Premid

COLAZAL показан для лечения язвенного колита от легкой до умеренной степени у пациентов в возрасте 5 лет и старше. Безопасность и эффективность COLAZAL после 8 недель у детей (в возрасте 5-17 лет) и 12 недель у взрослых не были установлены.

Взрослая доза

Для лечения активного язвенного колита у взрослых пациентов обычная доза составляет три капсулы по 750 мг COLAZAL, которые следует принимать 3 раза в день (6,75 г в день) на срок до 8 недель. Некоторые пациенты во взрослых клинических испытаниях нуждались в лечении до 12 недель.

Детская доза

Для лечения активного язвенного колита у педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 17 лет обычная доза составляет ЛИБО :

• три капсулы по 750 мг COLAZAL 3 раза в день (6,75 г в день) на срок до 8 недель; ИЛИ:
• одна капсула 750 мг COLAZAL 3 раза в день (2,25 г в день) на срок до 8 недель.

Использование COLAZAL в педиатрической популяции в течение более 8 недель не оценивалось в клинических испытаниях.

Администрация альтернатив

COLAZAL капсулы также можно вводить, осторожно открывая капсулу и посыпая содержимое капсулы яблочным соусом. Вся смесь лекарственного средства / яблочного пюре должна быть немедленно проглочена; содержимое может быть разжевано, если это необходимо, поскольку содержимое COLAZAL НЕ покрыто шариками / гранулами. Пациентам следует дать указание не хранить смесь лекарственного средства / яблочного пюре для будущего использования.

Если капсулы открыты для посыпания, изменение цвета порошка внутри капсул варьируется от оранжевого до желтого и ожидается из-за изменения цвета активного фармацевтического ингредиента.

Окрашивание зубов и / или языка может происходить у некоторых пациентов, которые используют COLAZAL в форме посыпать пищей.

Пациенты с повышенной чувствительностью к салицилатам или любому из компонентов капсул COLAZAL или метаболитов бальзалазидов. Реакции гиперчувствительности могут включать, но не ограничиваются следующим: анафилаксия, бронхоспазм и кожная реакция.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Обострения язвенного колита

В клинических испытаниях у взрослых 3 из 259 пациентов сообщили об обострении симптомов язвенного колита. В педиатрических клинических испытаниях 4 из 68 пациентов сообщили об обострении симптомов язвенного колита.

Внимательно наблюдайте за ухудшением этих симптомов во время лечения.

Пилорический стеноз

Пациенты с пилорическим стенозом могут иметь длительную задержку желудка в капсулах COLAZAL.

Почечная

Почечная токсичность наблюдалась у животных и пациентов, получавших другие мезаламиновые продукты. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении COLAZAL пациентам с известной почечной дисфункцией или историей почечной недостаточности.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В 24-месячном исследовании канцерогенности на крысах (Sprague Dawley) оральный (диетический) бальзалазид динатрия в дозах до 2 г / кг / день не был онкогенным. Для человека средней высоты 50 кг эта доза в 2,4 раза превышает рекомендуемую дозу для человека на основе площади поверхности тела. Бальзалазид динатрия не был генотоксичным в следующем in vitro или тесты in vivo: тест Эймса, тест хромосомной аберрации лимфоцитов человека и тест на прямую мутацию клеток лимфомы мыши (L5178Y / TK +/-) или тест на микроядро мыши. Тем не менее, это было генотоксично в in vitro Тест на прямую мутацию клеток китайского хомячка (CH V79 / HGPRT).

4-аминобензоил-с-аланин, метаболит бальзалазидного динатрия, не был генотоксичным в тесте Эймса и тесте на прямую мутацию лимфомы мыши (L5178Y / TK +/-), но был положительным в тесте хромосомной аберрации лимфоцитов человека. N-ацетил-4-аминобензоил-ß-аланин, конъюгированный метаболит динатрия бальзалазида, не был генотоксичным в тесте Эймса, тесте на прямую мутацию клетки мышиной лимфомы (L5178Y / TK + / -) или тесте хромосомной аберрации лимфоцитов человека. Было обнаружено, что динатрий бальзалазид в пероральных дозах до 2 г / кг / день, что в 2,4 раза превышает рекомендуемую дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела, не влияет на фертильность и репродуктивную функцию у крыс.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б

Исследования репродукции проводились на крысах и кроликах в пероральных дозах до 2 г / кг / день, В 2,4 и 4,7 раза выше рекомендуемой дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела крысы и кролика, соответственно, и не выявил признаков нарушения фертильности или вреда для плода из-за бальзалазидного динатрия. Однако нет адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, этот препарат следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли бальзалазид динатрия в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при введении COLAZAL кормящей женщине.

Детская использования

Использование COLAZAL у детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет для лечения язвенного колита от легкой до умеренной степени поддерживается:

• экстраполяция результатов клинических исследований, которые поддержали утверждение COLAZAL для взрослых.
• клиническое испытание 68 пациентов в возрасте 5-17 лет, сравнивающих две дозы COLAZAL (6,75 г / день и 2,25 г / день), и
• фармакокинетическое исследование, проведенное на подгруппе педиатрической популяции..

На основании имеющихся ограниченных данных дозирование может быть начато при 6,75 или 2,25 г / день.

Безопасность и эффективность COLAZAL у педиатрических пациентов в возрасте до 5 лет не были установлены.

Клинические исследования Опыт

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Взрослый язвенный колит

Во время клинического развития 259 взрослых пациентов с активным язвенным колитом подвергались воздействию 6,75 г / день COLAZAL в 4 контролируемых исследованиях.

В 4 контролируемых клинических испытаниях пациенты, получавшие COLAZAL дозу 6,75 г / день, чаще всего сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль (8%), боль в животе (6%), диарея (5%), тошнота (5%), рвота ( 4%), респираторная инфекция (4%) и артралгия (4%). Отказ от терапии из-за побочных реакций был сопоставим среди пациентов с COLAZAL и плацебо.

Побочные реакции, о которых сообщили 1% или более пациентов, которые участвовали в 4 хорошо контролируемых исследованиях фазы 3, представлены группой лечения (таблица 1).

Однако число пациентов с плацебо (35) слишком мало для достоверных сравнений. Некоторые побочные реакции, такие как боль в животе, усталость и тошнота, отмечались чаще у женщин, чем у мужчин. Боль в животе, ректальное кровотечение и анемия могут быть частью клинической картины язвенного колита.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 1% взрослых пациентов с COLAZAL в контролируемых исследованиях *

Педиатрический язвенный колит

В клиническом исследовании у 68 педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с язвенным колитом легкой и средней степени тяжести, которые получали 6,75 г / день или 2,25 г / день COLAZAL в течение 8 недель, наиболее часто встречающимися побочными реакциями были головная боль (15%) боль в животе верхняя (13%) боль в животе (12%) рвота (10%) диарея (9%) колит язвенный (6%) назофарингит (6%) и гипертермия (6%).

Один пациент, получивший COLAZAL 6,75 г / день, и 3 пациента, получавших COLAZAL 2,25 г / день, прекратили лечение из-за побочных реакций. Кроме того, 2 пациента в каждой группе доз прекращены из-за недостаточной эффективности.

Побочные реакции, о которых сообщили 3% или более педиатрических пациентов в любой группе лечения в фазе 3 исследования, представлены в таблице 2.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие при лечении, о которых сообщили ≥ 3% пациентов в любой группе лечения в контролируемом исследовании 68 педиатрических пациентов

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования бальзалазида после одобрения в клинической практике:

миокардит, перикардит, васкулит, зуд, плевральный выпот, пневмония (с эозинофилией и без нее), альвеолит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, панкреатит и алопеция.

Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неизвестного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков. Эти побочные реакции были выбраны для включения из-за сочетания серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с бальзалазидом.

Печеночный

Сообщалось о постмаркетинговых побочных реакциях гепатотоксичности для продуктов, которые содержат (или метаболизируются) мезаламин, включая повышенные функции печени (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, щелочная фосфатаза, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, цирроз, гепатоцеллюлярное повреждение, включая некроз печени и печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев были смертельными; однако в клинических испытаниях COLAZAL не было зарегистрировано ни одного смертельного случая, связанного с этими побочными реакциями. Сообщалось также об одном случае синдрома, подобного Кавасаки, который включал изменения функции печени, однако эта побочная реакция не была зарегистрирована в клинических испытаниях COLAZAL.

Никаких случаев передозировки не произошло с COLAZAL. Сообщается, что 3-летний мальчик проглотил 2 г другого мезаламинового продукта. Его лечили ипекаком и активированным углем без побочных реакций.

Если передозировка происходит с COLAZAL, лечение должно быть поддерживающим, с особым вниманием к коррекции аномалий электролита.

COLAZAL капсулы содержат порошок бальзалазидного динатрия, который нерастворим в кислоте и предназначен для доставки в толстую кишку в виде неповрежденного пролекарства. Достигнув толстой кишки, бактериальные азоредуктазы расщепляют соединение, высвобождая 5-ASA, терапевтически активную часть молекулы и 4-аминобензоил-ß-аланин. 5-ASA далее метаболизируется с образованием N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (N-Ac-5-ASA), второго ключевого метаболита.

Поглощение

Фармакокинетика плазмы бальзалазида и его ключевых метаболитов в результате перекрестного исследования на здоровых добровольцах обобщена в таблице 3. В этом исследовании однократная пероральная доза COLAZAL 2,25 г вводилась здоровым добровольцам в виде неповрежденных капсул (3 x 750 мг) в условиях голодания, в виде неповрежденных капсул (3 x 750 мг) после еды с высоким содержанием жира и без капсулирования (3 х 750 мг) в виде брызг на яблочное пюре.

Таблица 3: Фармакокинетика плазмы для бальзалазидов и ключевых метаболитов (5 - ASA и N-Ac-5-ASA) с введением COLAZAL после быстрого, жирного питания и содержания лекарств, опрыскиваемых на яблочном пюре (Mean  ± SD)

Относительно низкое системное воздействие наблюдалось при всех трех введенных условиях (пост, питается пищей с высоким содержанием жира, посыпанной яблочным соусом), что отражает переменную, но минимальную абсорбцию динатрия бальзалазида и его метаболитов. Данные показывают, что как Cmax, так и AUClast были ниже, в то время как tmax был заметно продлен при кормлении (прием с высоким содержанием жира) по сравнению с голодными состояниями. Более того, данные свидетельствуют о том, что дозирование бальзалазида динатрия в виде посыпки или капсулы обеспечивает сильно изменчивые, но относительно похожие средние значения фармакокинетических параметров. Не может быть сделано никаких выводов относительно того, как системные различия воздействия бальзалазида и его метаболитов в этом исследовании могут предсказать клиническую эффективность при различных условиях дозирования (т.е., голодный, питаемый пищей с высоким содержанием жира или посыпанный яблочным соусом), поскольку предполагается, что клиническая эффективность после введения динатрия бальзалазидом обусловлена главным образом локальным воздействием 5-АСК на слизистую оболочку толстой кишки.

В отдельном исследовании взрослых пациентов с язвенным колитом, кто получил бальзалазид, 1,5 г два раза в день, более 1 года, системное воздействие лекарств, на основе средних значений AUC, было в 60 раз больше (От 0,008 мкг • час / мл до 0,480 мкг • час / мл) по сравнению с тем, что получено у здоровых людей, получавших ту же дозу.

Распределение

Связывание бальзалазида с белками плазмы человека составляло ≥ 99%.

Метаболизм

Продукты азоредукции этого соединения, 5-ASA и 4-аминобензоил-ß-аланин, и их N-ацетилированные метаболиты были идентифицированы в плазме, моче и кале.

Ликвидация

После однократного введения 2,25 г COLAZAL (три капсулы по 750 мг) в условиях голодания у здоровых людей среднее восстановление бальзалазида, 5-ASA и N-Ac-5-ASA с мочой составило 0,20%, 0,22% и 10,2% соответственно.

В исследовании с несколькими дозами на здоровых субъектах, получавших COLAZAL дозу двух капсул по 750 мг два раза в день (3 г / день) в течение 10 дней, среднее восстановление бальзалазида, 5-ASA и N-Ac-5-ASA составило 0,1 %, 0% и 11,3% соответственно. Во время этого исследования субъекты получали утреннюю дозу через 0,5 часа после кормления стандартным приемом пищи, а субъекты получали вечернюю дозу через 2 часа после кормления стандартным приемом пищи.

В исследовании с 10 здоровыми добровольцами 65% от одной дозы COLAZAL в 2,25 г было восстановлено в виде 5-ASA, 4-аминобензоил-ß-аланина и N-ацетилированных метаболитов в кале, в то время как <1% от доза была восстановлена в качестве исходного соединения.

В исследовании, в котором изучалось расположение бальзалазида у пациентов, которые принимали 3-6 г COLAZAL ежедневно в течение более 1 года и которые находились в стадии ремиссии от язвенного колита, менее 1% пероральной дозы было восстановлено в виде неповрежденного бальзалазида в моче. ,. Менее 4% дозы было восстановлено как 5-ASA, в то время как практически не было обнаружено 4-аминобензоил-ß-аланина в моче. Среднее восстановление мочеиспускания N-Ac-5-ASA и N-ацетил-4-аминобензоил-s-аланина составляло <16% и <12% от дозы бальзалазида, соответственно. В этой популяции не было проведено исследований фекального восстановления.

Детская популяция

В исследованиях педиатрических пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени тяжести, получавших три капсулы 750 мг COLAZAL 3 раза в день (6,75 г / день) в течение 8 недель, устойчивое состояние достигалось в течение 2 недель, как это наблюдалось у взрослых пациентов. Аналогично, фармакокинетика бальзалазида, 5-ASA и N-Ac-5-ASA характеризовалась очень большой вариабельностью между пациентами, которая также аналогична таковой у взрослых пациентов.

Похоже, что пролекарственная группа, бальзалазид, не зависит от дозы (т.е., дозозависимая кинетика у детей и параметры системного воздействия (Cmax и AUC0-8) увеличивались почти пропорционально дозе после 6,75 г / день по сравнению с дозами 2,25 г / день. Однако абсолютная величина этих параметров воздействия была выше по сравнению со взрослыми. Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 26% и 102% больше, чем у взрослых пациентов при уровне дозировки 6,75 г / день. Напротив, параметры системного воздействия активных метаболитов, 5-ASA и N-Ac-5-ASA, у педиатрических пациентов увеличивались менее чем пропорционально дозе после дозы 6,75 г / день по сравнению с дозой 2,25 г / день. Кроме того, величина этих параметров воздействия была уменьшена для обоих метаболитов по сравнению со взрослыми. Что касается метаболита, вызывающего серьезную обеспокоенность в отношении безопасности с точки зрения системного воздействия, то 5-ASA, Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 67% и 64% ниже, чем у взрослых пациентов с уровнем дозировки 6,75 г / день. Аналогично, для N-Ac-5-ASA Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 68% и 55% ниже, чем у взрослых пациентов с уровнем дозировки 6,75 г / день.

Все фармакокинетические исследования с COLAZAL характеризуются большой вариабельностью плазматической концентрации по сравнению с временными профилями для бальзалазида и его метаболитов, поэтому оценки периода полураспада этих аналитов неопределенны.