Amturnide

Amturnide

Амтурнид показан для лечения гипертонии, для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин и гидрохлоротиазид (ГХТЗ). Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих риск сокращение с Amturnide.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками, включая, в зависимости от обстоятельств, контроль липидов, лечение диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более 1 препарата для достижения целей артериального давления. Для получения конкретных рекомендаций по целям и управлению,

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно сделать вывод, что именно снижение артериального давления, а не какое-либо другое фармакологическое свойство препаратов в значительной степени ответственно за эти преимущества. Наибольшим и наиболее последовательным преимуществом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта, но снижение инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности также наблюдалось регулярно.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный сердечно-сосудистый риск, а абсолютное увеличение риска на мм рт. ст. больше при более высоком кровяном давлении, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска артериального давления уменьшение похожие среди различных групп населения с различной абсолютного риска, поэтому абсолютная выгода больше у пациентов, которые подвержены более высокому независимых риск их гипертензия (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и такие пациентам, которые получат выгоду от более агрессивного лечения, чтобы понизить целевого уровня артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты оказывают меньшее влияние на артериальное давление (в виде монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Этот фиксированный комбинированный препарат не показан для начальной терапии артериальной гипертензии.

Общие соображения

Доза один раз в день. Дозировка может быть увеличена через 2 часа. недели терапии. Максимальная рекомендуемая доза Амтурнида составляет 300/10/25 мг.

Дополнительная/Переключающая терапия

Используйте Амтурнид для пациентов, не получающих адекватного контроля с любыми 2 из следующих препаратов: алискирен, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и тиазидные диуретики.

Переключите пациента, который испытывает ограничивающие дозу побочные реакции, приписываемые отдельному компоненту,-в то время как на любой двойной комбинации компонентов Амтурнида—на Амтурнид в более низкой дозе этого компонента , чтобы достичь аналогичного снижения артериального давления.

Заместительная терапия

Для пациентов, получающих алискирен, амлодипин и ГХТЗ из отдельных таблеток замените Амтурнид, содержащий те же составляющие дозы.

Отношение К Еде

Пациенты должны установить рутинную схему приема Амтурнид, с едой или без. Жирная пища существенно снижает всасывание алискирена .

Не следует применять алискирен с БРА или ИАПФ у пациентов с сахарным диабетом .

Амтурнид противопоказан пациентам с анурией или гиперчувствительностью к препаратам сульфаниламидного происхождения, таким как HCTZ, или к любому из компонентов . Реакции гиперчувствительности могут варьироваться от крапивницы до анафилаксии.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Токсичность для плода

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Амтурнида .

Тиазиды проникают через плаценту, и применение тиазидов во время беременности связано с риском развития внутриутробной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и возможных других побочных реакций, которые имели место у взрослых.

Почечная Недостаточность/Гиперкалиемия/Гипотензия При Применении Амтурнида Назначается В Комбинации С БРА Или ИАПФ

Амтурнид противопоказан пациентам с сахарным диабетом , получающим БРА или ИАПФ из-за повышенного риска развития почечной недостаточности, гиперкалиемии и гипотензии. В целом следует избегать комбинированного применения алискирена с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) менее 60 мл/мин.

Анафилактические Реакции И Ангионевротический Отек Головы И Шеи

Алискирен

Реакции гиперчувствительности, такие как анафилактические реакции и ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани , были зарегистрированы у пациентов, получавших алискирен, и потребовали госпитализации и интубации. Это может произойти в любое время во время лечения и произошло у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе и без него, получавших ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина. Анафилактические реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте с неизвестной частотой. Если ангионевротический отек поражает горло, язык, голосовую щель или гортань, или если у пациента в анамнезе были операции на верхних дыхательных путях, может возникнуть обструкция дыхательных путей и привести к летальному исходу. Пациенты, испытывающие эти эффекты, даже без респираторного дистресса, нуждаются в длительном наблюдении и соответствующих мерах мониторинга, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным для предотвращения поражения дыхательных путей. Быстрое введение подкожного раствора адреналина 1:1000 (0.от 3 мл до 0.5 мЛ) и могут потребоваться меры по обеспечению патентованных дыхательных путей

Немедленно прекратите прием Амтурнида у пациентов, у которых развиваются анафилактические реакции или ангионевротический отек, и не принимайте его повторно .

Гипотензия

Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала лечения Амтурнидом у пациентов с выраженным объемным истощением, у пациентов с солевым истощением или при комбинированном применении алискирена и других препаратов, действующих на РААС. Объем или истощение соли должны быть скорректированы до введения Амтурнида, или лечение должно начаться под тщательным медицинским наблюдением.

Преходящий гипотензивный ответ не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое обычно может быть продолжено без затруднений после стабилизации артериального давления.

Амлодипин Бесилат

Возможна симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с тяжелым аортальным стенозом. Из-за постепенного начала действия острая гипотензия маловероятна.

Риск Развития Инфаркта Миокарда Или Повышенной Стенокардии

Обострение стенокардии и острого инфаркта миокарда может развиться после начала или увеличения дозы амлодипина, особенно при тяжелой обструктивной болезни коронарных артерий.

Нарушение Функции Почек

Периодически контролируйте функцию почек у пациентов , получающих Амтурнид. Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны лекарственными средствами, влияющими на РААС, и диуретиками. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РААС (е.г., пациенты со стенозом почечной артерии, тяжелой сердечной недостаточностью, постинфарктом миокарда или истощением объема) или пациенты, получающие БРА, ИАПФ или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы Циклооксигеназы-2. (Ингибиторы ЦОГ-2), терапия может быть сопряжена с особым риском развития острой почечной недостаточности на Амтурниде. . Рассмотрите возможность отмены или прекращения терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек на Амтурниде

Реакции гиперчувствительности

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Реакции гиперчувствительности к HCTZ могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики вызывают обострение или активацию системной красной волчанки (СКВ).

Электролитные нарушения в сыворотке Крови

Amturnide

В краткосрочном контролируемом исследовании частота пациентов с артериальной гипертензией, не получавших одновременно БРА или ИАПФ, у которых развилась гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови менее 3,5 мэкв/л), составила 11,0%. Пациенты, получавшие амтурнид, по сравнению с 19,0% пациентов, получавших амлодипин/ГХТЗ, 4,4% у пациентов с алискиреном/ГХТЗ и у 2,1% пациентов с алискиреном/амлодипином частота гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови более 5,5 мэкв/л) составила 3,0% по сравнению с 2,0% пациентов с амлодипином/ГХТЗ, 0,7% пациентов с алискиреном/ ГХТЗ и 0,7% пациентов с алискиреном/амлодипином. Ни один пациент , получавший Амтурнид, не прекращал лечение из-за повышения или снижения уровня калия в сыворотке крови.

Алискирен

Периодически контролируйте уровень калия в сыворотке крови у пациентов , получающих алискирен. Препараты, влияющие на РААС, могут вызывать гиперкалиемию. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, комбинированное применение с БРА или ИАПФ , НПВП, калиевыми добавками или калийсберегающими диуретиками.

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

ГХТЗ может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии, которую трудно лечить , несмотря на избыток калия.

Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечной слабостью, парезом или изменениями ЭКГ), прием Амтурнида следует прекратить. Коррекция гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии рекомендуется до начала приема тиазидов.

Циклоспорина Или Итраконазола

При введении алискирена с циклоспорином или итраконазолом концентрация алискирена в крови значительно повышалась. Избегайте одновременного применения Амтурнида с циклоспорином или итраконазолом .

Острая Миопия И Вторичная Закрытоугольная Глаукома

HCTZ, сульфонамид, может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в том, чтобы как можно быстрее прекратить ГХТЗ. Возможно, потребуется срочное медицинское или хирургическое лечение, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламид или пенициллин.

Метаболические нарушения

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Гидрохлоротиазид может изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

HCTZ может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови из-за снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать или усугублять гиперурикемию и вызывать подагру у восприимчивых пациентов.

HCTZ снижает экскрецию кальция с мочой и может вызвать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Контролировать уровень кальция у пациентов с гиперкальциемия получения Amturnide.

Информация о Консультировании Пациентов

Консультировать пациента, чтобы прочитать FDA утвержденных пациента маркировка (информация для пациентов).

Беременность

Проконсультируйте пациенток детородного возраста о последствиях воздействия Амтурнида во время беременности. Обсудите варианты лечения с женщинами, планирующими забеременеть. Посоветуйте пациенткам как можно скорее сообщать о беременности своим врачам.

Симптоматическая гипотензия

Следует предупредить пациентов, получающих Амтурнид, что может возникнуть головокружение, особенно в первые дни терапии, и что об этом следует сообщить назначающему врачу. Пациентам говорят, что если обморок возникает, прекратить Amturnide, пока врач не проконсультировал.

Предупреждайте всех пациентов, что недостаточное потребление жидкости, чрезмерное потоотделение, диарея или рвота могут привести к чрезмерному падению кровяного давления с теми же последствиями головокружения и возможного обморока.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Советую пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомы, указывающие на тяжелые аллергические реакции (затрудненное дыхание или сглотнув, стеснение в груди, крапивница, общее сыпь, отечность, зуд, головокружение, рвота, или боль в животе) или отека Квинке (отек лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднение глотания или дыхания) и взять большее количество препарата до консультации с лечащим врачом.. Ангионевротический отек, включая отек гортани, может возникнуть в любое время во время лечения Амтурнидом.

Препараты Калия

Посоветуйте пациентам, получающим Амтурнид, не использовать добавки калия или заменители соли, содержащие калий, без консультации с лечащим врачом.

Отношение к еде

Посоветуйте пациентам установить рутинный режим приема Amturnide С или без еды. Обезжиренные блюда существенно снижают усвояемость.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Исследования с участием Алискирена Гемифумарата, Амлодипина Бесилата и ГХТЗ

Исследования канцерогенности, мутагенности или фертильности комбинации алискирена гемифумарата, амлодипина бесилата и ГХТЗ не проводились. Однако эти исследования были проведены только для алискирена гемифумарата, амлодипина бесилата и ГХТЗ.

Исследования с Алискирен Hemifumarate

Канцерогенный потенциал оценивали в 2-летнем исследовании на крысах и 6-месячном трансгенном исследовании (rasH2) на мышах с гемифумаратом алискирена в пероральных дозах до 1500 мг алискирена/кг/сут. Хотя никаких статистически значимое увеличение опухоли заболеваемости, связанной с воздействием чтобы Алискирен, слизистой эпителиальной гиперплазии (С или без эрозии/язвы) наблюдался в Нижнем желудочно-кишечного тракта в дозах, от 750 и более мг/кг/сут у обоих видов, с толстой кишки, аденомы, выявленных в одна крыса и слепой кишки аденокарцинома, выявленных в другой, редкие опухоли в штамм крыс изучали. При системном воздействии (AUC0-24h) 1500 мг/кг/сут у крысы было примерно в 4 раза больше, а у мыши-примерно в 1 раз..5 раза превышает МРДЧ (300 мг Алискирен/сутки). Гиперплазия слизистой оболочки слепой кишки или толстой кишки крыс также наблюдалась в дозах 250 мг/кг/сут (самая низкая тестируемая доза), а также в более высоких дозах в 4 - и 13-недельных исследованиях

Гемифумарат Алискирена был лишен генотоксического потенциала в анализе обратной мутации Эймса с S. typhimurium и E. coli, анализе хромосомных аберраций клеток яичников китайского хомяка in vitro, анализе хромосомных аберраций клеток яичников китайского хомяка in vitro. искусственный Тест на мутацию гена клетки китайского хомяка V79 и в естественных условиях анализ микроядер костного мозга крыс.

Фертильность самцов и самок крыс не изменялась при дозах до алискирена 250 мг/кг/сут (в 8 раз превышающих МРГД алискирена 300 мг/60 кг на основе мг/м2).

Исследованиях Амлодипин Besylate

Крысы и мыши, получавшие амлодипин малеат в рационе в течение 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных уровней дозировки 0,5, 1,25 и 2,5 мг амлодипина/кг/сут, не показали никаких признаков канцерогенного действия препарата. Для мыши самая высокая доза была, исходя из мг/м2, аналогична МРГД 10 мг амлодипина/сут. Для крысы самая высокая доза была, в пересчете на мг/м2, примерно в два раза больше МРГД.

Исследования мутагенности, проведенные с амлодипином малеатом , не выявили никаких связанных с препаратом эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.

Не было обнаружено влияния на фертильность крыс , получавших перорально амлодипин малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 8 раз превышающих МРГД в 10 мг/сут на основе мг/м2).

Исследования с помощью HCTZ

Двухлетние исследования кормления мышей и крыс, проведенные под эгидой Национальной токсикологической программы (НТП), не выявили никаких доказательств канцерогенного потенциала ГХТЗ у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). Эти дозы у мышей и крыс примерно в 117 и 39 раз, соответственно, превышают МРГД в 25 мг/сут, если исходить из мг/м2базиса 60 -килограммового индивидуума. НТП, однако, обнаружило двусмысленные доказательства гепатокарциногенности у самцов мышей.

HCTZ не был генотоксичным искусственный в Эймса на мутагенность анализ штаммов С. typhimurium та 98, та 100, та 1535, та 1537, 1538 и тп и в яичника китайского хомячка (чо тест) на хромосомные аберрации, или в Vivo в анализах через зародышевые клетки мыши хромосом китайского хомячка кость костный мозг, хромосомы, и дрозофилы, сцепленный с полом рецессивный летальный ген признака. Положительные результаты теста были получены только в искусственный Чо участками между сестринскими хроматидами Обмен (кластогенность) и в клетках лимфомы мыши (мутагенность) анализов, используя концентрации HCTZ от 43 до 1300 мкг/мл, а также в аспергилле Nidulans nondisjunction assay в неопределенной концентрации.

ГХТЗ не был тератогенным и не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию через свой рацион доз до 100 и 4 мг/кг соответственно до спаривания и на протяжении всей беременности. Эти дозы ГХТЗ у мышей и крыс составляют соответственно 19 и 1,5 раза МРХД в мг/м2. (Расчеты предполагают пероральную дозу 25 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных.. Возникающая в результате этого олигогидрамния может быть связана с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть.. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Амтурнида. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением препаратов во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии развития плода после воздействия антигипертензивных препаратов в первом триместре, не отличают препараты , влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, от других антигипертензивных средств. Правильное ведение материнской гипертензии во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Проведение серийных ультразвуковых исследований для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниоз, прекратите прием Амтурнида, если только он не считается спасительным для матери. Тестирование плода может быть целесообразным, исходя из недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может появиться только после того, как плод получит необратимую травму.. Внимательно наблюдайте за младенцами с историей внутриутробного воздействия Амтурнида на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии

Данные о животных

Исследования репродуктивной токсичности комбинации алискирена, амлодипина бесилата и ГХТЗ не проводились. Однако эти исследования были проведены только для алискирена, амлодипина бесилата и ГХТЗ.

Алискирен

В исследованиях токсичности развития беременные крысы и кролики получали перорально алискирен гемифумарат в течение органогенеза в дозах до 20 и 7 раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2) соответственно у крыс и кроликов. (Фактические дозы на животных составляли до 600 мг/кг/сут у крыс и до 100 мг/кг/сут у кроликов.) Тератогенности не наблюдалось, однако масса плода при рождении была снижена у кроликов в дозах, в 3,2 раза превышающих МРГД в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Алискирен присутствовал в плацентах, околоплодных водах и плодах беременных кроликов.

Амлодипин

При пероральном лечении беременных крыс и кроликов амлодипином малеатом в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут в соответствующие периоды основного органогенеза не было обнаружено никаких признаков тератогенности или эмбриональной/фетальной токсичности . Однако размер помета значительно уменьшился ( примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличилось (примерно в 5 раз). Было показано, что Амлодипин продлевает как период беременности , так и продолжительность родов у крыс в этой дозе.

HCTZ

Когда беременным мышам и крысам давали ГХТЗ в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно (примерно в 600 и 400 раз превышающих МРГД) в соответствующие периоды основного органогенеза, не было никаких признаков повреждения плода.

Тиазиды могут проникать через плаценту, а концентрации достигаемые в пупочной вене приближаются к таковым в материнской плазме. ГХТЗ, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах, причем его концентрация в 19 раз выше, чем в плазме пупочной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития внутриутробной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении. Поскольку они не предотвращают и не изменяют течение ЭФ (Отек, протеинурия, Гипертония) гестоза (преэклампсия), эти препараты не следует применять для лечения гипертонии у беременных. Применение ГХТЗ по другим показаниям (е.г., болезни сердца) при беременности следует избегать

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли алискирен или амлодипин с человеческим молоком, но тиазиды выделяются с человеческим молоком. И алискирен, и амлодипин секретируются в молоке лактирующих крыс. Из -за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у младенцев, вскармливаемых грудным молоком, Амтурнид, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема Амтурнида, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Амтурнида у педиатрических пациентов не установлены.

Новорожденные С Анамнезом Внутриутробного Воздействия Amturnide

Если возникает олигурия или гипотензия, направьте внимание на поддержание артериального давления и почечной перфузии. Обменные переливания или диализ могут потребоваться в качестве средства реверсирования гипотензии и/или замены нарушенной функции почек.

Гериатрические Использования

Как отдельные компоненты, воздействие алискирена, амлодипина и ГХТЗ увеличивается у пожилых пациентов, поэтому следует рассмотреть более низкие начальные дозы Амтурнида .

В краткосрочном контролируемом клиническом исследовании Амтурнида 19% пациентов, получавших Амтурнид, были старше 65 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Воздействие амлодипина повышается у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому следует рассмотреть возможность применения более низких доз Амтурнида .

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Незначительные изменения жидкого и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

Нарушение функции почек

Воздействие HCTZ увеличивается у пациентов с почечной недостаточности, поэтому рекомендуется использовать более низкие дозы Amturnide .

Безопасность и эффективность Амтурнида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) менее 30 мл/мин) не были установлены, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний .

Исследования лекарственного взаимодействия между ними не проводились. Amturnide и другие препараты. В подисследовании III фазы не было клинически значимых изменений в воздействии алискирена, амлодипина и ГХТЗ, наблюдаемых с Амтурнидом, по сравнению с двойными комбинациями алискирена и амлодипина, амлодипина и ГХТЗ, а также алискирена и ГХТЗ. Исследования с отдельными компонентами алискирена, амлодипина и ГХТЗ описаны ниже.

Алискирен

Циклоспорин: Избегайте одновременного применения циклоспорина с алискиреном .

Итраконазол: Избегайте одновременного применения итраконазола с алискиреном .

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) , включая селективные ингибиторы Циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2): У пациентов пожилого возраста, истощенных объемом (в том числе находящихся на диуретической терапии) или с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с агентами, влияющими на РААС, включая алискирен, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Периодически контролируйте функцию почек у пациентов, получающих алискирен и НПВП.

Антигипертензивный эффект алискирена может быть ослаблен НПВП.

Двойная блокада Ренин-ангиотензин-альдостерона Системы (РААС): Одновременное применение алискирена с другими препаратами, действующими на РААС, такими как ИАПФ или БРА, связано с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинацию двух препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, не получают никакой дополнительной пользы по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать комбинированного применения алискирена с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с CrCl менее 60 мл/мин.

Контролируйте артериальное давление, функцию почек и электролиты у пациентов, принимающих алискирен и другие препараты, влияющие на РААС .

Одновременное применение алискирена с БРА или ИАПФ у больных сахарным диабетом противопоказано.

Фуросемид: Пероральное совместное применение алискирена и фуросемида снижает воздействие фуросемида. Контролируйте мочегонные эффекты при одновременном применении фуросемида с алискиреном.

Амлодипин

Симвастатин: Одновременное применение симвастатина с амлодипином увеличивает системное воздействие симвастатина. Ограничьте дозу симвастатина у пациентов, получающих амлодипин, до 20 мг в сутки.

Ингибиторы CYP3A4: Одновременное применение с ингибиторами CYP3A (умеренное и сильное) приводит к увеличению системного воздействия амлодипина, что требует снижения дозы. Следите за симптомами гипотензии и отеков при одновременном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4, чтобы определить необходимость коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: Нет никакой информации о количественном влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление.

HCTZ

При одновременном применении следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.

Антидиабетические препараты (пероральные средства и инсулин): Может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Литий: Мочегонные средства повышают риск токсичности лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. При одновременном применении рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ЦОГ-2 селективные агенты: При одновременном применении Амтурнида и НПВП наблюдайте за пациентом, чтобы определить, получен ли желаемый эффект мочегонного средства.

Ионообменные смолы: Увеличение дозы ГХТЗ и смолы (например, холестирамина, колестипола) таким образом, чтобы ГХТЗ вводили по крайней мере за 4 часа до или через 4-6 часов после введения смол , потенциально минимизировало бы взаимодействие .

Опыт Клинических Исследований

Следующие серьезные побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Токсичность для плода
• Анафилактические реакции и Ангионевротический отек головы и шеи
• Гипотензия

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Amturnide

Амтурнид был оценен на безопасность у 1155 пациентов, получавших Амтурнид, в том числе у 182 пациентов в течение более 1 года.

В краткосрочном контролируемом исследовании было 60,5% мужчин, 84,1% белых, 10% черных, 6,4% латиноамериканцев и 19,1% людей в возрасте 65 лет и старше. В этом исследовании общая частота нежелательных явлений при терапии Амтурнидом была аналогична той, что наблюдалась при применении отдельных компонентов. Общая частота нежелательных явлений была одинаковой у мужчин и женщин, а также у чернокожих и кавказских пациентов. Прекращение терапии из-за клинического неблагоприятного события в этом исследовании произошло у 3,6% пациентов, получавших Amturnide против 2,4% в Алискирен/Амлодипин, 0.7% в Алискирен/HCTZ, и 2.7% в амлодипине/HCTZ.

Таблица 1: Неблагоприятные события в краткосрочной контролируемой Исследование, которое имело место по крайней мере у 2% пациентов, получавших Амтурнид

В долгосрочном испытании безопасности профиль безопасности был похож на тот, который наблюдался в краткосрочном контролируемом испытании.

Алискирен

Алискирен был оценен на безопасность у 6460 пациентов, в том числе 1740 лечились более 6 месяцев и 1250 - более 1 года. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях прекращение терапии из-за клинического неблагоприятного события, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, произошло в 2,2% пациентов, получавших алискирен, по сравнению с 3,5% пациентов, получавших плацебо. Эти данные не включают информацию из исследования ВЫСОТЫ, в котором оценивалось применение алискирена в комбинации с БРА или ИАПФ .

В клинических исследованиях сообщалось о двух случаях ангионевротического отека с респираторными симптомами при применении алискирена. Два других случая периорбитального отека без респираторных симптомов были зарегистрированы как возможный ангионевротический отек и привели к прекращению лечения. Частота этих случаев ангионевротического отека в завершенных исследованиях составила 0,06%.

Кроме того, при применении алискирена было зарегистрировано 26 других случаев отека лица, рук или всего тела, в том числе 4 случая, приведших к прекращению приема препарата.

Однако в плацебо-контролируемых исследованиях частота отеков лица, рук или всего тела составила 0,4% при применении алискирена по сравнению с 0,5% при применении плацебо. В долгосрочном активном контролируемом исследовании с участием aliskiren и HCTZ arms частота отеков лица, рук или всего тела составила 0,4% в обеих группах лечения.

Алискирен вызывает дозозависимые желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные реакции. Диарея была отмечена у 2.3% пациентов в дозе 300 мг по сравнению с 1.2% у пациентов, получавших плацебо. У женщин и пожилых людей (возраст 65 лет и старше) увеличение частоты диареи было очевидным, начиная с дозы 150 мг в день, причем показатели для этих подгрупп в дозе 150 мг были аналогичны тем, которые наблюдались в дозе 300 мг для мужчин или более молодых пациентов (все показатели около 2%). Другие симптомы ЖКТ включали боль в животе, диспепсию и гастроэзофагеальный рефлюкс, хотя повышенные показатели боли в животе и диспепсии отличались от плацебо только при приеме 600 мг в день. Диарея и другие желудочно-кишечные симптомы, как правило, были умеренными и редко приводили к прекращению лечения

Алискирен был связан с небольшим увеличением кашля в плацебо-контролируемых исследованиях (1,1% для любого применения алискирена против 0,6% для плацебо). В активно контролируемых исследованиях с применением ингибиторов АПФ (рамиприл, лизиноприл) частота кашля в группе алискирена составляла от одной трети до половины частоты кашля в группе ингибиторов АПФ.

Другие побочные реакции с повышенной частотой для алискирена по сравнению с плацебо включали сыпь (1% против 0,3%) и камни в почках (0,2% против 0%).

Единичные эпизоды тонико-клонических припадков с потерей сознания были зарегистрированы у 2 пациентов, получавших алискирен в клинических испытаниях. У одного пациента были предрасполагающие причины судорог, и у него была отрицательная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и церебральная визуализация после судорог, у другого пациента результаты ЭЭГ и визуализации не сообщались. Алискирен был прекращен, и ни в том, ни в другом случае повторного вызова не было.

Отсутствие клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности или ЭКГ (включая интервал QTc) наблюдались у пациентов, получавших алискирен.

Амлодипин

Амлодипин (Норваск®) был оценен на безопасность более чем у 11 000 пациентов в американских и зарубежных клинических испытаниях. Другие нежелательные явления, о которых сообщалось менее чем у 1%, но более чем у 0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в условиях открытых испытаний или маркетингового опыта, где причинно-следственная связь неопределенна, были:

Сердечно-сосудистый: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, васкулит

Центральная и периферическая нервная система: периферическая невропатия, парестезии, тремор, головокружение

Желудочно-кишечный: анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен

Общие: аллергическая реакция, астения, боль в спине, приливы жара, недомогание, боль, окоченение, увеличение веса, снижение веса

Опорно-двигательный Аппарат: артралгия, артроз, мышечные судороги, миалгия

Психиатрическая: сексуальная дисфункция (мужская** и женская), бессонница, нервозность, депрессия, ненормальные сны, тревога, деперсонализация

Дыхательная система: одышка, эпистаксис

Кожа и придатки: Ангионевротический отек, мультиформная эритема, зуд,** сыпь,** сыпь эритематозная, сыпь макулопапулярная

**Эти события произошли менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов была между 1% и 2% во всех исследованиях множественных доз.

Особые чувства: аномальное зрение, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах

Мочевыделительная система: частота мочеиспускания , расстройство мочеиспускания, ноктурия

Вегетативная Нервная Система: сухость во рту, повышенное потоотделение

Обмен веществ и питание: гипергликемия, жажда

Кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения

Другие мероприятия, сообщается с амлодипином частота менее чем или равном 0,1% пациентов, относятся: сердечная недостаточность, пульс неравномерность, экстрасистолы, изменение цвета кожи, крапивница, сухость кожи, алопеция, дерматит, Мышечная слабость, подергивание, атаксия, гипертонус, мигрень, холодная и липкая кожа, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, диарея, ринит, дизурия, полиурия, parosmia, вкус извращения, аномалии визуального размещения, и ксерофтальмия. Другие реакции возникали спорадически и не отличались от лекарств или сопутствующих заболеваний, таких как инфаркт миокарда и стенокардия.

HCTZ

Другие побочные реакции, не перечисленные выше, о которых сообщалось при применении ГХТЗ, независимо от причинно-следственной связи, перечислены ниже:

Организм в целом: слабость

Пищеварительный: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, судороги, раздражение желудка

Гематологические: апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Гиперчувствительность: фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, респираторный дистресс , включая пневмонит и отек легких, анафилактические реакции.

Опорно-двигательный аппарат: мышечный спазм

Нервная Система/Психиатрия: беспокойство

Почечный: почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит

Кожа: многоформная эритема в том числе Синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз

Особые чувства: преходящее затуманенное зрение, ксантопсия

Клинические Лабораторные Отклонения

Клинические лабораторные данные по Амтурниду у пациентов с артериальной гипертензией, не получавших одновременно БРА или ИАПФ, были получены в контролируемом исследовании Амтурнида, вводимого в максимальной дозе 300/10/25 мг по сравнению с максимальными дозами двойной терапии, т. е. алискирен/амлодипин 300/10 мг, алискирен/ГХТЗ 300/25 мг и амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг.

Количество эритроцитов, гемоглобин и гематокрит

Небольшие средние изменения по сравнению с исходным уровнем наблюдались в количестве эритроцитов, гемоглобине и гематокрите у пациентов, получавших Амтурнид. Этот эффект наблюдается и у других агентов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему. В исследованиях монотерапии алискиреном это снижение привело к незначительному увеличению частоты анемии по сравнению с плацебо (0,1% для любого применения алискирена, 0,3% для алискирена 600 мг в день, против 0% для плацебо). Нет пациентов прекратили Amturnide из-за анемии.

Азот мочевины крови (BUN)/Креатинин

Ни у одного пациента с артериальной гипертензией, не получавшего одновременно БРА или ИАПФ, получавших Амтурнид, не было повышения уровня BUN более 40 мг/дл или креатинина более 2,0 мг/дл.

Функциональные тесты Печени

Случайные перепады высот (более 150% от исходного уровня) снижение АЛТ (СГПТ) наблюдалось у 2,7% пациентов, получавших Амтурнид, по сравнению с 1,7-2,7% у пациентов, получавших двойные комбинации. Ни один пациент не был прекращен из-за аномальных тестов функции печени.

Опыт Постмаркетингового Применения

При применении алискирена, амлодипина или ГХТЗ после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно оценить их частоту или установить причинно -следственную связь с воздействием наркотиков:

Алискирен

Гиперчувствительность: анафилактические реакции и ангионевротический отек, требующие лечения дыхательных путей и госпитализации.

Периферические отеки, тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, крапивница, повышение печеночных ферментов с клиническими симптомами печеночной дисфункции, зуд, эритема, тошнота, рвота.

Амлодипин

Нечасто сообщалось о следующем постмаркетинговом событии , когда причинно-следственная связь неясна: гинекомастия. В постмаркетинговом опыте сообщалось о желтухе и повышении уровня печеночных ферментов (в основном совместимых с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелых, чтобы потребовать госпитализации, в связи с применением амлодипина.

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, апластическая анемия, мультиформная эритема, пирексия, мышечный спазм, астения, острая закрытоугольная глаукома, костномозговая недостаточность, ухудшение контроля диабета, гипокалиемия, повышение липидов крови, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гиперхлоремический алкалоз, импотенция, нарушение зрения.

Патологические изменения в паращитовидной железе у пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов , получавших длительную терапию тиазидами. При возникновении гиперкальциемии необходима дальнейшая диагностическая оценка.

Алискирен

Имеются ограниченные данные, связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет гипотония. При появлении симптоматической гипотензии назначают поддерживающее лечение.

Алискирен плохо диализируется. Поэтому гемодиализ не является адекватным средством для лечения чрезмерного воздействия алискирена .

Амлодипин

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторную тахикардию. Сообщалось о выраженной и потенциально длительной системной гипотензии вплоть до шока со смертельным исходом. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

Однократные пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 40 мг амлодипина/кг и 100 мг амлодипина/кг у мышей и крыс, соответственно, приводили к летальному исходу. Однократное пероральное введение амлодипина малеата в дозах, эквивалентных 4 мг или более амлодипина/кг или выше у собак (в 11 и более раз превышающих МРГД в мг/м2) , вызывало выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Если возникает массивная передозировка, инициируйте активный мониторинг сердца и дыхания. Необходимы частые измерения кровяного давления. Если возникает гипотензия, обеспечьте сердечно-сосудистую поддержку, включая подъем конечностей и разумное введение жидкости. Если гипотензия остается невосприимчивой к этим консервативным мерам, рассмотрите возможность введения вазопрессоров (таких как фенилэфрин), уделяя внимание объему циркулирующей крови и выходу мочи.. Поскольку амлодипин сильно связан с белками, гемодиализ вряд ли принесет пользу. Показано, что введение активированного угля здоровым добровольцам немедленно или до 2 часов после приема амлодипина значительно снижает абсорбцию амлодипина

HCTZ

Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки, наблюдаемыми у человека, являются те, которые вызваны истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Если дигиталис также был введен, гипокалиемия может усилить сердечные аритмии. Степень, в которой ГХТЗ удаляется гемодиализом, не установлена. Пероральный LD50 HCTZ превышает 10 г/кг как у мышей, так и у крыс. Эти дозы в 1946 и 3892 раза превышают МРГД в 25 мг/сут, если исходить из расчета мг/м2 на 60-килограммового индивидуума.

Механизм Действия

Amturnide

Эффекты комбинированного лечения алискиреном, амлодипином и ГХТЗ обусловлены действием этих 3-х препаратов на различные, но взаимодополняющие механизмы регуляции артериального давления. Вместе ингибирование РААС, ингибирование опосредованной кальциевыми каналами вазоконстрикции и увеличение экскреции хлорида натрия снижают артериальное давление в большей степени, чем отдельные компоненты.

Алискирен

Ренин секретируется почками в ответ на уменьшение объема крови и почечной перфузии. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием неактивного декапептида ангиотензина I (Ang I). Ang I преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (Ang II) путями ACE и non-ACE. Ang II является мощным сосудосуживающим средством и приводит к высвобождению катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и префункциональных нервных окончаний. Он также способствует секреции альдостерона и реабсорбции натрия. Вместе эти эффекты повышают кровяное давление. Ang II также ингибирует высвобождение ренина, обеспечивая тем самым отрицательную обратную связь с системой. Этот цикл, от ренина через ангиотензин к альдостерону и связанный с ним цикл отрицательной обратной связи, известен как ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Алискирен является прямым ингибитором ренина, снижающим активность ренина плазмы (ПРА) и ингибирующим превращение ангиотензиногена в Анг I. Влияет ли алискирен на другие компоненты РААС, е.г. Эйс или эйса пути, не известно

Все препараты, ингибирующие РААС, включая ингибиторы ренина, подавляют петлю отрицательной обратной связи, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме. Когда это повышение происходит во время лечения ИАПФ и БРА, в результате чего повышается уровень ПРА. Однако во время лечения алискиреном эффект повышенного уровня ренина блокируется, так что PRA, Ang I и Ang II снижаются независимо от того, используется ли алискирен в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов , который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мышцу сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми сайтами связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки по специфическим ионным каналам. Амлодипин избирательно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны , оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Могут быть обнаружены отрицательные инотропные эффекты искусственный но такие эффекты не наблюдались у интактных животных в терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В физиологическом диапазоне рН амлодипин является ионизированным соединением (рКа=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с сайтом связывания рецептора, что приводит к постепенному наступлению эффекта.

Амлодипин - это периферический артериальный вазодилататор, который действует непосредственно на гладкую мышцу сосудов, вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления и снижение артериального давления.

HCTZ

Механизм действия антигипертензивного эффекта тиазидов неизвестен.

HCTZ-тиазидное мочегонное средство. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Косвенно мочегонное действие ГХТЗ уменьшает объем плазмы с последующим повышением активности ренина плазмы, увеличением секреции альдостерона, увеличением потери калия с мочой и снижением содержания калия в сыворотке. Ренин-альдостероновая связь опосредуется ангиотензином II, поэтому совместное применение препаратов, блокирующих выработку или функцию ангиотензина II, имеет тенденцию обращать вспять потерю калия , связанную с этими диуретиками.

Фармакодинамика

Amturnide

В активном контролируемом исследовании, которое установило клиническую эффективность Амтурнида у пациентов с артериальной гипертензией, Амтурнид был связан со снижением ПРА на 34% по сравнению со снижением на 63% при применении алискирена/амлодипина, снижением на 64% при применении алискирена/ГХТЗ и повышением на 170% при применении амлодипина/ГХТЗ.

Алискирен

Снижение ПРА в клинических испытаниях колебалось примерно от 50% до 80%, не было связано с дозой и не коррелировало со снижением артериального давления. Клинические последствия различий в воздействии на ПРА неизвестны.

Амлодипин

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Это снижение артериального давления не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при хроническом дозировании. Хотя острое внутривенное введение амлодипина снижает артериальное давление и увеличивает частоту сердечных сокращений в гемодинамических исследованиях пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное введение амлодипина в клинических испытаниях не приводило к клинически значимым изменениям частоты сердечных сокращений или артериального давления у нормотензивных пациентов со стенокардией.

При хроническом однократном ежедневном приеме антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 часов. Концентрации в плазме крови коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения артериального давления при приеме амлодипина также коррелировала с высотой подъема до лечения, так, лица с умеренной артериальной гипертензией (диастолическое давление от 105 мм рт. ст. до 114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой артериальной гипертензией (диастолическое давление от 90 мм рт. ст. до 104 мм рт. ст.). Нормотензивные субъекты не испытывали клинически значимых изменений артериального давления ( 1/2 мм рт. ст.).

У пациентов с артериальной гипертензией с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению почечного сосудистого сопротивления и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазменного потока без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или электрокардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин , как правило, демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка.. В гемодинамических исследованиях амлодипин не был связан с отрицательным инотропным эффектом при введении в терапевтическом диапазоне доз интактным животным и человеку, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами человеку. Аналогичные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с препаратами, обладающими значительными отрицательными инотропными эффектами

Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией внутривенное введение 10 мг существенно не изменяло A-H и H-V проводимость и время восстановления синусового узла после стимуляции. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-блокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, побочных эффектов электрокардиографических параметров не наблюдалось. В клинических исследованиях только у пациентов со стенокардией терапия амлодипином не изменяла электрокардиографические интервалы и не приводила к более высокой степени АВ-блокады

Амлодипин имеет показания, отличные от артериальной гипертензии, которые можно найти во вставке упаковки Norvasc®.

HCTZ

После перорального приема ГХТЗ начинается диурез в течение 2 часа, достигает пика примерно через 4 часа и длится от 6 до 12 часов.

Лекарственные взаимодействия

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Алкоголь, барбитураты или наркотики: Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Релаксанты скелетных мышц: Возможна повышенная чувствительность к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Гликозиды наперстянки: Тиазид-индуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут предрасполагать пациента к токсичности дигоксина.

Фармакокинетика

Поглощение и распределение

Amturnide

После перорального приема фиксированной комбинации алискирена, амлодипина и ГХТЗ пиковые концентрации достигались в пределах от 1 до 2 часа, от 6 до 12 часов и от 1 до 4 часов для алискирена, амлодипина и ГХТЗ соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена, амлодипина и ГХТЗ после введения фиксированной комбинации аналогичны тем, когда они вводятся в виде индивидуальных лекарственных форм.

При приеме Амтурнида с пищей средние AUC и Cmax алискирена снижаются на 78% и 89% соответственно. Нет никакого влияния пищи на воздействие амлодипина и ГХТЗ.

Алискирен

Алискирен плохо всасывается (биодоступность около 2.5%). После приема внутрь пиковые концентрации алискирена в плазме крови достигаются в течение 1-3 часов. При приеме с пищей с высоким содержанием жира средняя AUC и Cmax алискирена снижается на 71% и 85% соответственно. В клинических испытаниях алискирена его вводили без необходимости фиксированного отношения приема к еде.

Амлодипин

Пиковые концентрации амлодипина в плазме крови достигаются через 6-12 часов после перорального приема амлодипина. Абсолютная биодоступность , по оценкам, составляет от 64% до 90%. Биодоступность амлодипина не изменяется в присутствии пищи.

Кажущийся объем распределения амлодипина составляет около 21 л/кг. Примерно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови у пациентов с артериальной гипертензией.

HCTZ

Предполагаемая абсолютная биодоступность ГХТЗ после перорального приема составляет около 70%. Пиковые концентрации HCTZ в плазме крови (Cmax) достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Клинически значимого влияния пищи на биодоступность ГХТЗ не наблюдается.

HCTZ связывается с альбумином (от 40% до 70%) и распределяется в эритроцитах. После перорального приема концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови снижается двукратно, со средним периодом полувыведения распределения около 2 часов и периодом полувыведения элиминации около 10 часов.

Метаболизм и элиминация

Алискирен

Эффективный период полувыведения алискирена составляет 24 часа. Стабильные уровни в крови достигаются примерно через 7-8 дней. Примерно четверть поглощенной дозы появляется в моче в виде исходного препарата. Какая часть поглощенной дозы метаболизируется, неизвестно. На основе искусственный исследования показывают, что основным ферментом , ответственным за метаболизм алискирена, является CYP3A4. Алискирен не ингибирует изоферменты CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A) и не индуцирует CYP3A4.

Транспортеры: В доклинических исследованиях было обнаружено, что Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) является основной эффлюксной системой, участвующей в абсорбции и утилизации алискирена . Потенциал лекарственного взаимодействия на участке Pgp , вероятно, будет зависеть от степени ингибирования этого транспортера.

Амлодипин

Амлодипин интенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты через печеночный метаболизм, причем 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Выведение амлодипина из плазмы является двухфазным, с терминальным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Стабильные уровни в плазме достигаются после однократного ежедневного приема препарата в течение 7-8 дней.

HCTZ

Около 70% перорально введенной дозы ГХТЗ выводится с мочой в неизмененном виде.

Лекарственные взаимодействия

Алискирен

Влияние одновременного приема препаратов на фармакокинетику алискирена и наоборот изучалось в нескольких однократных и многократных исследованиях доз. Фармакокинетические показатели, указывающие на величину этих взаимодействий, представлены на рис. 1 (влияние совместно принимаемых препаратов на алискирен) и рис. 2 (влияние алискирена на совместно принимаемые препараты).

Рис. 1: Влияние одновременного приема препаратов на фармакокинетику Алискирена

*Кетоконазол: доза 400 мг один раз в сутки не изучалась, но можно было бы ожидать дальнейшего повышения уровня алискирена в крови.

**Рамиприл, валсартан, ирбесартан: Как правило, избегайте комбинированного применения алискирена с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с CrCl менее 60 мл/мин.

Варфарин: Не было клинически значимого влияния однократной дозы варфарина 25 мг на фармакокинетику алискирена.

Рисунок 2: Влияние Алискирена на Фармакокинетику совместно принимаемых лекарственных средств

*Фуросемид: Пациенты, получающие фуросемид, могут обнаружить, что его эффекты уменьшаются после начала приема алискирена. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение алискирена (300 мг/сут) снижало плазменные AUC и Cmax перорального фуросемида (60 мг/сут) на 17% и 27% соответственно, а также снижало 24-часовую экскрецию фуросемида с мочой на 29%. Это изменение экспозиции не привело к статистически значимой разнице в общем объеме мочи и экскреции натрия с мочой в течение 24 часов. Однако при одновременном применении фуросемида с алискиреном в дозе 300 мг/сут наблюдалось преходящее снижение экскреции натрия с мочой и увеличение объема мочи до 12 часов .

**Рамиприл, валсартан: Как правило, избегайте комбинированного применения алискирена с ингибиторами АПФ или БРА, особенно у пациентов с CrCl менее 60 мл/мин.

Амлодипин

Искусственный данные в плазме крови человека показывают, что амлодипин не оказывает влияния на связывание с белками дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Циметидин: Одновременное применение амлодипина с циметидином не изменяло фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок: Одновременное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Маалокс® (антацид): Одновременное применение антацида Маалокс с однократной дозой амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: Однократная доза силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывала влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил использовались в комбинации, каждый агент независимо оказывал свой собственный эффект снижения артериального давления .

Аторвастатин: Одновременное применение многократных доз амлодипина в дозе 10 мг с 80 мг аторвастатина не приводило к значительному изменению стационарных фармакокинетических параметров аторвастатина.

Дигоксин: Одновременное применение амлодипина с дигоксином не приводило к изменению уровня дигоксина в сыворотке крови или почечного клиренса дигоксина у нормальных добровольцев.

Этанол (спирт): Однократные и многократные дозы амлодипина в дозе 10 мг не оказывали существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин: Одновременное применение амлодипина с варфарином не изменяло времени протромбинового ответа на варфарин.

Симвастатин: Одновременное применение нескольких доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина привело к увеличению воздействия симвастатина на 77% по сравнению с одним только симвастатином.

Ингибиторы CYP3A: Одновременное применение дилтиазема в суточной дозе 180 мг с амлодипином в дозе 5 мг у пожилых пациентов с артериальной гипертензией приводило к увеличению системного воздействия амлодипина на 60%. Одновременное применение эритромицина у здоровых добровольцев существенно не изменяло системное воздействие амлодипина. Однако сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени повышать концентрацию амлодипина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид (HCTZ)

Препараты, изменяющие моторику желудочно-кишечного тракта: Биодоступность тиазидных диуретиков может быть повышена антихолинергическими средствами (например, атропином, бипериденом), по-видимому, за счет снижения моторики желудочно -кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. И наоборот, прокинетические препараты могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.

Холестирамин: В специальном исследовании лекарственного взаимодействия введение холестирамина за 2 часа до ГХТЗ привело к снижению воздействия ГХТЗ на 70%. Кроме того, введение ГХТЗ за 2 часа до холестирамина приводило к 35% - ному снижению воздействия гидрохлоротиазида.

Противоопухолевые средства (например, циклофосфамид, метотрексат): Одновременное применение тиазидных диуретиков может снижать почечную экскрецию цитотоксических агентов и усиливать их миелосупрессивное действие.

Особые группы населения

Педиатрические Пациенты

Фармакокинетика Амтурнида не изучалась у пациентов моложе 18 лет.

Пожилые Пациенты

Проведена оценка влияния старения на фармакокинетику алискирена . По сравнению с молодыми взрослыми (от 18 до 40 лет) средние AUC и Cmax алискирена у пожилых пациентов (65 лет и старше) увеличиваются на 57% и 28% соответственно. У пожилых людей клиренс амлодипина снижается с последующим увеличением пиковых уровней в плазме, периода полувыведения и площади под кривой концентрации в плазме. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс ГХТЗ снижается как у здоровых, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами .

Гонка

При применении Амтурнида фармакокинетические различия, обусловленные расой , не изучались. Фармакокинетические различия у чернокожих, Кавказцы и японцы минимальны при терапии алискиреном.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и тяжелыми заболеваниями печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина с последующим увеличением AUC составляет примерно от 40% до 60% .

Нарушение функции почек

Фармакокинетику алискирена оценивали у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Частота и степень воздействия (AUC и Cmax) алискирена у пациентов с почечной недостаточностью не показали последовательной корреляции с тяжестью почечной недостаточности.

Фармакокинетику алискирена после однократного приема внутрь в дозе 300 мг оценивали у пациентов с Терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН), проходящая гемодиализ. По сравнению с подобранными здоровыми испытуемыми, изменения в скорости и степени воздействия алискирена (Cmax и AUC) у пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, не были клинически значимыми. Сроки проведения гемодиализа существенно не изменяли фармакокинетику алискирена у пациентов с ТПН.

Фармакокинетика амлодипина существенно не зависит от нарушения функции почек.

В исследовании у лиц с нарушением функции почек, средний период полувыведения из HCTZ был два раза у лиц с слабой/умеренной почечной недостаточностью (30 < креатинина < 90 мл/мин) и три раза в тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее или равен 30 мл/мин), по сравнению с лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин) .

Токсикология И/Или Фармакология

Исследования Репродуктивной Токсикологии

Клинические Исследования

Amturnide

Амтурнид был изучен в двойном слепом, активно контролируемом исследовании у 1181 пролеченного пациента с артериальной гипертензией, из которых 773 были классифицированы как умеренно гипертензивные (САД от 160 до 180 мм рт. ст.) и 408 как сильно гипертензивные (САД от 180 до 200 мм рт. ст.) в исходном состоянии. Среднее исходное систолическое/диастолическое артериальное давление для всех рандомизированных пациентов составляло приблизительно 173/105 мм рт.ст. В общей сложности 61% пациентов были мужчинами, 19% - 65 лет и старше, 84% - белыми и 10% - черными.

В начале исследования пациенты, назначенные на двойное комбинированное лечение, получали более низкие дозы своей комбинации лечения (алискирен 150 мг плюс амлодипин 5 мг, алискирен 150 мг плюс HCTZ 12.5 мг амлодипина или 5 мг плюс HCTZ 12.5 мг), в то время как пациентам назначается Amturnide руки получил Алискирен/HCTZ 150/12.5 мг. После 3 дней, Amturnide пациентов титровались до Алискирен/Амлодипин/HCTZ 150/5/12.5 мг, в то время как все остальные пациенты продолжали получать свои начальные дозы. Через 4 недели всем пациентам титровали полные целевые дозы алискирена/амлодипина/HCTZ 300/10/25 мг, алискирена/амлодипина 300/10, алискирена/HCTZ 300/25 мг или амлодипина/HCTZ 10/25 мг

Амтурнид приводил к большему снижению артериального давления , чем любой из 3 двойных комбинированных методов лечения (значение р менее 0,001 как для диастолического, так и для систолического снижения артериального давления). Снижение систолического/диастолического артериального давления при приеме Амтурнида было на 9,9/6,3 мм рт. ст. больше, чем при приеме алискирена/ГХТЗ, на 7,2/3,6 мм рт. ст. больше, чем при приеме амлодипина/ГХТЗ. 6,6/2,6 мм рт. ст. больше, чем при приеме алискирена/амлодипина.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией Амтурнид приводил к большему снижению артериального давления, чем каждый из 3 двойных комбинированных методов лечения (значение р менее 0,001 как для диастолического, так и для систолического снижения артериального давления). Снижение систолического/диастолического артериального давления при Амтурнид был на 16,3/8,2 мм рт. ст. больше, чем с алискиреном/ГХТЗ, на 9,6/4,8 мм рт .ст. больше, чем с амлодипином/ГХТЗ, и на 11,4/4,9 мм рт. ст. больше, чем с алискиреном/амлодипином.

Распределение снижения артериального давления при каждом лечении показано на рис. 3 для диастолического артериального давления и на рис. 4 для систолического артериального давления.. Например, на рис. 3 показано, что у 50% пациентов , получавших Амтурнид, было более 20.Снижение диастолического артериального давления на 2 мм рт . ст. по сравнению с 18.7 мм рт. ст. при комбинации алискирен/амлодипин, 12.7 мм рт. ст. при комбинации алискирен/ГХТЗ и 15.3 мм рт. ст. при комбинации амлодипин/ГХТЗ. Аналогичным образом, Рис. 4 показывает, что 50% пациентов на Amturnide было больше, чем 36. Снижение систолического артериального давления на 3 мм рт. ст. по сравнению с 30.8 мм рт. ст. при комбинации алискирен/амлодипин, 28.3 мм рт. ст. при комбинации алискирен/ГХТЗ и 31.0 мм рт. ст. при комбинации амлодипин/ГХТЗ. Временной ход развития эффектов артериального давления показан на рисунках 5 и 6. Поскольку исследование не имело плацебо-контроля, эффекты лечения, показанные на рис. 3-6, включают эффект плацебо неизвестного размера

Антигипертензивный эффект Амтурнида был сходен у пациентов с сахарным диабетом и без него, у пациентов с ожирением и без ожирения. 65 лет и старше и менее 65 лет, а также у женщин и мужчин.

Рисунок 3: Распределение диастолического артериального давления Ответы на Амтурнид и комбинации двух препаратов

Рисунок 4: Распределение систолического артериального давления Ответы на Амтурнид и комбинации двух препаратов

Рис. 5: Среднее амбулаторное диастолическое артериальное давление в конечной точке в зависимости от лечения и Часового времени

Рис. 6: Среднее амбулаторное систолическое артериальное давление в конечной точке в зависимости от лечения и Часового времени

Нет никаких исследований тройной комбинированной таблетки Амтурнида, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертензией, но 2 из компонентов, амлодипин и HCTZ, продемонстрировали такие преимущества.

Алискирен У Пациентов С Сахарным Диабетом, получающих БРА Или ИАПФ (Исследование ВЫСОТЫ)

Пациенты с сахарным диабетом с почечной недостаточностью (определяемой либо наличием альбуминурии, либо сниженной СКФ) были рандомизированы на алискирен 300 мг в сутки (n=4296) или плацебо (n=4310). Все пациенты получали фоновую терапию БРА или ИАПФ. Исход основным показателем эффективности было время до во-первых событий первичной комбинированной конечной точки, состоящей из сосудистых смерть, воскресает внезапной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульт, внеплановые госпитализации по поводу сердечной недостаточности, наступления терминальной стадии почечной болезни, почечной смерти, и удвоение сывороточной концентрации креатинина от базовый уровень поддерживается в течение по крайней мере 1 месяц. После медианы наблюдения около 32 месяцев исследование было досрочно прекращено из-за недостаточной эффективности. Более высокий риск почечной недостаточности, гипотензии и гиперкалиемии наблюдался у пациентов с алискиреном по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, как показано в таблице 2

Таблица 2: Частота отдельных нежелательных явлений на этапе лечения на ВЫСОТЕ

Риск инсульта (3,4% алискирена против 2,7% плацебо) и смерти (8,4% алискирена против 8,0% плацебо) также был численно выше у пациентов, получавших алискирен.

Лекарственные Формы И Сильные Стороны

Таблетки представляют собой выпуклую овальную форму со скошенным краем, покрытую пленкой и не окрашенную, в следующих сильных сторонах:

Хранение И Погрузочно-Разгрузочные Работы

Таблетки представляют собой выпуклую овальную форму со скошенным краем, покрытую пленкой и не окрашенную, в следующих упаковках и упаковках:

Место хранения

Хранить при температуре 25°C (77°F), экскурсии разрешены до 15°C 30°C (от 59°F до 86°F) в оригинальной упаковке.

Беречь от жары и влаги.

Дозировать в оригинальном контейнере.

Распространено: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Ганновер, Нью-Джерси 07936. Редакция: Март 2015 Г.