Qigris

Рекомендуемая дозировка и обзор управления

Кигр следует вводить внутривенно со скоростью инфузии 24 мкг / кг / час (в зависимости от фактической массы тела) в течение общего времени инфузии 96 часов. Не рекомендуется корректировка дозы на основе клинических или лабораторных измерений. Повышение дозы или болюсные дозы Qigris не рекомендуются.

Если инфузия прерывается, Qigris следует перезапустить со скоростью инфузии 24 мкг / кг / час.

В случае клинически важного кровотечения инфузия должна быть немедленно прекращена.

Кигрис следует вводить через специальную внутривенную линию или специальный просвет полилуменного венозного катетера. ЕДИНСТВЕННЫЕ другие растворы, которые можно вводить по той же линии, - это 0,9% инъекции хлорида натрия Ige, USP; Инъекция лактатного рингера, USP; Инъекция декстрозы, USP; и инъекция декстрозы и хлорида натрия, USP .

Избегайте воздействия на растворы Qigris тепла и / или прямых солнечных лучей. Исследования, проведенные в рекомендуемых концентрациях, показывают, что внутривенный раствор цигриса совместим со стеклянными инфузионными бутылками, инфузионными пакетами и шприцами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина.

Производство концентрированного раствора

Примечание: Восстановить флаконы из лиофилизированного цигриса только стерильной водой для инъекций, USP .

1. использовать соответствующую асептическую технику при производстве цигриса для внутривенного введения.
2. Рассчитайте приблизительное количество необходимого Qigris на основе фактической массы тела и продолжительности инфузии.. Максимальное время инфузии из инфузионного пакета или шприца составляет 12 часов. Несколько периодов инфузии необходимы, чтобы покрыть весь 96-часовой прием.<br /> мг Qigris = (вес пациента, кг) x (24 мкг / кг / ч) x (часы инфузии) Ã · (1000)
   Округлите фактическое количество цигриса, которое будет подготовлено для следующего приращения 5 мг, чтобы избежать выбрасывания восстановленного цигриса.
3. определить количество флаконов с Qigris, которые требуются для этой суммы.
4. Восстановите каждый флакон только с Qigris Стерильная вода для инъекций, USP . флаконы по 5 мг должны быть 2,5 мл. Флаконы по 20 мг должны быть восстановлены с 10 мл. Медленно добавьте стерильную воду для инъекций, добавьте USP во флакон и избегайте переворачивания или встряхивания флакона. Аккуратно перемешайте каждый флакон, пока порошок полностью не растворится. Полученная концентрация раствора в цигрисе составляет 2 мг / мл .
5. Кигр не содержит антибактериальных консервантов; внутривенный раствор следует готовить во флаконе (ах) сразу после восстановления цигриса). Если восстановленный флакон Qigris не используется немедленно, его можно хранить при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F), но его следует использовать в течение 3 часов.
6. Проверьте восстановленный цигр во флаконах на наличие частиц и обесцвечивания перед дальнейшим разбавлением. Не используйте флаконы, если частицы видны или раствор обесцвечен.
</ ol>

Инструкции по разбавлению и введению для внутривенного инфузионного насоса с инфузионным пакетом

Полностью «подготовка концентрированного раствора», шаги 1-6 выше, затем заполните следующие 7 шагов.

1. раствор восстановленного цигриса должен быть дополнительно разбавлен в инфузионном пакете с 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP до конечной концентрации от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл. Объемы мешков от 50 до 250 мл типичны.
2. Убедитесь, что предполагаемый объем мешка приводит к приемлемой конечной концентрации.<br /> конечная концентрация, мг / мл = (фактическое количество цигра, мг) Ã · (объем мешка, мл)
   Если рассчитанная конечная концентрация составляет не от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл, выберите другой объем мешка и пересчитайте конечную концентрацию.
3. медленно удалите восстановленный раствор цигриса из флакона (s) и добавьте восстановленный Qigris в инфузионный пакет с 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP. Если вы вводите Qigris в инфузионный пакет, наведите ток на сторону пакета, чтобы минимизировать движение раствора. Аккуратно переверните инфузионный пакет, чтобы получить гомогенный раствор. Не транспортируйте инфузионный пакет с механическими транспортными системами, такими как пневматические трубные системы, которые могут сильно возбуждать раствор.
4. Рассчитайте фактическую продолжительность времени инфузии для разбавленного цигриса.<br /> Время инфузии, часы = (фактическое количество цигриса, мг) x (1000) Ã · (вес пациента, кг) Ã · (24 мкг / кг / ч)
5. Учитывайте дополнительный объем восстановленного цигриса (0,5 мл на мг цигриса) и объем саше (если физиологический раствор удаляется перед добавлением восстановленного цигриса).<br /> конечный объем мешка, мл = (начальный объем мешка, мл) + (восстановленный объем цигра, мл) - [удаленный объем соли (если имеется), мл]
6. Рассчитайте фактическую скорость инфузии разбавленного цигриса.
   Скорость инфузии, мл / ч = (конечный объем мешка, мл) Ã · (время инфузии, часы)
7. После приготовления в инфузионном пакете внутривенный раствор следует использовать при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F) в течение 12 часов. Если внутривенный раствор не вводится немедленно, раствор следует охлаждать при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F) в течение до 12 часов. Если приготовленный раствор охлаждают перед введением, есть максимальный срок использования внутривенного раствора, включая разбавление, охлаждение и введение, 24 часа.
</ ol>

Инструкции по разбавлению и применению для шприцевого насоса

Полностью «подготовка концентрированного раствора», шаги 1-6 выше, затем заполните следующие 7 шагов.

1. раствор восстановленного цигриса должен быть дополнительно разбавлен 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP до конечной концентрации от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл .
2. Убедитесь, что предполагаемый объем раствора приводит к приемлемой конечной концентрации.<br /> конечная концентрация, мг / мл = (фактическое количество цигра, мг) Ã · (объем решения, мл)
   Если рассчитанная конечная концентрация не составляет от 0,1 до 0,2 мг / мл, выберите другой объем и пересчитайте конечную концентрацию.
3. медленно вытяните восстановленный раствор Qigris из флаконов в шприц, который используется в шприцевом насосе. Медленно выведите в тот же шприц..9% инъекция хлорида натрия, USP для получения желаемого конечного объема разбавленного цигра. Аккуратно переверните и / или поверните шприц, чтобы получить гомогенный раствор.
4. Рассчитайте фактическую продолжительность времени инфузии для разбавленного цигриса.<br /> Время инфузии, часы = (фактическое количество цигриса, мг) x (1000) Ã · (вес пациента, кг) Ã · (24 мкг / кг / ч)
5. рассчитать фактическую скорость инфузии разбавленного цигриса.<br /> скорость инфузии, мл / ч = (объем решения, мл) Ã · (продолжительность инфузии, часы)
6. при введении Qigris с помощью шприцевого насоса с низкими скоростями потока (менее 5 мл / ч) инфузионный набор необходимо заправлять в течение примерно 15 минут при скорости потока приблизительно 5 мл / ч.
7. После приготовления в шприце внутривенный раствор следует использовать при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F) в течение 12 часов. Если внутривенный раствор не вводится немедленно, раствор следует охлаждать при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F) в течение до 12 часов. Если приготовленный раствор охлаждают перед введением, максимальный срок использования внутривенного раствора, включая разбавление, охлаждение и введение, составляет 24 часа.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Кровотечение

Кровотечение является наиболее распространенным серьезным побочным эффектом у пациентов, получающих Qigris. Любой пациент, считающийся терапией Кигрисом, должен быть тщательно оценен, а ожидаемые выгоды сопоставлены с потенциальными рисками, связанными с терапией.

Определенные состояния, многие из которых привели к исключению из исследования 1, могут увеличить риск кровотечения при терапии цигрисом. У людей с одним или несколькими из следующих заболеваний повышенный риск кровотечения следует тщательно учитывать при принятии решения об использовании терапии цигрисом

• Одновременное терапевтическое дозирование гепарина для лечения активного тромботического или эмболического события
• Количество тромбоцитов <30000 х 10₆ / L, даже если количество тромбоцитов увеличивается после переливания
• Протромбиновое время INR> 3.max

  Если происходит клинически значимое кровотечение, немедленно прекратите инфузию цигриса. Продолжение использования других активных веществ, влияющих на систему коагуляции, должно быть тщательно оценено. После достижения адекватного гемостаза можно пересмотреть дальнейшее использование цигриса.

  Смертность у пациентов с дисфункцией одного органа и недавней хирургией

  В исследовании 1, общая смертность в группе Qigris была выше по количеству (28 дней: 10/49; в больнице: 14/48) для небольшого числа пациентов с дисфункцией одного органа и недавними операциями (операция в течение 30 дней до начала исследования) по сравнению с группой плацебо (28 дней: 8/49; в больнице: 8.

  В анализе подгруппы пациентов с дисфункцией одного органа и недавними операциями из исследования 2, у которых были зарегистрированы септики с не высоким риском смерти, общая смертность в группе Qigris также была выше (28 дней: 67/323; в больнице: 76/325) по сравнению с группой плацебо (28 дней: 44/313;. Индивидуальная дисфункция органов Пациенты с недавней операцией могут не иметь высокого риска смерти независимо от оценки Apache II. Следовательно, эти пациенты могут не принадлежать к указанной группе населения.

  Пациенты с профилактическим гепарином при начале цигриса

  Клиникам следует рассмотреть возможность продолжения профилактики гепарина при венозной тромбоэмболии (VTE), когда начинается цигр, если с медицинской точки зрения не требуется прекращение приема. В рандомизированном исследовании профилактического гепарина по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом 1935 года, получавших цигр, смертность и частота серьезных нежелательных явлений в подгруппе из 434 пациентов, гепарин которых был остановлен рандомизацией, когда они начали изучать плацебо-плюс-цигр. ,. Этот вывод был основан на проспективно определенных поисковых анализах подгрупп; однако объяснение этого вывода неясно. Безопасность профилактического гепарина при введении с цигрисом у взрослых. Пациенты с тяжелым сепсисом были эноксапарином с низкомолекулярным гепарином (40 мг каждые 24 часа) и нефракционированный гепарин натрия (5000 U каждые 12 часов) рейтинг, однако не с нефракционированным гепарином натрия 5000 ед, если это дозировалось каждые 8 часов.

  Инвазивные вмешательства

  Инвазивные процедуры повышают риск кровотечения в цигрисе. Такие процедуры, включая артериальные и центральные венозные проколы, должны быть сведены к минимуму во время инфузии цигриса. Во время инфузии следует избегать прокола несжимаемой области. Кигр следует прекратить за 2 часа до инвазивной операции или процедуры с риском кровотечения. После достижения адекватного гемостаза Qigris можно возобновить через 12 часов после операции и основных инвазивных процедур или сразу после неосложненных, менее инвазивных процедур.

  Лабораторные тесты на коагулопатию

  У большинства пациентов с тяжелым сепсисом коагулопатия, которая часто связана с расширением активированного частичного времени тромбопластина (APTT) и протромбинового времени (PT). Активированное частичное время тромбопластина (APTT) нельзя надежно использовать для оценки степени коагулопатии во время инфузии цигриса, поскольку Xigris расширяет APTT по-разному.

  Протромбиновое время (PT) можно использовать для мониторинга уровня коагулопатии у пациентов, получавших Qigris, поскольку Qigris оказывает минимальное влияние на PT

  Дротрекогин альфа (активированный), который присутствует в образцах плазмы, может нарушать одностадийные анализы коагуляции на основе APTT (например,. анализы фактора VIII, IX и XI). Это расстройство приводит к измеренной концентрации фактора, которая ниже, чем фактическая концентрация. Дротрекогин альфа (активированный), который присутствует в образцах плазмы, не влияет на одностадийные факторные анализы на основе PT (такие как анализы фактора II, V, VII и X).

  Доклиническая токсикология

  Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

  Долгосрочные исследования на животных для оценки потенциальной канцерогенности цигриса не проводились. Кигр был в одном in vivo исследование микроядер на мышах или на одном in vitro исследование хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с или без метаболической активации печени крысы, не мутагенной.

  Потенциал цигриса влиять на фертильность не оценивался у самцов или самок животных.

  Используйте в определенных группах населения

  Беременность

  Беременность категории С - исследования репродукции животных не проводились с Qigris. Также неизвестно, может ли Qigris нанести повреждение плода при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность. В опубликованных отчетах о случаях после лечения цигрисом во время беременности не сообщалось о серьезных пороках развития или других неблагоприятных результатах. Из-за ограниченного числа беременностей, подвергшихся воздействию, эти постмаркетинговые данные не дают достоверной оценки частоты или отсутствия нежелательных результатов. Кигр следует давать беременной женщине только в том случае, если это явно необходимо.

  Кормящие матери

  Неизвестно, выделяется ли дротрекогин альфа (активированный) с грудным молоком или систематически всасывается после приема внутрь. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, и серьезные побочные эффекты могут возникать у грудных детей из-за цигриса, следует решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить принимать во внимание важность лекарства для матери.

  Педиатрическое использование

  плацебо-контролируемое исследование у педиатрических пациентов (исследование 3) не показало безопасности и эффективности цигра в педиатрической популяции пациентов.

  Гериатрическое применение

  В исследовании 1, в котором исследовали 1690 пациентов с тяжелым сепсисом, 48 процентов были 65 лет и старше, в то время как 23 процента были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Снижение смертности наблюдалось как у гериатрических, так и у более молодых пациентов.

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получающих терапию ксигрисом. Пациенты, которым дают Qigris для лечения тяжелого сепсиса, имеют много событий, которые могут быть или не быть результатом тяжелого сепсиса и могут не быть вызваны терапией цигрисом. В тяжелых клинических исследованиях сепсиса не было типов нежелательных явлений, которые указывали бы на причинно-следственную связь с цигром.

Клинический опыт

Следующие данные описывают популяцию 8639 взрослых пациентов с тяжелым сепсисом, которые подвергались воздействию лекарственного средства (6506 Qigris и 2133 плацебо) в 2 плацебо-контролируемых и 2 открытых исследованиях с Qigris. Население было 18-99 лет, 42% из которых были женщины и 58% мужчины. Этническое / расовое происхождение этих пациентов было следующим: кавказский 79,5%, африканский 5,8%, латиноамериканский 5,3%, восточный / юго-восточный азиатский 3,4% и другой 6,0%. В этих исследованиях использовалась стандартная схема дозы 24 мкг / кг / час для общей продолжительности инфузии 96 часов.

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В исследовании 1 серьезные кровотечения наблюдались у 3 в течение 28-дневного периода исследования. 5% пациентов, получавших цигр, и 2,0% пациентов, получавших плацебо. Разница в сильном кровотечении между цигром и плацебо произошла в основном в течение периода инфузии и показана в таблице 1. Серьезные кровотечения включали внутричерепное кровотечение, опасное для жизни или смертельное кровотечение, кровотечения, которые требовали введения ≥ 3 единиц эритроцитов в день в течение двух последовательных дней, или кровотечения, которые были классифицированы как серьезное неблагоприятное событие.

Таблица 1: Количество пациентов, у которых серьезное кровотечение происходит в месте кровотечения во время инфузии исследования_a в кабинете 1

В исследовании 1 было два случая внутричерепного кровотечения (ICH) у пациентов, получавших цигр, в течение периода инфузии, и у пациентов с плацебо не было зарегистрировано ни одного случая. Частота ICH в течение 28-дневного периода исследования составила 0,2% для пациентов, получавших цигр, и 0,1% для пациентов, получавших плацебо. Я был зарегистрирован у пациентов, которые получали Qigris в исследованиях, не контролируемых плацебо, с частотой приблизительно 1% в течение периода инфузии. Риск ICH может быть увеличен у пациентов с факторами риска кровотечения, такими как тяжелая коагулопатия и тяжелая тромбоцитопения.

В исследовании 1 25% пациентов, получавших Qigris, и 18% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно кровотечение в течение 28-дневного периода исследования. В обеих группах лечения большинство кровотечений были экхимозом или кровотечением в желудочно-кишечном тракте.

Дополнительная информация о нежелательных явлениях была получена в контролируемом исследовании у пациентов без высокого риска смерти (Исследование 2) и под открытым небом, неконтролируемое исследование у 2378 взрослых у пациентов с тяжелым сепсисом, в котором были зарегистрированы оба пациента с высоким риском смерти и не высоким риском смерти. Показатели заболеваемости и тип побочных эффектов, связанных с лечением, в исследовании 2 были в целом аналогичны показателям в исследовании 1. В открытом неконтролируемом исследовании у 3 было сильное кровотечение. 6% пациентов в течение периода инфузии и 6,5% в течение 28-дневного курса. Внутричерепное кровотечение произошло менее чем у 0,6% пациентов в течение периода инфузии и у 1,5% в течение 28 дней. Большинство событий ICH после инфузии произошло в течение 1 недели после инфузии цигриса; связь этих событий с цигрисом неопределенна.

В исследовании 4 рандомизированное профилактическое исследование гепарина по сравнению с плацебо у пациентов, получавших цигр с тяжелым сепсисом, показатели сильного кровотечения, включая ME, соответствовали показателям, наблюдавшимся в предыдущих исследованиях. Профилактический гепарин не увеличивал риск сильного кровотечения, включая ME, у пациентов, получавших Qigris. Нерегиальное кровотечение было увеличено у пациентов, получавших профилактический гепарин, по сравнению с плацебо в течение периода лечения от 0 до 6 дней (см Таблица 2).

Таблица 2: Показатели кровотечений в исследовании 4

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности.

В тяжелых клинических исследованиях сепсиса (Исследование 1, 2, 4 и открыто, неконтролируемое исследование) образцы сыворотки были взяты у 1493 взрослых пациентов, которые получали плацебо или не изучали лекарства, и 1855 взрослых пациентов, которые получали Qigris для оценки антител против активированного человека -C-IgassA / IgG / IgM, связанных с энзосом. Образцы плазмы от пациентов, которые были положительными в этом тесте обнаружения, также были проверены на вашу способность поддерживать активность цигриса в одном in vitro - нейтрализовать тест.

В 4 клинических исследованиях у 1,6% (24/1493) пациентов с плацебо и 1,5% (27/1855), получавших Qigris, были отрицательные исходные и положительные антитела против активированного белка C после базовой линии. Три из 24 плацебо и 5 из 27 пациентов, получавших Qigris, были в in vitro Анализ APTT дал положительный результат на нейтрализацию антител IgG. Положительные показатели были сопоставимы для анти-человеческого активированного белка С, а также для нейтрализации антител между пациентами, получавшими цигр, и пациентами, получавшими плацебо после периода пальпации. В этом ограниченном числе пациентов не наблюдалось явной корреляции развития антител с побочными эффектами. Не было никаких доказательств того, что антитела против активированного белка человека С представляют собой специфический иммунный ответ на терапию цигрисом.

Данные об иммуногенности сильно зависят от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять различные факторы, включая дизайн анализа, обработку образца, время отбора проб, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к Qigris с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Повторное управление - Не было никаких клинических исследований, спонсируемых компанией в области тяжелого сепсиса, специально изучающих повторное введение цигриса. Ни безопасность, ни эффективность не были продемонстрированы в этом приложении. Никаких реакций гиперчувствительности не было зарегистрировано у 10 пациентов, которые получили второй курс цигриса в исследовании 2 и исследовании 4. Образцы шести взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (исследование 2), которые ранее получали Qigris, были затем протестированы, и все они были отрицательными для антител против активированного белка C.

Дротрекогин альфа (активированный) и эндогенно активированный белок С инактивируются эндогенными ингибиторами белка плазмы. Концентрации эндогенного активированного белка C в плазме у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым сепсисом обычно ниже пределов обнаружения.

У пациентов с тяжелым сепсисом инфузии Qigris дают стационарные концентрации (Css) от 12 мкг / кг / ч до 30 мкг / кг / ч, которые пропорциональны скорости инфузии. В исследовании 1 средний клиренс дротрекогина альфа (активированный) составлял 40 л / ч (межквартильный диапазон от 27 до 52 л / ч) у взрослых с тяжелым сепсисом. Среднее Css 45 нг / мл (межквартильный диапазон от 35 до 62 нг / мл) было достигнуто в течение 2 часов после начала инфузии. У большинства пациентов, концентрации дротрекогина альфа в плазме (активированный) в течение 2 часов после остановки инфузия упала ниже количественного предела анализа в 10 нг / мл. Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированный) у пациентов с тяжелым сепсисом примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.