Prezcobix

Дозировка форм и сильных сторон

PREZCOBIX поставляется в виде розовых таблеток овальной формы, покрытых пленочной оболочкой, содержащих этанолат дарунавира, эквивалентный 800 мг дарунавира и 150 мг кобицистата. На каждой таблетке нанесен «800» с одной стороны и «TG» с другой.

Хранение и обработка

Таблетки PREZCOBIX (дарунавир и кобицистат), 800/150 мг, поставляются в виде розовых таблеток овальной формы, покрытых пленочной оболочкой, на одной стороне которых нанесен «800», а на другой - «TG».

PREZCOBIX упакован во флаконы по 30 таблеток (NDC 59676-575-30).

Хранение

Хранить при 20-25 ° C (между 68-77 ° F); с экскурсиями, разрешенными до 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)

.

Производитель: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Пересмотрено: июнь 2017 г

Рекомендуемая дозировка

PREZCOBIX - это комбинированный продукт с фиксированной дозой, содержащий 800 мг дарунавира и 150 мг кобицистата. У взрослых, не получавших лечения и не имеющих аналогов, без замены, связанной с резистентностью к дарунавиру, рекомендуемая доза PREZCOBIX - одна таблетка, принимаемая один раз в день перорально во время еды. Администрирование PREZCOBIX в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Тестирование до начала PREZCOBIX

Генотипическое тестирование на ВИЧ

Генотипическое тестирование на ВИЧ рекомендуется для пациентов с антиретровирусным лечением. Однако, когда генотипическое тестирование на ВИЧ невозможно, PREZCOBIX можно использовать у пациентов, не получавших ингибиторы протеазы, но не рекомендуется пациентам, имеющим опыт ингибиторов протеазы.

Креатинин Клиренс

Перед началом PREZCOBIX оцените предполагаемый клиренс креатинина, поскольку кобицистат снижает предполагаемый клиренс креатинина из-за ингибирования канальцевой секреции креатинина, не влияя на фактическую функцию клубочков почек. При одновременном назначении PREZCOBIX с тенофовиром дисопроксилфумаратом (тенофовир DF) оценивайте предполагаемый клиренс креатинина, глюкозу мочи и белок мочи в начале исследования.

Почечная недостаточность

PREZCOBIX совместно с тенофовиром DF не рекомендуется пациентам с расчетным клиренсом креатинина ниже 70 мл в минуту.

Печеночная недостаточность

PREZCOBIX не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

PREZCOBIX противопоказан следующим препаратам (см. Таблицу 1) из-за возможности серьезных и / или угрожающих жизни событий или потери терапевтического эффекта.

Таблица 1: Препараты, которые противопоказаны PREZCOBIX

Дарунавир метаболизируется CYP3A. Кобицистат метаболизируется CYP3A и в незначительной степени CYP2D6. Дарунавир, вводимый совместно с кобицистатом, является ингибитором CYP3A и CYP2D6. Cobicistat ингибирует следующие транспортеры: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. На основании in vitro данные, кобицистат не должен вызывать CYP1A2 или CYP2B6 и основываться на in vivo данные, кобицистат не должен вызывать MDR1 или, в целом, CYP3A в клинически значимой степени. Индукционный эффект кобицистата на CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1 неизвестен, но ожидается, что он будет низким на основе CYP3A in vitro вводные данные.

Беременность Категория С: PREZCOBIX должен быть используется во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциал риск.

Нет адекватного и хорошо контролируемого исследования проводились на беременных женщинах с использованием дарунавира, кобицистата или PREZCOBIX .

Антиретровирусная беременность Реестр: Для мониторинга исходов беременных женщин от матери и плода антиретровирусный регистр беременности, подвергшийся воздействию PREZCOBIX установлено. Врачам рекомендуется регистрировать пациентов по телефону 1-800-258-4263.

Данные о животных

Cobicistat: Исследования на животных не показали никаких признаков тератогенности или влияния на репродуктивную функцию. У потомков крыс и кроличьих плотин, получавших кобицистат во время беременности не было токсикологически значимых эффектов на конечные точки развития. Воздействие на эмбрион-плод. Нет наблюдаемых уровней побочных эффектов (NOAEL) у крыс и кроликов были соответственно в 1,4 и 3,3 раза выше, чем у воздействие на людей при рекомендуемой суточной дозе 150 мг.

Дарунавир: Исследования репродукции, проведенные с Дарунавир не показал эмбриотоксичности или тератогенности у мышей и крыс в наличие или отсутствие ритонавира, а также у кроликов с одним дарунавиром. В в этих исследованиях воздействие дарунавира (на основе AUC) было выше у крыс (в 3 раза) тогда как у мышей и кроликов воздействие было ниже (менее чем в 1 раз) по сравнению тем, которые получены у людей в рекомендуемой клинической дозе дарунавира совместно с ритонавиром.

В исследовании до и послеродового развития крысы, а снижение прироста массы тела щенка наблюдалось только с дарунавиром или совместно с ритонавиром во время кормления грудью. Это было связано с воздействием щенки к лекарственным веществам через молоко. Сексуальное развитие, фертильность и спаривание на эффективность потомства не повлияло лечение матери дарунавиром отдельно или совместно с ритонавиром. Максимальные воздействия плазмы достигаются в крысы были приблизительно 50% из тех, которые были получены у людей в соответствии с рекомендациями клиническая доза повышена с ритонавиром.

В исследовании ювенильной токсичности, где крысы были непосредственно дозированный дарунавиром, смертность произошла с 5 по 11 день после родов уровни воздействия на плазму в диапазоне от 0,1 до 1,0 от уровня воздействия на человека. В 4-недельное токсикологическое исследование на крысах, когда дозировка была начата в послеродовой день 23 (человеческий эквивалент от 2 до 3 лет), не было отмечено смертей с воздействие плазмы (в сочетании с ритонавиром) 0,1 плазмы человека уровни воздействия.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах маркировки:

• Гепатотоксичность
• Тяжелые кожные реакции
• Влияние на креатинин в сыворотке
• Новое начало или ухудшение почечной недостаточности при использовании с тенофовиром дисопроксилфумаратом

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Во время программы клинического развития дарунавира, где дарунавир вводили вместе с ритонавиром по 100 мг один или два раза в день, наиболее распространенные клинические побочные реакции (частота больше или равна 5%) по крайней мере умеренной интенсивности (больше или равно 2 классу) были диарея, тошнота, сыпь, Головная боль, боль в животе, и рвота. См. Полную информацию о назначении дарунавира для получения дополнительной информации о побочных реакциях, сообщаемых с дарунавиром совместно с ритонавиром. См. Полную информацию о назначении cobicistat для информации о клинических испытаниях побочных реакций, сообщаемых с cobicistat.

Одно клиническое исследование было проведено с дарунавиром и кобицистатом, вводимыми в виде отдельных субъектов у 313 ВИЧ-инфицированных субъектов. Побочные реакции, оцененные в течение 24 недели, существенно не отличались от тех, которые были зарегистрированы в клинических испытаниях с дарунавиром, вводимым совместно с ритонавиром.

Опыт постмаркетинга

См. Дарунавир полную информацию о назначении для постмаркетинговой информации.

Человеческий опыт острой передозировки с PREZCOBIX ограничен. Никакого специфического противоядия не доступно для передозировки с PREZCOBIX. Лечение передозировки с PREZCOBIX состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Поскольку и дарунавир, и кобицистат тесно связаны с белком, диализ вряд ли будет полезен при значительном удалении активного вещества.

Сердечная электрофизиология

Отдельные тщательные испытания QT были проведены для дарунавира совместно с ритонавиром и для кобицистата. Влияние дарунавира совместно с кобицистатом на интервал QT не оценивалось.

Дарунавир

В тщательном исследовании QT / QTc у 40 здоровых субъектов дозы дарунавира (совместно вводимые с 100 мг ритонавира), примерно в 2 раза превышающие рекомендуемую дозу дарунавира, не влияли на интервал QT / QTc.

Cobicistat

Влияние однократной дозы кобицистата 250 мг и 400 мг (приблизительно в 1,7 и 2,7 раза выше рекомендуемой дозы) на интервал QTc оценивали в рандомизированном, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) четырехпериодном перекрестном тщательном исследовании QT. у 48 здоровых субъектов. В этом исследовании не было обнаружено значительного эффекта пролонгации QTc кобицистата. Ожидается, что доза 400 мг кобицистата предоставит информацию о клиническом сценарии с высокой экспозицией. Продление интервала PR было отмечено у субъектов, получавших кобицистат в том же исследовании. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница PR по сравнению с плацебо после базовой коррекции составила 9,5 (12,1) мсек для 250 мг и 20,2 (22,8) мсек для 400 мг кобицистата.

Влияние на сывороточный креатинин

Cobicistat

Влияние кобицистата на креатинин сыворотки было исследовано в исследовании у субъектов с нормальной функцией почек (eGFR ≥ 80 мл / мин, N = 12) и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (eGFR 50-79 мл / мин, N = 18). ). Статистически значимое снижение оценочной скорости клубочковой фильтрации, рассчитанное методом Кокрофта-Го (eGFR_CG) от исходного уровня, наблюдалось после 7 дней лечения кобицистатом 150 мг среди субъектов с нормальной функцией почек (-9,9 ± 13,1 мл / мин) и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (-11,9 ± 7,0 мл / мин). Нет статистически значимых изменений в eGFR_CG наблюдались по сравнению с исходным уровнем у субъектов с нормальной почечной функцией или легкой или умеренной почечной недостаточностью через 7 дней после прекращения приема кобицистата. Фактическая скорость клубочковой фильтрации, определяемая клиренсом исследуемого лекарственного средства iohexol, не изменялась от базовой линии после лечения кобицистатом среди субъектов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, что указывает на то, что кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина, отражается как снижение eGFR_CGне влияя на фактическую скорость клубочковой фильтрации.

Фармакокинетика дарунавира, вводимого совместно с кобицистатом (150 мг), была оценена у здоровых взрослых субъектов и у ВИЧ-1-инфицированных субъектов.

Дарунавир в основном метаболизируется CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3A, тем самым увеличивая концентрации дарунавира в плазме.

При кормлении (535 ккал, 171 ккал от жира, 268 ккал от углеводов, 96 ккал от белка) и голодных состояниях у здоровых людей, 90% доверительные интервалы при сравнении воздействия дарунавира между PREZCOBIX и дарунавиром 800 мг совместно с кобицистатом 150 мг как отдельные объекты были в пределах 80-125%.

Воздействие дарунавира при сравнении дарунавира, вводимого совместно с кобицистатом (как единичными субъектами), с дарунавиром, вводимым совместно с ритонавиром, оценивалось в исследовании относительной биодоступности. В таблице 3 приведены популяционные фармакокинетические оценки дарунавира после перорального введения дарунавира 800 мг совместно с ритонавиром 100 мг один раз в день (на основе редкого отбора проб у 335 субъектов в испытании TMC114-C211 и 280 субъектов в испытании TMC114-C229) и дарунавир 800 мг совместно с кобицистатом 150 мг один раз в день, вводимый в виде отдельных субъектов (на основе редкого отбора проб у 298 субъектов в испытании GS-US-216-0130) ВИЧ-1-инфицированным субъектам.

Таблица 3: Фармакокинетические оценки популяции Дарунавира в виде Дарунавира 800 мг, вводимого совместно с ритонавиром 100 мг один раз в день (триал TMC114-C211, 48-недельный анализ и исследование TMC114-C229, 48-недельный анализ) и Дарунавир 800 мг совместно с Cobicistat 150rial (T2

Поглощение и биодоступность

У здоровых людей в условиях кормления при введении однократных доз комбинированной таблетки с фиксированной дозой дарунавира и кобицистата максимальная концентрация в плазме достигалась в течение приблизительно 4-4,5 часов для дарунавира и приблизительно 4-5 часов для кобицистата.

Влияние пищи на оральное всасывание

По сравнению с голодными состояниями введение PREZCOBIX здоровым взрослым субъектам с пищей с высоким содержанием жира (всего 965 ккал: 129 ккал от белка, 236 ккал от углеводов и 600 ккал от жира) привело к увеличению AUC на 70% (0- inf) и увеличение Cmax для дарунавира на 127%. Воздействие кобицистата не было затронуто едой. PREZCOBIX следует принимать с едой.

Распределение

Дарунавир

Дарунавир приблизительно на 95% связан с белками плазмы. Дарунавир связывается главным образом с 1-кислотным гликопротеином плазмы (AAG).

Cobicistat

Кобицистат на 97-98% связан с белками плазмы человека, а среднее отношение крови к плазме составляло приблизительно 0,5.

Метаболизм

Дарунавир

In vitro эксперименты с микросомами печени человека (ГЛМ) показывают, что дарунавир в основном подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется ферментами CYP, главным образом CYP3A. Исследование баланса массы у здоровых людей показало, что после однократного введения 400 мг ¹⁴C-дарунавир вводили совместно с 100 мг ритонавира, большая часть радиоактивности в плазме была вызвана дарунавиром. По меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира были идентифицированы у людей; все показали активность, которая была по меньшей мере на 90% меньше, чем активность дарунавира против ВИЧ-1 дикого типа.

Cobicistat

Кобицистат метаболизируется CYP3A и в незначительной степени ферментами CYP2D6 и не подвергается глюкуронидации.

Ликвидация

Дарунавир

Исследование баланса массы у здоровых людей показало, что после однократного введения дозы 400 мг ¹⁴C-дарунавир совместно с 100 мг ритонавира, приблизительно 79,5% и 13,9% от введенной дозы ¹⁴C-дарунавир был обнаружен в кале и моче, соответственно. Неизмененный дарунавир составлял приблизительно 41,2% и 7,7% от введенной дозы в кале и моче, соответственно.

Когда вводили однократные дозы комбинированной таблетки с фиксированной дозой дарунавира и кобицистата, конечный период полувыведения дарунавира составлял приблизительно 7 часов в условиях кормления.

Cobicistat

Когда вводили однократные дозы комбинированной таблетки с фиксированной дозой дарунавира и кобицистата, конечный период полувыведения кобицистата составлял приблизительно 4 часа в условиях кормления. При однократном введении ¹⁴C-cobicistat после многократного введения кобицистата в течение шести дней, средний процент введенной дозы, выделяемой с калом и мочой, составил 86,2% и 8,2% соответственно.