Xigris

Xigris ® показан для снижения смертности у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (сепсис в связи с острой дисфункцией органов), которые имеют высокий риск смерти (например,. определяется оценкой APACHE II & ge; 25).

Применение ограничений:

Xigris не показан взрослым у пациентов с тяжелым сепсисом и более низким риском смерти (например,. APACHE II-score <25).

Xigris не показан у педиатрических пациентов.

Рекомендуемая дозировка и обзор управления

Ксигрис следует вводить внутривенно со скоростью инфузии 24 мкг / кг / час (в зависимости от фактической массы тела) в течение общего времени инфузии 96 часов. Не рекомендуется корректировка дозы на основе клинических или лабораторных измерений. Повышение дозы или болюсные дозы Xigris не рекомендуются.

Если инфузия прерывается, Xigris следует возобновить со скоростью инфузии 24 мкг / кг / час.

В случае клинически важного кровотечения инфузия должна быть немедленно прекращена.

Ксигрис следует вводить через специальную внутривенную линию или специальный просвет полилуменного венозного катетера. ЕДИНСТВЕННЫЕ другие растворы, которые можно вводить по той же линии, - это 0,9% инъекции хлорида натрия Ige, USP; Инъекция лактатного рингера, USP; Инъекция декстрозы, USP; и инъекция декстрозы и хлорида натрия, USP .

Избегайте воздействия на решения Xigris тепла и / или прямых солнечных лучей. Исследования, проведенные в рекомендуемых концентрациях, показывают, что внутривенный раствор ксигриса совместим со стеклянными инфузионными бутылками, инфузионными пакетами и шприцами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина.

Производство концентрированного раствора

Примечание: Восстановите флаконы с лиофилизированным Xigris только стерильной водой для инъекций, USP .

1. использовать соответствующую асептическую технику при производстве Xigris для внутривенного введения.
2. Рассчитайте приблизительное количество Xigris, необходимое на основе фактической массы тела и продолжительности инфузии.. Максимальное время инфузии из инфузионного пакета или шприца составляет 12 часов. Несколько периодов инфузии необходимы, чтобы покрыть весь 96-часовой прием.<br /> мг Xigris = (вес пациента, кг) x (24 мкг / кг / ч) x (часы инфузии) Ã · (1000)
   Округлите фактическое количество Xigris, которое будет подготовлено к следующему приращению 5 мг, чтобы избежать выбрасывания восстановленного Xigris.
3. определить количество флаконов Xigris, необходимых для приготовления этой суммы.
4. Восстановите каждый флакон только с Xigris Стерильная вода для инъекций, USP . флаконы по 5 мг должны быть 2,5 мл. Флаконы по 20 мг должны быть восстановлены с 10 мл. Медленно добавьте стерильную воду для инъекций, добавьте USP во флакон и избегайте переворачивания или встряхивания флакона. Аккуратно перемешайте каждый флакон, пока порошок полностью не растворится. Полученная концентрация раствора Xigris составляет 2 мг / мл .
5. Xigris не содержит антибактериальных консервантов; внутривенный раствор следует готовить во флаконах сразу после восстановления Xigris). Если восстановленный флакон Xigris не используется немедленно, его можно хранить при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F), но его следует использовать в течение 3 часов.
6. Проверьте восстановленный Xigris во флаконах на наличие частиц и обесцвечивания перед дальнейшим разбавлением. Не используйте флаконы, если частицы видны или раствор обесцвечен.
</ ol>

Инструкции по разбавлению и введению для внутривенного инфузионного насоса с инфузионным пакетом

Полностью «подготовка концентрированного раствора», шаги 1-6 выше, затем заполните следующие 7 шагов.

1. раствор восстановленного Xigris должен быть дополнительно разбавлен в инфузионном пакете с 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP до конечной концентрации от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл. Объемы мешков от 50 до 250 мл типичны.
2. Убедитесь, что предполагаемый объем мешка приводит к приемлемой конечной концентрации.<br /> конечная концентрация, мг / мл = (фактическое количество Xigris, мг) Ã · (объем мешка, мл)
   Если рассчитанная конечная концентрация составляет не от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл, выберите другой объем мешка и пересчитайте конечную концентрацию.
3. медленно удалите восстановленный раствор ксигра из флакона (s) и добавьте восстановленный Xigris в инфузионный пакет с 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP. Если вы вводите Xigris в инфузионный пакет, наведите ток на сторону пакета, чтобы минимизировать движение раствора. Аккуратно переверните инфузионный пакет, чтобы получить гомогенный раствор. Не транспортируйте инфузионный пакет с механическими транспортными системами, такими как пневматические трубные системы, которые могут сильно возбуждать раствор.
4. рассчитать фактическую продолжительность времени инфузии для разбавленного Xigris.<br /> Время инфузии, часы = (фактическое количество ксигра, мг) x (1000) Ã · (вес пациента, кг) Ã · (24 мкг / кг / ч)
5. Учитывайте дополнительный объем восстановленного Xigris (0,5 мл, используемого на мг Xigris) и объем саше (если физиологический раствор удаляется перед добавлением восстановленного Xigris).<br /> конечный объем пакета, мл = (начальный объем пакета, мл) + (восстановленный объем ксигра, мл) - [удаленный объем соли (если имеется), мл]
6. Рассчитайте фактическую скорость инфузии разбавленного Xigris.
   Скорость инфузии, мл / ч = (конечный объем мешка, мл) Ã · (время инфузии, часы)
7. После приготовления в инфузионном пакете внутривенный раствор следует использовать при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F) в течение 12 часов. Если внутривенный раствор не вводится немедленно, раствор следует охлаждать при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F) в течение до 12 часов. Если приготовленный раствор охлаждают перед введением, есть максимальный срок использования внутривенного раствора, включая разбавление, охлаждение и введение, 24 часа.
</ ol>

Инструкции по разбавлению и применению для шприцевого насоса

Полностью «подготовка концентрированного раствора», шаги 1-6 выше, затем заполните следующие 7 шагов.

1. раствор восстановленного Xigris должен быть дополнительно разбавлен 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP до конечной концентрации от 0,1 мг / мл до 0,2 мг / мл .
2. Убедитесь, что предполагаемый объем раствора приводит к приемлемой конечной концентрации.<br /> конечная концентрация, мг / мл = (фактическое количество Xigris, мг) Ã · (объем решения, мл)
   Если рассчитанная конечная концентрация не составляет от 0,1 до 0,2 мг / мл, выберите другой объем и пересчитайте конечную концентрацию.
3. медленно вытяните восстановленный раствор ксигриса из флаконов в шприц, который используется в шприцевом насосе. Медленно выведите в тот же шприц..9% инъекция хлорида натрия, USP для получения желаемого конечного объема разбавленного Xigris. Аккуратно переверните и / или поверните шприц, чтобы получить гомогенный раствор.
4. рассчитать фактическую продолжительность времени инфузии для разбавленного Xigris.<br /> Время инфузии, часы = (фактическое количество ксигра, мг) x (1000) Ã · (вес пациента, кг) Ã · (24 мкг / кг / ч)
5. рассчитать фактическую скорость инфузии разбавленного Xigris.<br /> скорость инфузии, мл / ч = (объем решения, мл) Ã · (продолжительность инфузии, часы)
6. когда Xigris вводится с помощью шприцевого насоса с низкими скоростями потока (менее 5 мл / ч), инфузионный набор должен быть загрунтован в течение приблизительно 15 минут при скорости потока приблизительно 5 мл / ч.
7. После приготовления в шприце внутривенный раствор следует использовать при контролируемой комнатной температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68 ° до 77 ° F) в течение 12 часов. Если внутривенный раствор не вводится немедленно, раствор следует охлаждать при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F) в течение до 12 часов. Если приготовленный раствор охлаждают перед введением, максимальный срок использования внутривенного раствора, включая разбавление, охлаждение и введение, составляет 24 часа.

Xigris увеличивает риск кровотечения. Xigris противопоказан в следующих клинических ситуациях, когда кровотечение может привести к значительной заболеваемости или смерти

• Активное внутреннее кровотечение
• недавний (в течение 3 месяцев) геморрагический инсульт
• Недавно (в течение 2 месяцев) внутричерепные или внутриспинальные операции или тяжелая коптравма
• Травма С повышенным риском опасного для жизни кровотечения
• Наличие эпидурального катетера
• Внутричерепная неоплазма или массовый отказ
Лян или ссылка на перелом мозга

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Кровотечение

Кровотечение является наиболее распространенным серьезным побочным эффектом у пациентов, получающих Xigris. Любой пациент, который, как считается, использует Xigris, должен быть тщательно оценен, и ожидаемые выгоды должны быть сопоставлены с потенциальными рисками, связанными с терапией.

Определенные состояния, многие из которых привели к исключению из исследования 1, могут увеличить риск кровотечения с помощью терапии ксигрисом. У людей с одним или несколькими из следующих заболеваний повышенный риск кровотечения следует тщательно учитывать при принятии решения об использовании терапии Xigris

• Одновременное терапевтическое дозирование гепарина для лечения активного тромботического или эмболического события
• Количество тромбоцитов <30000 х 10₆ / L, даже если количество тромбоцитов увеличивается после переливания
• Протромбиновое время INR> 3.max

  Если происходит клинически значимое кровотечение, немедленно прекратите инфузию Xigris. Продолжение использования других активных веществ, влияющих на систему коагуляции, должно быть тщательно оценено. После достижения адекватного гемостаза можно пересмотреть дальнейшее использование Xigris.

  Смертность у пациентов с дисфункцией одного органа и недавней хирургией

  В исследовании 1, общая смертность в группе Xigris была выше по количеству у небольшого числа пациентов с дисфункцией одного органа и недавними операциями (операция в течение 30 дней до начала исследования) ,(28 дней: 10/49; в больнице: 14/48 ) по сравнению с группой плацебо (28 дней: 8/49; в больнице: 8.

  В анализе подгруппы пациентов с дисфункцией одного органа и недавними операциями из исследования 2, в котором были обследованы септики с не высоким риском смерти, общая смертность в группе Xigris также была выше (28 дней: 67/323; в больнице: 76/325) по сравнению с группой плацебо (28 дней: 44/313;. Индивидуальная дисфункция органов Пациенты с недавней операцией могут не иметь высокого риска смерти независимо от оценки Apache II. Следовательно, эти пациенты могут не принадлежать к указанной группе населения.

  Пациенты с профилактическим гепарином при начале Xigris

  Клиникам следует рассмотреть возможность продолжения профилактики гепарина при венозной тромбоэмболии (VTE), когда Xigris начинается, если с медицинской точки зрения не требуется прекращение. В рандомизированном исследовании профилактического гепарина по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом 1935 года, получавших Xigris, смертность и частота серьезных нежелательных явлений в подгруппе из 434 пациентов, гепарин которых был остановлен рандомизацией, когда они начали изучать плацебо-плюс-ксигр. ,. Этот вывод был основан на проспективно определенных поисковых анализах подгрупп; однако объяснение этого вывода неясно. Безопасность профилактического гепарина при одновременном назначении с Xigris у взрослых. Пациенты с тяжелым сепсисом были эноксапарином с низкомолекулярным гепарином (40 мг каждые 24 часа) и нефракционированный гепарин натрия (5000 U каждые 12 часов) рейтинг, однако не с нефракционированным гепарином натрия 5000 ед, если это дозировалось каждые 8 часов.

  Инвазивные вмешательства

  Инвазивные процедуры увеличивают риск кровотечения с Xigris. Такие процедуры, включая артериальные и центральные венозные проколы, должны быть сведены к минимуму во время инфузии ксигриса. Во время инфузии следует избегать прокола несжимаемой области. Xigris следует прекратить за 2 часа до инвазивной операции или процедуры с риском кровотечения. После достижения адекватного гемостаза Xigris можно возобновить через 12 часов после операции и основных инвазивных процедур или сразу после неосложненных, менее инвазивных процедур.

  Лабораторные тесты на коагулопатию

  У большинства пациентов с тяжелым сепсисом коагулопатия, которая часто связана с расширением активированного частичного времени тромбопластина (APTT) и протромбинового времени (PT). Активированное частичное время тромбопластина (APTT) нельзя надежно использовать для оценки степени коагулопатии во время инфузии ксигриса, поскольку Xigris расширяет APTT по-разному.

  Протромбиновое время (PT) можно использовать для мониторинга уровня коагулопатии у пациентов, получавших Xigris, поскольку Xigris оказывает минимальное влияние на PT

  Дротрекогин альфа (активированный), который присутствует в образцах плазмы, может нарушать одностадийные анализы коагуляции на основе APTT (например,. анализы фактора VIII, IX и XI). Это расстройство приводит к измеренной концентрации фактора, которая ниже, чем фактическая концентрация. Дротрекогин альфа (активированный), который присутствует в образцах плазмы, не влияет на одностадийные факторные анализы на основе PT (такие как анализы фактора II, V, VII и X).

  Доклиническая токсикология

  Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

  Долгосрочные исследования на животных для оценки потенциальной канцерогенности Xigris не проводились. Сигрис был в одном in vivo - Исследование микроядер на мышах или на одном in vitro - Исследование хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с или без метаболической активации печени крысы, не мутагенной.

  Потенциал Xigris влиять на фертильность не был оценен у самцов или самок животных.

  Используйте в определенных группах населения

  Беременность

  Беременность категории С - исследования репродукции животных не проводились с Xigris. Также неизвестно, может ли Xigris вызвать повреждение плода при введении беременной женщине или нарушить репродуктивную способность. В опубликованных отчетах о случаях после лечения Xigris во время беременности не сообщалось о серьезных пороках развития или других неблагоприятных результатах. Из-за ограниченного числа беременностей, подвергшихся воздействию, эти постмаркетинговые данные не дают достоверной оценки частоты или отсутствия нежелательных результатов. Xigris следует давать беременной женщине, только если это явно необходимо.

  Кормящие матери

  Неизвестно, выделяется ли дротрекогин альфа (активированный) с грудным молоком или систематически всасывается после приема внутрь. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, и следует принять решение прекратить грудное вскармливание или прекратить прием лекарств из-за возможных серьезных побочных эффектов у грудных детей Xigris с учетом важности препарата для матери.

  Педиатрическое использование

  плацебо-контролируемое исследование у педиатрических пациентов (исследование 3) не показало безопасности и эффективности Xigris в педиатрической популяции пациентов.

  Гериатрическое применение

  В исследовании 1, в котором исследовали 1690 пациентов с тяжелым сепсисом, 48 процентов были 65 лет и старше, в то время как 23 процента были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Снижение смертности наблюдалось как у гериатрических, так и у более молодых пациентов.

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получающих терапию ксигрисом. Пациенты, которым дают Xigris для лечения тяжелого сепсиса, имеют много событий, которые могут быть или не быть вызваны тяжелым сепсисом и могут не быть вызваны терапией xigris. В тяжелых клинических исследованиях сепсиса не было типов нежелательных явлений, которые указывали бы на причинно-следственную связь с Xigris.

Клинический опыт

Следующие данные описывают популяцию 8639 взрослых пациентов с тяжелым сепсисом, которые подвергались воздействию лекарств (6506 Xigris и 2133 плацебо) в 2 плацебо-контролируемых и 2 открытых исследованиях с Xigris. Население было 18-99 лет, 42% из которых были женщины и 58% мужчины. Этническое / расовое происхождение этих пациентов было следующим: кавказский 79,5%, африканский 5,8%, латиноамериканский 5,3%, восточный / юго-восточный азиатский 3,4% и другой 6,0%. В этих исследованиях использовалась стандартная схема дозы 24 мкг / кг / час для общей продолжительности инфузии 96 часов.

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В исследовании 1 серьезные кровотечения наблюдались у 3 в течение 28-дневного периода исследования. 5% пациентов, получавших Xigris, и 2,0% пациентов, получавших плацебо. Разница в сильном кровотечении между Xigris и плацебо произошла в основном в течение периода инфузии и показана в таблице 1. Серьезные кровотечения включали внутричерепное кровотечение, опасное для жизни или смертельное кровотечение, кровотечения, которые требовали введения ≥ 3 единиц эритроцитов в день в течение двух последовательных дней, или кровотечения, которые были классифицированы как серьезное неблагоприятное событие.

Таблица 1: Количество пациентов, у которых серьезное кровотечение происходит в месте кровотечения во время инфузии исследования_a в кабинете 1

Исследование 1 показало два случая внутричерепного кровотечения (ICH) во время периода инфузии у пациентов, получавших Xigris, и у пациентов с плацебо не было зарегистрировано ни одного случая. Частота ICH в течение 28-дневного периода исследования составила 0,2% для пациентов, получавших Xigris, и 0,1% для пациентов, получавших плацебо. Я был зарегистрирован у пациентов, которые получали Xigris в исследованиях, не контролируемых плацебо, с частотой приблизительно 1% в течение периода инфузии. Риск ICH может быть увеличен у пациентов с факторами риска кровотечения, такими как тяжелая коагулопатия и тяжелая тромбоцитопения.

В исследовании 1 25% пациентов, получавших Xigris, и 18% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно кровотечение в течение 28-дневного периода исследования. В обеих группах лечения большинство кровотечений были экхимозом или кровотечением в желудочно-кишечном тракте.

Дополнительная информация о нежелательных явлениях была получена в контролируемом исследовании у пациентов без высокого риска смерти (Исследование 2) и под открытым небом, неконтролируемое исследование у 2378 взрослых у пациентов с тяжелым сепсисом, в котором были зарегистрированы оба пациента с высоким риском смерти и не высоким риском смерти. Показатели заболеваемости и тип побочных эффектов, связанных с лечением, в исследовании 2 были в целом аналогичны показателям в исследовании 1. В открытом неконтролируемом исследовании у 3 было сильное кровотечение. 6% пациентов в течение периода инфузии и 6,5% в течение 28-дневного курса. Внутричерепное кровотечение произошло менее чем у 0,6% пациентов в течение периода инфузии и у 1,5% в течение 28 дней. Большинство событий ICH после инфузии произошло в течение 1 недели после инфузии ксигриса; связь этих событий с Xigris является неопределенной.

В исследовании 4 рандомизированное профилактическое исследование гепарина по сравнению с плацебо у пациентов, получавших Xigris с тяжелым сепсисом, показатели сильного кровотечения, включая ME, соответствовали показателям, наблюдавшимся в предыдущих исследованиях. Профилактический гепарин не увеличивал риск сильного кровотечения, включая ME, у пациентов, получавших Xigris. Нерегиальное кровотечение было увеличено у пациентов, получавших профилактический гепарин, по сравнению с плацебо в течение периода лечения от 0 до 6 дней (см Таблица 2).

Таблица 2: Показатели кровотечений в исследовании 4

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности.

В тяжелых клинических исследованиях сепсиса (Исследование 1, 2, 4 и открыто, неконтролируемое исследование) образцы сыворотки были взяты у 1493 взрослых пациентов, которые получали плацебо или не изучали лекарства, и у 1855 взрослых пациентов, которые получали Xigris для оценки антител против активированного человека -C-IgassA / IgG / IgM, связанных с энзосом. Образцы плазмы от пациентов, которые были положительными в этом тесте обнаружения, также были проверены на вашу способность иметь активность Xigris в одном in vitro - нейтрализовать тест.

В 4 клинических исследованиях у 1,6% (24/1493) пациентов с плацебо и 1,5% (27/1855), получавших Xigris, были отрицательные исходные и положительные антитела против активированного белка C после базовой линии. Три из 24 плацебо и 5 из 27 пациентов, получавших Xigris, были в in vitro Анализ APTT дал положительный результат на нейтрализацию антител IgG. Положительные показатели были сопоставимы для анти-человеческого активированного белка C, а также для нейтрализации антител между Xigris и пациентами, получавшими плацебо, после периода пальпации. В этом ограниченном числе пациентов не наблюдалось явной корреляции развития антител с побочными эффектами. Не было никаких доказательств того, что антитела против активированного белка человека С представляют собой специфический иммунный ответ на терапию ксигрисом.

Данные об иммуногенности сильно зависят от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту позитивности антител в анализе могут влиять различные факторы, включая дизайн анализа, обработку образца, время отбора проб, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к Xigris с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Повторное управление - Не было никаких клинических исследований, спонсируемых компанией в области тяжелого сепсиса, специально изучающих введение ксигриса. Ни безопасность, ни эффективность не были продемонстрированы в этом приложении. Никаких реакций гиперчувствительности не было зарегистрировано у 10 пациентов, которые получили второй курс ксигра в исследовании 2 и исследовании 4. Образцы шести взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (исследование 2), которые ранее получали Xigris, были затем протестированы, и все они были отрицательными для антител против активированного белка C.

противоядие не известно для Xigris. В случае передозировки немедленно прекратите инфузию и внимательно следите за геморрагическими осложнениями.

В опыте постмаркетинга ограниченное количество лекарств получало сообщения об ошибках от чрезмерной скорости инфузии Xigris в течение короткого времени (в среднем 2 часа). Никаких неожиданных побочных эффектов не наблюдалось во время передозировки. Однако этой информации недостаточно для оценки того, связана ли передозировка Xigris с повышенным риском кровотечения, который выходит за рамки того, что наблюдается при xigris в рекомендуемой дозе.

Специфические фармакологические эффекты, которые Xigris оказывает на выживаемость у пациентов с тяжелым сепсисом, не до конца понятны. У пациентов с тяжелым сепсисом инфузии Xigris в течение 48 или 96 часов привели к дозозависимому снижению D-димера и IL-6. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших Xigris, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, PAI-1, уровней тромбина-антитромбина и уровней протромбина..2, IL-6, более быстрое повышение уровня белка C и антитромбина и нормализация плазминогена. Как было оценено на основе продолжительности инфузии, максимальный наблюдаемый фармакодинамический эффект дротрекогина альфа (активированного) на уровнях D-димера наблюдался в конце 96 часов инфузии для группы лечения 24 мкг / кг / ч.

Дротрекогин альфа (активированный) и эндогенно активированный белок С инактивируются эндогенными ингибиторами белка плазмы. Концентрации эндогенного активированного белка C в плазме у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым сепсисом обычно ниже пределов обнаружения.

У пациентов с тяжелым сепсисом инфузии Xigris дают стационарные концентрации (Css) от 12 мкг / кг / ч до 30 мкг / кг / ч, которые пропорциональны скорости инфузии. В исследовании 1 средний клиренс дротрекогина альфа (активированный) составлял 40 л / ч (межквартильный диапазон от 27 до 52 л / ч) у взрослых с тяжелым сепсисом. Среднее Css 45 нг / мл (межквартильный диапазон от 35 до 62 нг / мл) было достигнуто в течение 2 часов после начала инфузии. У большинства пациентов, концентрации дротрекогина альфа в плазме (активированный) в течение 2 часов после остановки инфузия упала ниже количественного предела анализа в 10 нг / мл. Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированный) у пациентов с тяжелым сепсисом примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.