым артериальным давлением.

Рисунок 1: Вероятность достижения систолического артериального давления (SBP) менее 140 мм рт.ст

Рисунок 2: Вероятность достижения диастолического артериального давления (ДБП) менее 90 мм рт.ст

Рисунок 3: Вероятность достижения систолического артериального давления (SBP) ниже 130 мм рт.ст

Рисунок 4: Вероятность достижения диастолического артериального давления (ДБП) ниже 80 мм рт.ст

На рисунках 1 и 3 приведено приблизительное значение вероятности достижения целевой цели артериального давления (например,., SBP менее 140 мм рт.ст. или менее 130 мм рт.ст.) для групп с высокими дозами, оцененных в исследовании. На всех уровнях базового артериального давления комбинация с большей вероятностью достигает определенной диастолической или систолической цели, чем любая монотерапия. Например, мошенничество со средним исходным SPP / DBP для пациентов, участвующих в этом многофакторном исследовании, 157/100 мм рт.ст. Пациент с выходным артериальным давлением 157/100 мм рт. Ст. Имеет вероятность 49%, цель менее 140 мм рт.ст (систолический) и вероятность 50%, менее 90 мм рт (диастолический) добраться в одиночку на алискирен, и вероятность, достичь этих целей только с помощью амлодипина, около 62% (систолический) и 69% (диастолический).). Вероятность достижения этих целей с помощью Расилама возрастает примерно до 74% (систолическое) и 83% (диастолическое). Вероятность достижения этих целей при плацебо составляет около 25% (систолическое) и 27% (диастолическое).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

токсичность плода

Использование лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. Результирующая олигогидрамнион может быть связана с гипоплазией легкого плода и деформациями скелета. Возможные неонатальные побочные эффекты - гипоплазия черепа, анурия, гипотония, почечная недостаточность и смерть. Если беременность найдена, остановите расилам как можно скорее.

Почечная недостаточность / гиперкалиемия / гипотония при введении Расилама в комбинации с АРБ или АПФ

Расилам противопоказан пациентам с диабетом, которые получают АРБ или АПФ из-за повышенного риска почечной дисфункции, гиперкалиемии и гипотонии. Обычно избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) менее 60 мл / мин.

Анафилактические реакции и ангиоэдема головы и шеи

Aliskiren

Реакции гиперчувствительности, такие как анафилактические реакции и ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани, были зарегистрированы у пациентов, получавших алискирен, и требовали госпитализации и интубации. Это может произойти в любое время во время лечения и произошло у пациентов с ангионевротическим отеком и без него с антагонистами рецепторов ангиотензина. Анафилактические реакции были зарегистрированы с неизвестной частотой из опыта постмаркетинга. Если ангионевротический отек поражает шею, язык, голосовую щель или гортань, или если у пациента есть история операций на верхних дыхательных путях, обструкция дыхательных путей может возникнуть и привести к летальному исходу. Пациенты, которые испытывают эти эффекты без одышки, нуждаются в длительном наблюдении и соответствующих мерах мониторинга, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным для предотвращения вовлечения дыхательных путей. Немедленное введение раствора подкожного адреналина 1: 1000 (от 0,3 до 0,5 мл) и меры по обеспечению безопасности дыхательных путей.

Немедленно прекратите прием Расилама у пациентов, которые развиваются и не читают анафилактические реакции или ангионевротический отек.

Гипотония

Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала лечения расиламом у пациентов с выраженным истощением объема, у пациентов с истощением соли или с комбинированным использованием алискирена и других агентов, которые влияют на систему алдостерона ренинангиотензина (RAAS). Распределение объема или соли должно быть исправлено до введения Расилама, или лечение должно начаться под строгим медицинским наблюдением.

Временный гипотензивный ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без труда продолжить после стабилизации артериального давления.

амлодипин бесилат

Симптоматическая гипотензия особенно возможна у пациентов с тяжелым стенозом аорты. Острая гипотензия маловероятна из-за постепенного появления реальности.

Риск инфаркта миокарда или повышенная стенокардия

Грыжевая грудная клетка и острый инфаркт миокарда могут ухудшиться после начала или увеличения дозы амлодипина, особенно при тяжелой обструктивной болезни коронарной артерии.

Нарушение функции почек

Регулярно следите за функцией почек у пациентов, получавших Расилам. Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны препаратами, которые влияют на RAAS. Пациенты, чья функция почек может частично зависеть от активности RAAS (e). Пациенты со стенозом почечной артерии, тяжелой сердечной недостаточностью, инфарктом после миокарда или истощением объема) или пациенты, получающие АРБ, АПФ или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут иметь особый риск развития острой почечной недостаточности. Рассмотрим прекращение или прекращение терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек.

Циклоспорин или итраконазол

Aliskiren

Когда алискирен вводили с циклоспорином или итраконазолом, концентрации алискирена в крови были значительно увеличены. Избегайте одновременного использования алискирена с циклоспорином или итраконазолом.

Гиперкалиемия

Aliskiren

Регулярно следите за содержанием калия в сыворотке у пациентов, получающих алискирен. Лекарства, которые влияют на RAAS, могут вызывать гиперкалиемию. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, диабет, комбинированное применение с АРБ или АПФИ, НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ингибиторы ЦОГ-2) или добавки калия или калийсберегающие диуретики.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту использовать одобренную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ) читать

<

Информируйте пациентов женского пола с детородным потенциалом о последствиях воздействия Расилама во время беременности. Обсудите варианты лечения с женщинами, планирующими забеременеть. Посоветуйте пациентам сообщать о беременности своему врачу как можно скорее.

Лактация

Консультирование женщин, которые кормят грудью во время лечения Расиламом, которое не рекомендуется.

Симптоматическая гипотензия

Остерегайтесь пациентов, получающих Расилам, о том, что может возникнуть сонливость, особенно в первые дни терапии, и об этом следует сообщить назначающему врачу. Скажите пациенту, что вы останавливаете Расилам, если происходит обморок, пока к врачу не проконсультируются.

Остерегайтесь всех пациентов, что недостаточное потребление жидкости, чрезмерный пот, диарея или рвота могут привести к чрезмерному падению артериального давления с такими же последствиями сонливости и возможного обморока.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Рекомендовать пациента, немедленно сообщать о признаках или симптомах, это указывает на серьезную аллергическую реакцию (Трудность дыхания или глотания, Герметичность, Ульи, общая сыпь, Отек, Зуд, Головокружение, Рвота или боль в животе) или ангионевротический отек (Отек лица, Конечности, Глаза, Губы, Язык, Трудность глотания или дыхания) и перестань принимать лекарства, пока вы не проконсультировались с врачом. Ангиодистрофия, включая отек гортани, может возникнуть в любое время во время лечения Расиламом.

Калийные препараты

Попросите пациентов, получающих Расилам, не использовать добавки калия или заменители калийсодержащих солей без консультации с врачом, назначающим препарат.

Отношение к еде

Посоветуйте пациентам установить рутинную схему приема Расилама во время еды. Еда с высоким содержанием жира значительно снижает поглощение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования с алискиреном гемифумаратом и амлодипином безилатом

Не было проведено исследований канцерогенности, мутагенности или фертильности с комбинацией алискиренгемифумарата и амлодипинбезилата. Однако эти исследования проводились отдельно для алискирена гемифумарата и амлодипина бесилата.

Исследования с алискиреном гемифумаратом

Канцерогенный потенциал оценивали в двухлетнем исследовании на крысах и 6-месячном исследовании на мышах трансгенных (rasH2) с алискиреном гемифумаратом в пероральных дозах до 1500 мг алискирена / кг / день. Хотя не было статистически значимого увеличения заболеваемости опухолями, связанного с воздействием алискирена, стала гиперплазией эпителия слизистой оболочки в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (с или без эрозии / изъязвления) наблюдается в дозах 750 или более мг / кг / день у обоих видов, одна колонаденома у 1 крысы и слепая дармаденокарцинома у другой, редкие опухоли были выявлены в исследуемом штамме крысы.. В случае системного воздействия (AUC0-24 часа) 1500 мг / кг / день составляет около 4 раз у крысы и около 1,5 раза у мыши MRHD (300 мг алискирена / день). Гиперплазия слизистой оболочки в аппендиксе или толстой кишке крыс также наблюдалась в дозах 250 мг / кг / день (наименьшая испытанная доза) и в более высоких дозах в 4- и 13-недельных исследованиях.

Алискирен гемифумарат имел анализ обратной мутации с S. typhimurium и E. coli, the in vitro Анализ хромосомной аберрации клеток яичника китайского хомячка, in vitro Тест мутации клеточного гена китайского хомячка V79 и in vivo Анализ микроядер костного мозга крыс не обладает генотоксическим потенциалом.

Фертильность самцов и самок крыс составляла в дозах до 250 мг алискирена / кг / день (8 раз МРГД от алискирена 300 мг / 60 кг до мг / м₂ - основание) не влияет.

Исследования с амлодипином безилатом

Крысы и мыши, получавшие малеат амлодипина в пищевых продуктах до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для суточной дозы 0,5, 1,25 и 2,5 мг амлодипина / кг / день, не показали признаков канцерогенного эффекта препарата. Самая высокая доза для мыши была в мг / м₂ - основа, аналогичная МРГД 10 мг амлодипина / день. Самая высокая доза для крысы была в мг / м₂ - база примерно в два раза выше, чем у MRHD .

Исследования мутагенности, проведенные с малеатом амлодипина, не показали эффектов, связанных с лекарственными средствами на уровне генов или хромосом.

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипиновый малеат (мужчины за 64 дня и женщины за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (примерно в 10 раз больше, чем MRHD от 10 мг / день до мг / м₂ - основа).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Обзор рисков

Расилам может нанести вред плоду при приеме беременной женщине. Использование лекарств, которые влияют на систему ренинангиотензина во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделяются препараты, которые влияют на систему ренинангиотензина, от других антигипертензивных средств. Если беременность найдена, остановите расилам как можно скорее.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют основной риск врожденных дефектов, потери или других нежелательных результатов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных пороков развития и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.

Клинические соображения

Заболевание матери и / или эмбриона / плода

Гипертония во время беременности увеличивает материнский риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах (например,. потребность в кесаревом сечении и послеродовом кровотечении). Гипертония увеличивает риск плода ограничить внутриутробный рост и внутриутробную смерть. Беременные женщины с высоким кровяным давлением должны тщательно контролироваться и лечиться соответствующим образом.

Фетальные / неонатальные побочные эффекты

Aliskiren

Использование лекарственных препаратов, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, может привести к следующему: снижение функции почек плода, что приводит к анурии и почечной недостаточности, олигогидрамнионе, гипоплазии легкого плода и деформации скелета, включая гипоплазию черепа , гипотония и смерть. В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии лекарственными средствами, которые влияют на систему ренин-ангиотензин для конкретного пациента, мать указывает на потенциальный риск для плода.

У пациентов, принимающих Расилам во время беременности, проводят последовательное ультразвуковое сканирование для оценки внутриамниотической среды. Тесты на плод могут быть уместными в зависимости от недели беременности. Тем не менее, пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может возникнуть только после того, как плод получил необратимые травмы. Смотреть с тобой младенцев в утробе матери Воздействие расилама при гипотонии, олигурии и гиперкалиемии. Когда олигурия или гипотония у новорожденных с историей в утробе матери Если вы испытываете воздействие расилама, вы поддерживаете артериальное давление и перфузию почек. Для изменения гипотонии и замены нарушенной функции почек могут потребоваться обменные переливания или диализ.

Данные

Данные о животных

Не было проведено исследований репродуктивной токсичности с комбинацией алискирена и амлодипина безилата, однако эти исследования проводились отдельно для алискирена и амлодипина безилата.

Aliskiren

В исследованиях токсичности развития беременные крысы и кролики получали пероральный алискирен гемифумарат в дозах, в 20 и 7 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) во время органогенеза, на основе поверхности тела (мг / м₂) соответственно. у крыс и кроликов. (Фактические дозы для животных составляли до 600 мг / кг / день у крыс и до 100 мг / кг / день у кроликов.) Тератогенность не наблюдалась; однако, масса тела при рождении у кроликов была снижена в дозах, в 3 раза превышающих МРГД, в зависимости от поверхности тела (мг / м₂) составил. Алискирен присутствовал в плаценте, околоплодных водах и зародышах беременных кроликов.

Амлодипин

При пероральном лечении беременных крыс и кроликов с малеатом амлодипина в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (примерно в 10 и 20 раз больше MRHD на основе поверхности тела) в течение соответствующих периодов основного органогенеза, не обнаружено признаков тератогенности или токсичности эмбриона / плода. У крыс, однако, размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличилось (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин продлевает как период беременности, так и продолжительность труда у крыс в этой дозе.

Эти эксперименты на животных проводились в соответствии со стандартами в то время.

Лактация

Обзор рисков

Нет информации о наличии расилама или алискирена в грудном молоке, влиянии на ребенка на грудном вскармливании или влиянии на выработку молока. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что амлодипин присутствует в грудном молоке. Однако недостаточно информации для определения воздействия амлодипина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Нет информации о влиянии амлодипина на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных эффектов, включая гипотензию, гиперкалиемию и почечную дисфункцию у грудных детей, вы советуете кормящей женщине, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения расиламом.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность Rasilam у педиатрических пациентов не были установлены.

Доклинические исследования показывают потенциал значительного увеличения воздействия алискирена у педиатрических пациентов.

Новорожденные с историей воздействия Расилама в Утеро

Когда возникает олигурия или гипотония, непосредственное внимание к поддержке артериального давления и перфузии почек. Для отмены гипотонии и / или замены нарушенной функции почек может потребоваться обменное переливание или диализ.

Гериатрическое применение

Воздействие алискирена и амлодипина увеличивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Рассмотрим начало с самой низкой доступной дозы амлодипина. Самая низкая сила Расилама содержит 5 мг амлодипина.

В краткосрочных контролируемых клинических испытаниях с Расиламом 17% пациентов, получавших Расилам, были 65 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми субъектами не наблюдалось. Другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Воздействие амлодипина увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы расилама.

Почечная недостаточность

Почечная функция не влияет на фармакокинетику алискирена и амлодипина. Однако безопасность и эффективность Rasilam у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) ниже 30 мл / мин) не были установлены, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний.

Клинические исследования опыта

Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• токсичность плода
• Анафилактические реакции и ангиоэдема головы и шеи
• Гипотония

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Расилам

Расилам был проверен на безопасность более чем у 2800 пациентов, включая 372 пациента в течение 1 года или более.

В плацебо-контролируемом исследовании было 51% мужчин, 62% кавказцев, 20% чернокожих, 18% латиноамериканцев и 17% людей старше 65 лет. В этом исследовании общая частота нежелательных явлений при терапии Расиламом была аналогична отдельным компонентам. Прекращение терапии из-за клинического неблагоприятного события в этом исследовании произошло у 1,7% пациентов, получавших Расилам (2,2% в группе с самой высокой дозой), по сравнению с 1,5% пациентов, которым давали плацебо.

Периферический отек является известным дозозависимым побочным эффектом амлодипина. Частота периферических отеков для Расилама в краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях была ниже или равна соответствующим дозам амлодипина.

Неблагоприятным событием в плацебо-контролируемом исследовании, которое наблюдалось, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших Расилам и с более высокой частотой, чем плацебо, был периферический отек (6,2% против 1,0%). Частота возникновения периферических отеков при высокой дозе составила 8,9%.

В долгосрочном исследовании безопасности профиль безопасности нежелательных явлений был аналогичен таковому в краткосрочных контролируемых исследованиях.

Aliskiren

Алискирен был проверен на безопасность у 6460 пациентов, в том числе 1740, которые проходили лечение более 6 месяцев, и 1250 в течение более 1 года. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях терапия была прекращена из-за клинического неблагоприятного события, включая неконтролируемую гипертонию, у 2,2% пациентов, получавших алискирен, по сравнению с 3,5% пациентов, получавших плацебо. Эти данные не содержат никакой информации от HIGHEST DDIE, в которой оценивалось использование алискирена в сочетании с ARB или ACEI.

В клинических исследованиях сообщалось о двух случаях ангионевротического отека с респираторными симптомами с использованием алискирена. Два других случая периорбитального отека без респираторных симптомов были зарегистрированы как возможный ангионевротический отек и привели к прекращению. Уровень этих случаев ангиоэзема в завершенных исследованиях мошенничества 0,06%.

Кроме того, было зарегистрировано 26 других случаев отека на лице, руках или на всем теле с алискиреном, в том числе 4, которые привели к отлучению от груди.

Однако в плацебо-контролируемых исследованиях частота отеков на лице, руках или на всем теле составляла 0,4% для алискирена по сравнению с 0,5% для плацебо. В длительном активно контролируемом исследовании с алискиреном и руками HCTZ частота отеков на лице, руках или всем теле была на 0,4% низкой при обоих методах лечения.

Алискирен вызывает дозозависимые желудочно-кишечные (GI) побочные эффекты. Диарея была отмечена у 2,3% пациентов в дозе 300 мг по сравнению с 1,2% у пациентов с плацебо. У женщин и пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) было заметно увеличение частоты диареи из дозы 150 мг в день, причем показатели для этих подгрупп были 150 мг, аналогичные тем, которые были в 300 мг для мужчин или более молодых пациентов (все угадайте более 2%). Другие симптомы желудочно-кишечного тракта включали боль в животе, диспепсию и гастроэзофагеальный рефлюкс, хотя повышенные показатели боли в животе и диспепсии отличались только от плацебо в дозе 600 мг в день. Диарея и другие симптомы желудочно-кишечного тракта обычно были легкими и редко приводили к прекращению.

Алискирен ассоциировался с небольшим увеличением кашля в плацебо-контролируемых исследованиях (1,1% для каждого применения алискирена против 0,6% для плацебо). В активно контролируемых исследованиях с ингибиторами АПФ (рамиприл, лизиноприл) - плохое мошенничество, уровень кашля в руках алискирена составляет примерно от трети до половины от уровня в группах ингибиторов АПФ.

Другими побочными эффектами с повышенным уровнем алискирена по сравнению с плацебо были сыпь (1% против 0,3%), повышенная мочевая кислота (0,4% против 0,1%), подагра (0,2% против 0,1%) и камни в почках (0, 2% против 0%).

Отдельные эпизоды тонико-клонической потери сознания были зарегистрированы у 2 пациентов, получавших алискирен в клинических испытаниях. У пациента были предрасполагающие причины судорог, и после судорог была отрицательная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и визуализация головного мозга; для другого пациента не было зарегистрировано результатов ЭЭГ и визуализации. Алискирен был прекращен, и в любом случае не было никаких непокорных.

Клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности или ЭКГ (включая интервал QTc) у пациентов, получавших алискирен, не наблюдалось.

Амлодипин бесилат

Амлодипин (Norvasc_®) был оценен на безопасность более чем у 11 000 пациентов в США и зарубежных клинических испытаниях. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось менее чем у 1%, но более чем у 0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в условиях открытого или маркетингового опыта, когда причинно-следственная связь является неопределенной, были:

Сердечно-сосудистые : Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), брадикардия, боль в груди, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, васкулит

центральная и периферическая нервная система: гипестезия, периферическая невропатия, парестезия, тремор, головокружение

Желудочно-кишечный тракт : Анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен

генеральный: аллергическая реакция, астения, * * боль в спине, приливы, недомогание, боль, напряжение, увеличение веса, потеря веса

Скелетно-мышечная система: Артралгия, артроз, мышечные спазмы, * * миалгия

Психиатр : сексуальная дисфункция (мужчина ** и женщина), бессонница, нервозность, депрессия, ненормальные сны, беспокойство, деперсонализация

Респираторный тракт: Одышка, * * носовое кровотечение

Кожа и конечности: Ангиодистрофия, мультиформная эритема, зуд, * * сыпь, * * сыпь эритематозная, сыпь макулопапулезная

** Эти события произошли менее чем в 1% в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1% до 2% во всех исследованиях с несколькими дозами.

Особые чувства: Нарушения зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах

Мочевая система : Частота микции, нарушение микции, ноктурия

Автономная нервная система: сухость во рту, повышенное потоотделение

Метаболизм и питание: Гипергликемия, жажда

Гемопоэтический : Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения

Другие события, отмеченные с амлодипином с частотой, меньшей или равной 0,1% пациентов, включают: сердечную недостаточность, нарушения пульса, Extrasystoles, Изменение цвета кожи, Urticaria, Сухая кожа, Alopecia, дерматит, Мышечная слабость, дергаться, Ataxia, Гипертония, Мигрени, холодная и липкая кожа, Апатия, Волнение, Амнезия, гастрит, повышенный аппетит, мягкий стул, ринит, Дизурия, Polyuria, паросмия, извращение вкуса, ненормальное визуальное приспособление и ксерофтальмия. Другие реакции были спорадическими и не могут отличаться от лекарств или одновременных состояний, таких как инфаркт миокарда и стенокардия.

Нарушения в клинических лабораторных исследованиях

Номер РБК, гемоглобин и гематокрит:

Небольшие средние изменения по сравнению с исходным уровнем в эритроците, гемоглобине и гематокрите наблюдались у пациентов, получавших монотерапию расиламом и алискиреном. Этот эффект также наблюдается с другими активными веществами, которые действуют на систему ренин-ангиотензин. В исследованиях монотерапии алискиреном это снижение привело к небольшому увеличению частоты анемии по сравнению с плацебо (0,1% для алискирена, 0,3% для алискирена 600 мг в день против 0% для плацебо). Ни один пациент не прекращен из-за анемии.

Азот мочевины крови (БУН) / креатинин:

У пациентов с гипертонией, которые не получали АРБ или АПЕИ одновременно, увеличение BUN (более 40 мг / дл) и креатинина (более 2,0 мг / дл) у пациентов, получавших Расилам, было ниже 1,0%.

Сыворотка калия :

У пациентов с гипертонией, которые не получали ARB или ACEI одновременно, повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 5,5 ммоль / л было редким (0,9% по сравнению с 0,6% для плацебо).

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании алискирена или амлодипина после утверждения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

Aliskiren

Периферический отек, тяжелые кожные побочные эффекты, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, крапивницу, увеличение фермента печени с клиническими симптомами дисфункции печени, зуд, эритема, гипонатриемия, тошнота, рвота

Гиперчувствительность

анафилактические реакции и ангионевротический отек, которые требуют управления дыханием и госпитализации

Амлодипин

Следующее постмаркетинговое событие редко сообщалось, когда причинно-следственная связь является неопределенной: гинекомастия. Опыт постмаркетинга показал повышение желтухи и ферментов печени (в основном в соответствии с холестазом или гепатитом), которое в некоторых случаях является достаточно серьезным, чтобы требовать госпитализации в сочетании с использованием амлодипина.

Aliskiren

Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет гипотония. Если должна возникнуть симптоматическая гипотензия, вы должны оказать поддерживающее лечение.

Алискирен плохо диализирован. Следовательно, гемодиализ недостаточен для лечения передержки алискирена.

Амлодипин бесилат

Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выдвинутой и, возможно, постоянной системной гипотонии, включая смертельный шок. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

Индивидуальные пероральные дозы малеата амлодипина, 40 мг амлодипина / кг и 100 мг амлодипина / кг у мышей или. Индивидуальные пероральные дозы амлодипина малеата 4 или более мг амлодипина / кг или выше у собак (в 11 или более раз больше MRHD в мг / м₂ - основание) вызвало выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Если происходит массивная передозировка, начните активный мониторинг сердца и дыхания. Частое измерение артериального давления имеет важное значение. Если возникает гипотония, вы оказываете сердечно-сосудистую поддержку, включая увеличение конечностей и разумное введение жидкости. Если гипотония не отвечает на эти консервативные меры, рассмотрите введение вазопрессора (такого как фенилэфрин) с учетом объема циркуляции и выделения мочи. Поскольку амлодипин сильно связан с белком, гемодиализ, вероятно, не является преимуществом. Было показано, что введение активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина значительно снижает поглощение амлодипина.

Aliskiren

Предварительные сокращения в клинических испытаниях составляли приблизительно от 50% до 80%, не зависели от дозы и не коррелировали со снижением артериального давления. Клинические последствия различий в воздействии на PRA неизвестны.

Амлодипин бесилат

После введения терапевтических доз пациентам с высоким кровяным давлением амлодипин приводит к вазодилатации, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя. Эти снижения артериального давления не идут рука об руку со значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме при хронических дозах. Хотя острое внутривенное введение амлодипина снижает артериальное давление и увеличивает частоту сердечных сокращений в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронически стабильной стенокардией, Хроническое пероральное введение амлодипина в клинических исследованиях не привело к клинически значимым изменениям частоты сердечных сокращений или артериального давления у нормотензивных пациентов с стенокардией.

При хроническом введении один раз в день гипотензивная эффективность сохраняется в течение не менее 24 часов. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом у мальчиков и пожилых людей. Степень снижения артериального давления амлодипином также коррелирует с уровнем повышения до лечения; следовательно, люди с умеренной гипертензией (диастолическое давление от 105 мм рт.ст. до 114 мм рт.ст.) реагировали примерно на 50% сильнее, чем пациенты с легкой гипертензией (диастолическое давление от 90 мм рт.ст. до 104 мм рт.ст.ст. У нормотензивных субъектов не было клинически значимого изменения артериального давления (+ 1/-2 мм рт. Ст.).

У пациентов с гипертонической болезнью с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сосудистого сопротивления почек и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного потока плазмы почек без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамической функции сердца в состоянии покоя и во время упражнений (или стимуляция) у пациентов с нормальной желудочковой функцией, получавших амлодипин, обычно наблюдается небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на dP / dt или показанное диастолическое давление или объем в конце левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при введении неповрежденным животным и людям в диапазонах терапевтических доз, даже при введении людям одновременно с бета-блокаторами. Однако аналогичные результаты наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с активными веществами со значительными отрицательными инотропными эффектами.

Амлодипин не изменяет функцию синусового узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или людей. У пациентов с хронически стабильной стенокардией внутривенное введение 10 мг существенно не изменяло проводимость a-H и HV и время восстановления синусового узла после стимуляции. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-блокаторы. Никаких побочных эффектов электрокардиографических параметров не наблюдалось в клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с гипертонией или стенокардией. В клинических исследованиях только с пациентами с стенокардией амлодипиновая терапия не изменяла электрокардиографические интервалы и не приводила к более высоким АВ-блокам.

Амлодипин имеет признаки, отличные от гипертонии, которые можно найти в Norvasc_® Пакетная вставка.

Расилам

В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с гипертонической болезнью амлодипин ассоциировался с увеличением PRA (увеличение на 59-73%), в то время как монотерапия алискирен сопровождалась снижением PRA на 61-68%. Алискирен в комбинации с амлодипином снижает PRA (снижение на 55-68%).

Поглощение и распределение

Расилам

После перорального приема комбинированных таблеток алискирен / амлодипин среднее время концентрации в плазме алискирена составляет 3 часа, а амлодипина - 8 часов. Скорость и степень абсорбции баскирена и амлодипина из расилама такие же, как при введении в виде отдельных таблеток. При приеме с пищей auc и Cmax алискирена увеличиваются на 79% или. Снижение на 90%, в то время как амлодипин auc и Cmax не влияют на пищу.

Aliskiren

Алискирен плохо всасывается (биодоступность около 2,5%) с накоплением периода полураспада около 24 часов. Установившиеся уровни в крови достигаются примерно через 7-8 дней. После перорального приема пиковые концентрации алискирена в плазме достигаются в течение 1-3 часов. При приеме с пищей с высоким содержанием жира среднее значение AUC и Cmax алискирена составляет около 71% или. В клинических исследованиях алискирен вводили без фиксированной ссылки на приемы пищи.

Амлодипин бесилат

Пиковые концентрации амлодипина в плазме достигаются через 6-12 часов после перорального приема амлодипина. Абсолютная биодоступность оценивалась в 64-90%. Биодоступность амлодипина не изменяется при наличии пищи.

Кажущийся объем распределения амлодипина составляет приблизительно 21 л / кг. Около 93% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы у пациентов с гипертонической болезнью.

Метаболизм и устранение

Aliskiren

Около четверти поглощенной дозы появляется в моче в виде лекарства. Сколько поглощенной дозы метаболизируется неизвестно. На основании in vitro - Исследования, по-видимому, являются основным ферментом CYP3A4, ответственным за метаболизм алискирена. Алискирен не ингибирует изоферменты CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A) и не индуцирует CYP3A4.

Транспортер:

Доклинические исследования показали, что Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) является наиболее важной системой оттока, участвующей в всасывании и элиминации кишечника посредством желчной экскреции алискирена. Потенциал взаимодействия лекарств в месте Pgp, вероятно, зависит от степени ингибирования этого транспортера.

Взаимодействие с наркотиками:

Влияние незарегистрированных лекарств на фармакокинетику алискирена и наоборот было исследовано в нескольких исследованиях с однократной и многократной дозой. Фармакокинетические меры, которые указывают степень этих взаимодействий, показаны на рисунке 5 (Влияние совместно вводимых лекарственных средств на алискирен) и на рисунке 6 (Влияние алискирена на совместно управляемые лекарственные средства).

Рисунок 5: Эффект вводит лекарства на фармакокинетику алискирена

* Кетоконазол: не изучена однократная суточная доза 400 мг, но ожидается, что уровень алискирена в крови продолжит расти.

** Рамиприл, валсартан, ирбесартан: обычно избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с CrCl ниже 60 мл / мин. Варфарин: не было клинически значимого влияния однократной дозы 25 мг варфарина на фармакокинетику алискирена.

Рисунок 6: Влияние алискирена на фармакокинетику совместно вводимых лекарств

* Фуросемид: пациенты, получающие фуросемид, могут обнаружить, что эффекты уменьшаются после начала алискирена. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием алискирена (300 мг / день) снижал AUC в плазме и Cmax перорального фуросемида (60 мг / день) на 17% и.%. Это изменение воздействия не привело к статистически значимой разнице в общем объеме мочи и выделении натрия с мочой в течение 24 часов. Однако при одновременном назначении фуросемида с алискиреном 300 мг / день наблюдалось временное снижение экскреции натрия с мочой и объема мочи до 12 часов. ** Рамиприл, валсартан, ирбесартан: обычно избегайте комбинированного использования алискирена с ингибиторами АПФ или АРБ, особенно у пациентов с CrCl ниже 60 мл / мин.

Амлодипин бесилат

Амлодипин в основном (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% материнского соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Выведение амлодипина из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Стационарные уровни в плазме достигаются после однократной дозы в течение 7-8 дней.