Purixan

Лечение Пуриксаном должно контролироваться врачом или другим медицинским работником, который имеет опыт лечения пациентов с ВСЕМИ .

Дозировка

Доза определяется тщательно контролируемой гематотоксичностью, и дозу следует тщательно корректировать для отдельного пациента в соответствии с используемым протоколом лечения. В зависимости от фазы лечения начальные или целевые дозы обычно варьируются от 25 до 75 мг / м₂ площадь поверхности тела (BSA) в день, но должна быть ниже у пациентов с пониженной или отсутствующей активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT). 20 - 0,29

6

0,3

0,20 - 0,23

10

0,5

0,20 - 0,23

16

0,8

0,30 - 0,36

8

0,4

0,24 - 0,26

12

0,6

0,24 - 0,26

20

1,0

0,37 - 0,43

10

0,5

0,27 - 0,29

14

0,7

0,27 - 0,34

24

1.2

0,44 - 0,51

12

0,6

0,30 - 0,33

16

0,8

0,35 - 0,39

28

1,4

0,52 - 0,60

14

0,7

0,34 - 0,37

18

0,9

0,40 - 0,43

32

1,6

0,61 - 0,68

16

0,8

0,40 - 0,44

20

1,0

0,44 - 0,49

36

1,8

0,69 - 0,75

18

0,9

0,45 - 0,50

24

1.2

0,50 - 0,55

40

2,0

0,76 - 0,84

20

1,0

0,51 - 0,58

28

1,4

0,56 - 0,60

44

2.2

0,85 - 0,99

24

1.2

0,59 - 0,66

32

1,6

0,61 - 0,65

48

2.4

1,0 - 1,16

28

1,4

0,67 - 0,74

36

1,8

0,66 - 0,70

52

2,6

1,17 - 1,33

32

1,6

0,75 - 0,82

40

2,0

0,71 - 0,75

56

2,8

1,34 - 1,49

36

1,8

0,83 - 0,90

44

2.2

0,76 - 0,81

60

3,0

1,50 - 1,64

40

2,0

0,91 - 0,98

48

2.4

0,82 - 0,86

64

3.2

1,65 - 1,73

44

2.2

0,99 - 1,06

52

2,6

0,87 - 0,92

68

3.4

1,07 - 1,13

56

2,8

0,93 - 0,97

72

3,6

1,14 - 1,22

60

3,0

0,98 - 1,03

76

3,8

1,23 - 1,31

64

3.2

1,04 - 1,08

80

4,0

1,32 - 1,38

68

3.4

1,09 - 1,13

84

4.2

1,39 - 1,46

72

3,6

1,14 - 1,18

88

4.4

1,47 - 1,55

76

3,8

1,19 - 1,24

92

4,6

1,56 - 1,63

80

4,0

1,25 - 1,29

96

4,8

1,64 - 1,70

84

4.2

1,30 - 1,35

100

5,0

1,71 - 1,73

88

4.4

1,36 - 1,40

104

5.2

1,41 - 1,46

108

5.4

1,47 - 1,51

112

5,6

1,52 - 1,57

116

5,8

1,58 - 1,62

120

6,0

1,63 - 1,67

124

6.2

1,68 - 1,73

128

6.4

6-меркаптопурин метаболизируется полиморфным ферментом TPMT. Пациенты с незначительной или нулевой наследственной активностью TPMT имеют повышенный риск тяжелой токсичности по сравнению с обычными дозами меркаптопурина и обычно требуют значительного снижения дозы. Генотипирование или фенотипирование TPMT может использоваться для идентификации пациентов с отсутствующей или сниженной активностью TPMT. Тесты TPMT не могут заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих пуриксан. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена.

Особые группы населения

Старше

Никаких конкретных исследований не проводилось у пожилых людей. Тем не менее, рекомендуется контролировать функцию почек и печени у этих пациентов, и при нарушении следует рассмотреть возможность снижения дозы Пуриксана.

Почечная недостаточность

Поскольку фармакокинетика 6-меркаптопурина при почечной дисфункции формально не исследована, конкретные рекомендации по дозе не могут быть даны. Поскольку нарушение функции почек может привести к более медленному выведению меркаптопурина и его метаболитов и, следовательно, к более сильному кумулятивному эффекту, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные эффекты, связанные с дозой.

дисфункция печени

Поскольку фармакокинетика 6-меркаптопурина при печеночной недостаточности формально не исследована, конкретные рекомендации по дозе не могут быть даны. Поскольку возможно снижение экскреции меркаптопурина, следует учитывать снижение начальных доз у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные эффекты, связанные с дозой.

Переключение между планшетом и суспензией для приема и наоборот

Форма таблетки 6-меркаптопурина также доступна. Суспензия 6-мекаптопурина для приема внутрь и таблетки не являются биоэквивалентными с точки зрения концентрации в плазме, и поэтому рекомендуется усиление гематологического мониторинга пациента при переключении составов.

Комбинация с ингибиторами ксантиноксидазы

Аллопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина. Когда аллопуринол и 6-меркаптопурин вводятся одновременно, важно, чтобы вводилась только четверть обычной дозы 6-меркаптопурина. Следует избегать других ингибиторов ксантиноксидазы.

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с наследственным мутированным NUDT15-геном имеют повышенный риск тяжелой токсичности 6-меркаптопурина (см. 4.4). Эти пациенты обычно нуждаются в значительном снижении дозы; особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипические тесты вариантов NUDT15 можно рассмотреть до начала терапии 6-меркаптопурином. В любом случае требуется точный мониторинг анализа крови.

Способ применения

Пуриксан предназначен для перорального применения и должен быть снова промыт перед дозировкой (аккурируется не менее 30 секунд).

Для точного измерения предписанной дозы суспензии для приема внутрь предусмотрены два дозирующих шприца (фиолетовый шприц с градуировкой до 1 мл и белый шприц с градуировкой до 5 мл). Врач должен сообщить пациенту или медсестре, какой шприц использовать, чтобы убедиться, что введен правильный объем.

Пуриксан можно принимать с пищей или натощак, но пациенты должны стандартизировать метод введения. Дозу не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Пуриксан следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после молока или молочных продуктов.

6-меркаптопурин показывает ежедневное изменение фармакокинетики и эффективности. Вечерняя администрация по сравнению с утренней администрацией может снизить риск рецидива. Поэтому суточную дозу Пуриксана следует принимать вечером.

Чтобы поддерживать точную и последовательную доставку дозы в желудок, следует принимать пуриксановую воду после каждой дозы.

Цитотоксичность и гематологический мониторинг

Лечение 6-меркаптопурином приводит к подавлению костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении и реже к анемии. Тщательный мониторинг гематологических параметров должен проводиться во время терапии. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает уменьшаться после окончания лечения, поэтому первые признаки необычно большого падения количества должны быть немедленно прекращены. Подавление костного мозга обратимо, когда 6-меркаптопурин прекращается достаточно рано..

Есть люди с наследственным отсутствием активности фермента TPMT, которые очень чувствительны к миелосупрессивным эффектам 6-меркаптопурина и имеют тенденцию испытывать быстрое угнетение костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может усугубляться совместным введением с активными веществами, которые ингибируют TPMT, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Некоторые лаборатории предлагают тесты на дефицит TPMT, хотя было показано, что эти тесты не идентифицируют всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому необходимо внимательно следить за анализом крови. Пациенты с гомозиготным дефицитом TPMT обычно нуждаются в значительном снижении дозы, чтобы избежать развития опасного для жизни подавления костного мозга.

Возможная связь между снижением активности TPMT и вторичным лейкозом и миелодисплазией была отмечена у людей, которые получали 6-меркаптопурин в сочетании с другими цитотоксическими средствами.

Иммуносупрессия

Иммунизация вакциной против живого организма может привести к инфекциям у хозяев с ослабленным иммунитетом. Поэтому прививки вакцинами для живого организма не рекомендуются.

Гепатотоксичность

Пуриксан является гепатотоксичным, и во время лечения следует проводить еженедельные анализы функции печени. Более частый мониторинг может быть целесообразен у людей с ранее существовавшим заболеванием печени или другой потенциально гепатотоксической терапией. Пациент должен быть проинструктирован немедленно прекратить прием пуриксана, если желтуха станет очевидной.

почечная токсичность

Во время индукции ремиссии, когда наблюдается быстрый клеточный анализ, уровни мочевой кислоты в крови и моче следует контролировать, так как гиперурикемия и / или гиперурикозурия могут развиваться с риском развития фропатии мочевой кислоты. Увлажнение и подщелачивание мочи могут минимизировать возможные осложнения почек.

Панкреатит при не по назначению лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Панкреатит с частотой от> 1/100 до <1/10 («обычный») был зарегистрирован у пациентов, получавших нелицензированные показания воспалительного заболевания кишечника.

Мутагенность и канцерогенность

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланома), сарком (капоси и некапоси) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск проявляется в степени и продолжительности иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии привело к частичной регрессии лимфопролиферативного расстройства.

Поэтому следует использовать режим лечения, содержащий несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых были убиты. Комбинация нескольких иммунодепрессантов одновременно увеличивает риск развития лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом эпштейна-барра (EBV).

Увеличение хромосомных аберраций наблюдалось в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкемией, у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших нескорректированную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническим заболеванием почек, которые находились в дозах 0,4-1,0 мг / кг / день были обработаны.

Что касается его влияния на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), 6-меркаптопурин является потенциально канцерогенным, и теоретический риск канцерогенеза следует учитывать при этом лечении.

Гепатоспленовая Т-клеточная лимфома была зарегистрирована у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника *, получавших азатиоприн (пролекарство от 6-меркаптопурина) или 6-меркаптопурин, с одновременным лечением антителами против TNF-альфа или без него.).

* воспалительное заболевание кишечника (IBD) является нелицензированным показанием

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (MAS) - это известное, угрожающее жизни состояние, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, особенно воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) (нелицензированные показания), и может быть повышенная восприимчивость к развитию заболевания с использованием меркаптопурина . Если MAS появляется или подозревается, оценка и лечение должны быть начаты как можно раньше, а лечение меркаптопурином должно быть прекращено. Врачи должны обратить внимание на симптомы инфекции, такие как EBV и цитомегаловирус (CMV), так как они известны триггерам для MAS

Инфекции

Пациенты, получавшие 6-меркаптопурин отдельно или в сочетании с другими иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, показали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или нетипичные инфекции и вирусную реактивацию. Инфекционные заболевания и осложнения могут быть более серьезными у этих пациентов, чем у нелеченных пациентов.

Перед началом лечения следует рассмотреть возможность воздействия или заражения вирусом ветряной оспы. Можно рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическую терапию, если это необходимо. Серологические тесты перед лечением следует рассмотреть на гепатит В. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию для случаев, которые были положительно подтверждены серологическими тестами. Случаи нейтропенического сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших 6-меркаптопурин для ВСЕХ .

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с наследственным мутированным NUDT15-геном имеют повышенный риск тяжелой токсичности 6-меркаптопурина, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Как правило, они требуют значительного снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготными по варианту NUDT15 (см. 4.2). Частота NUDT15 C. 415C> T имеет этническую изменчивость около 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0% у африканцев. В любом случае требуется точный мониторинг анализа крови.

Детская популяция

Случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы у детей со всеми, кто получил 6-меркаптопурин. Большинство зарегистрированных случаев были у детей в возрасте до шести лет или с низким индексом массы тела.

Взаимодействие

Если пероральные антикоагулянты вводятся совместно с 6-меркаптопурином, рекомендуется усиленный мониторинг МНО (Международного нормализованного отношения).

Вспомогательные вещества

Это лекарство содержит аспартам (E951), источник фенилаланина. Может быть вредным для людей с фенилкетонурией.

Он также содержит метилпарагидроксибензоат натрия и этилпарагидроксибензоат натрия, которые могут вызывать (возможно отсроченные) аллергические реакции.

Поскольку это лекарство содержит сахарозу, пациенты с редкими наследственными проблемами с непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахарозы изомальтазы не должны принимать это лекарство. Долгосрочное использование увеличивает риск кариеса, и важно поддерживать адекватную гигиену зубов.

Безопасное обращение с подвеской

Родители и опекуны должны избегать контакта пуриксана с кожей или слизистой оболочкой. Когда суспензия вступает в контакт с кожей или слизистой оболочкой, ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

Краткое описание профиля безопасности

Основным побочным эффектом лечения 6-меркаптопурином является подавление костного мозга, которое приводит к лейкопении и тромбоцитопении.

Отсутствует современная клиническая документация на меркаптопурин, которая может помочь определить частоту побочных эффектов.

Табличный список побочных эффектов

Следующие события были определены как побочные эффекты. Побочные эффекты отображаются в соответствии с классом и частотой органов системы: очень часто (> 1/10), часто (> от 1/100 до <1/10), необычно (> от 1/1000 до <1/100), редко (> 1/1000 - <1/1000) и очень редко (<1/10,0. Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой группе частот.

* Нелицензированное показание у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD).

_€ В педиатрической популяции.

Описание выбранных побочных эффектов

6-меркаптопурин гепатотоксичен у животных и людей. Гистологические данные у людей показали некроз печени и застой в желчевыводящих путях

Частота гепатотоксичности значительно варьируется и может возникать при любой дозе, но чаще при превышении рекомендуемой дозы.

Мониторинг функциональных тестов печени может обеспечить раннее выявление гепатотоксичности. Обычно это обратимо, если 6-меркаптопуриновая терапия прекращается достаточно рано, но происходит смертельное повреждение печени.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через:

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Терраса Эрлсфорта

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: + 353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность по ДОПОГ

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Симптомы и признаки

Желудочно-кишечные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею и анорексию, могут быть ранними симптомами передозировки. Основное токсическое действие оказывает на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность чаще проявляется при хронической передозировке, чем при приеме Пуриксана один раз. Печеночная недостаточность и гастроэнтерит также могут возникнуть.

Риск передозировки также увеличивается, если ингибиторы ксантиноксидазы вводятся одновременно с 6-меркаптопурином.

Администрация

Поскольку противоядие не известно, следует тщательно контролировать анализ крови и, при необходимости, принимать общие меры поддержки вместе с подходящим переливанием крови. Активные меры (такие как использование активированного угля или промывания желудка) могут быть неэффективными, если передозировка 6-меркаптопурином, если процедура не может быть проведена в течение 60 минут после его приема.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты, антиметаболиты, пуриновые аналоги, код ATC: L01BB02

Механизм действия

6-меркаптопурин является неактивным про-лекарством, которое действует как пуринантагонист, но требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина для цитотоксичности. Метаболиты 6-меркаптопурина ингибируют ихде ново синтез пурина и межконверсии нуклеотидов пурина. Нуклеотиды тиогуанина также включены в нуклеиновые кислоты, что способствует цитотоксическому действию активного вещества.

Перекрестная резистентность обычно составляет от 6-меркаптопурина до 6-тиогуанина.

Поглощение

Биодоступность перорального 6-меркаптопурина показывает значительную межиндивидуальную вариабельность, которая, вероятно, является результатом его метаболизма первого прохода. При пероральном введении в дозе 75 мг / м₂ у 7 педиатрических пациентов биодоступность составляла в среднем 16% от введенной дозы в диапазоне от 5 до 37%.

Сравнительное исследование биодоступности у здоровых взрослых добровольцев (n = 60) показало, что суспензия пуриксана 50 мг для приема биоэквивалентна эталонной таблетке 50 мг для AUC, но не C_{Максимум.} среднее (90% ДИ) С_{Максимум} с суспензией для приема была на 39% (22% - 58%) выше, чем у таблетки, хотя между субъектами (% C. V) была меньшая вариабельность с суспензией для приема (46%), чем у таблетки (69%).

Биотрансформация

Внутриклеточный анаболизм 6-мерпактопурина катализируется несколькими ферментами для окончательного образования 6-тиогуаниновых нуклеотидов (ТГН), но на пути к ТГН образуются различные промежуточные ТГН. Первый этап катализируется гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой, которая дает тиоинозинмонофосфат (TIMP)). 6-меркаптопурин также подвергается S-метилированию ферментом тиопурин-с-метилтрансферазой (ТПМТ), который продуцирует метилмеркаптопурин, который неактивен. Однако TPMT также катализирует S-метилирование основного нуклеотидного метаболита TIMP для образования метилтиоинозинмонофосфата (mTIMP). И TIMP, и mTIMP являются ингибиторами фосфорибозилпирофосфата амидотрансферазы, фермента, который важен для синтеза de novo пурина. Ксантиноксидаза является основным катаболическим ферментом и превращает 6-меркаптопурин в неактивные метаболиты 6-тировой кислоты. Это выводится с мочой. Приблизительно 7% пероральной дозы выводится в виде неизмененного 6-меркаптопурина в течение 12 часов после введения.

Ликвидация

Период полувыведения 6-меркаптопурина составляет 90 ± 30 минут, но активные метаболиты имеют более длительный период полувыведения (прибл. Кажущееся расстояние тела 4832 ± 2562 мл / мин / м₂ В спинномозговой жидкости мало попадания 6-меркаптопурина.

Основным путем выведения 6-меркаптопурина является метаболизм.

Генотоксичность

6-меркаптопурин мутагенен, как и другие антиметаболиты, и вызывает хромосомные аберрации in vitro а также in vivo у мышей и крыс.

Канцерогенность

Из-за своего генотоксического потенциала 6-меркаптопурин потенциально канцерогенен.

Тератогенность

6-меркаптопурин вызывает эмбриолетали и тяжелые тератогенные эффекты у мышей, крыс, хомяков и кроликов в дозах, которые не токсичны для матери. У всех видов уровень эмбриотоксичности и тип пороков развития зависят от дозы и стадии беременности во время введения.

Безопасное обращение

Любой, кто обращается с Пуриксаном, должен мыть руки до и после дозы. Чтобы снизить риск воздействия, родители и опекуны должны носить одноразовые перчатки при обращении с Пуриксаном.

Следует избегать контакта пуриксана с кожей или слизистой оболочкой. Когда Пуриксан вступает в контакт с кожей или слизистой оболочкой, его следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Разливы должны быть немедленно стерты.

Женщины, которые беременны, планируют или кормят грудью, не должны иметь дело с пуриксаном.

Родителям / опекунам и пациентам следует рекомендовать держать Пуриксан в недоступном для детей месте, предпочтительно в закрытом шкафу. Случайное использование может быть смертельным для детей.

Держите бутылку плотно закрытой, чтобы защитить целостность продукта и минимизировать риск случайного разлива.

Бутылку следует энергично встряхивать в течение не менее 30 секунд, чтобы убедиться, что суспензия для приема хорошо перемешана.

Утилизация

Пуриксан цитотоксичен. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.