Basazyde

Басазид

Balsalazide

КОЛАЗАЛ показан для лечения мягко-и умеренно активного язвенного колита у пациентов в возрасте 5 лет и старше. Безопасность и эффективность КОЛАЗАЛА после 8 недель у детей (в возрасте 5-17 лет) и 12 недель у взрослых не установлены.

Взрослая доза

Для лечения активного язвенного колита у взрослых пациентов обычная доза составляет три капсулы КОЛАЗАЛА по 750 мг 3 раза в день (6,75 г в день) в течение 8 недель. Некоторым пациентам в клинических испытаниях для взрослых требовалось лечение в течение 12 недель.

Педиатрическая доза

Для лечения активного язвенного колита у детей в возрасте от 5 до 17 лет обычная доза составляет ЛИБО:

• три капсулы КОЛАЗАЛА по 750 мг 3 раза в день (6,75 г в день) в течение 8 недель ИЛИ:
• одна капсула КОЛАЗАЛА по 750 мг 3 раза в день (2,25 г в день) в течение 8 недель.

Применение КОЛАЗАЛА в педиатрической популяции в течение более 8 недель не оценивалось в клинических испытаниях.

Варианты Управления

Капсулы КОЛАЗАЛА также можно вводить, осторожно открывая капсулу и посыпая содержимое капсулы яблочным пюре. Вся смесь препарата/яблочного пюре должна быть немедленно проглочена, содержимое может быть разжевано, если это необходимо, так как содержимое КОЛАЗАЛА НЕ покрыто шариками/гранулами. Пациенты должны быть проинструктированы не хранить какую-либо смесь препарата/яблочного пюре для дальнейшего использования.

Если капсулы открыты для посыпки, изменение цвета порошка внутри капсул колеблется от оранжевого до желтого и ожидается из-за изменения цвета активного фармацевтического ингредиента.

У некоторых пациентов, употребляющих КОЛАЗАЛ в виде посыпки с пищей, может наблюдаться окрашивание зубов и/или языка.

Пациенты с повышенной чувствительностью к салицилатам или к любому из компонентов капсул КОЛАЗАЛА или метаболитов бальсалазида. Реакции гиперчувствительности могут включать, но не ограничиваются следующими: анафилаксия, бронхоспазм и кожная реакция.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Обострения Язвенного Колита

В клинических исследованиях у взрослых 3 из 259 пациентов сообщили об обострении симптомов язвенного колита. В педиатрических клинических исследованиях 4 из 68 пациентов сообщили об обострении симптомов язвенного колита.

Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет ухудшения этих симптомов во время лечения.

Пилорический стеноз

Больные со стенозом привратника, возможно, длительное удержание желудка COLAZAL капсулы.

Почечный

Почечная токсичность наблюдалась у животных и пациентов, получавших другие мезаламиновые препараты. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении КОЛАЗАЛА пациентам с известной почечной дисфункцией или с заболеваниями почек в анамнезе.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

В исследовании канцерогенности 24-месячных крыс (Sprague Dawley) пероральный (диетический) бальсалазид динатрий в дозах до 2 г/кг/сут не был туморогенным. Для 50-килограммового человека среднего роста эта доза в 2,4 раза превышает рекомендуемую человеческую дозу на основе площади поверхности тела. Бальсалазид динатриевый не был генотоксичен в следующих случаях искусственный или тесты in vivo: тест Эймса, тест хромосомной аберрации лимфоцитов человека и тест прямой мутации клеток лимфомы мыши (L5178Y/TK /-) или тест микроядер мыши. Однако он был генотоксичен в искусственный Тест на прямую мутацию клеток легких китайского хомяка (CH V79/ HGPRT).

4-аминобензоил-s-аланин, метаболит динатриевого бальсалазида, не был генотоксичен в тесте Эймса и тесте прямой мутации клеток лимфомы мыши (L5178Y/TK/ -), но был положительным в тесте хромосомной аберрации лимфоцитов человека.. N-ацетил-4-аминобензоил-аланин, конъюгированный метаболит динатриевого бальсалазида, не был генотоксичен в тесте Эймса, тесте прямой мутации клеток лимфомы мыши (L5178Y/TK/ -) или тесте хромосомной аберрации лимфоцитов человека.. Бальсалазид динатриевый в пероральных дозах до 2 г/кг/сут, 2.было обнаружено, что 4-кратная рекомендуемая человеческая доза, основанная на площади поверхности тела, не оказывает никакого влияния на фертильность и репродуктивные показатели у крыс

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория В

Репродуктивные исследования проводились на крысах и кроликах в пероральных дозах до 2 г/кг/сут, что в 2,4 и 4,7 раза превышало рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности тела крысы и кролика соответственно, и не выявило никаких признаков нарушения фертильности или вреда плоду из-за динатриевого бальсалазида. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, этот препарат следует применять во время беременности только в случае явной необходимости.

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли динатриевый бальсалазид с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при введении КОЛАЗАЛА кормящей женщине.

Педиатрическое применение

Применение КОЛАЗАЛА у детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет для лечения язвенного колита легкой и средней степени активности поддерживается:

• экстраполяция результатов клинических исследований, подтверждавших одобрение КОЛАЗАЛА для взрослых.
• клиническое исследование 68 пациентов в возрасте 5-17 лет, сравнивающих две дозы КОЛАЗАЛА (6,75 г/сут и 2,25 г/сут), и
• фармакокинетическое исследование, проведенное на подгруппе педиатрической исследуемой популяции..

Исходя из имеющихся ограниченных данных, дозирование можно начинать либо с 6,75, либо с 2,25 г/сут.

Безопасность и эффективность применения КОЛАЗАЛА у детей в возрасте до 5 лет не установлены.

Опыт Клинических Исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующих условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Язвенный колит у взрослых

Во время клинического развития 259 взрослых пациентов с активным язвенным колитом подвергались воздействию 6,75 г/сут КОЛАЗАЛА в 4 контролируемых исследованиях.

В 4 контролируемых клинических исследованиях пациенты, получавшие КОЛАЗАЛ в дозе 6,75 г/сут, чаще всего сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль (8%), боль в животе (6%), диарея (5%), тошнота (5%), рвота (4%), респираторная инфекция (4%) и артралгия (4%). Отмена терапии из-за побочных реакций была сопоставима среди пациентов, получавших КОЛАЗАЛ и плацебо.

Побочные реакции, о которых сообщили 1% или более пациентов, участвовавших в 4 хорошо контролируемых исследованиях фазы 3, представлены по группам лечения (табл. 1).

Однако число пациентов, получавших плацебо (35), слишком мало для достоверных сравнений. Некоторые побочные реакции, такие как боль в животе, усталость и тошнота, отмечались чаще у женщин, чем у мужчин. Боль в животе, ректальное кровотечение и анемия могут быть частью клинической картины язвенного колита.

Таблица 1: Побочные реакции, возникающие у ≥ 1% взрослых пациентов с КОЛАЗАЛОМ в контролируемых исследованиях*

Детский Язвенный колит

В клиническом исследовании у 68 педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с умеренно-активным язвенным колитом, получавших 6,75 г/сут или 2,25 г/сут КОЛАЗАЛА в течение 8 недель, наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (15%), боль в животе (13%), боль в животе (12%), рвота (10%), диарея (9%), язвенный колит (6%), назофарингит (6%) и пирексия (6%).

Один пациент, получавший КОЛАЗАЛ 6,75 г/сут, и 3 пациента, получавшие КОЛАЗАЛ 2,25 г/ сут, прекратили лечение из - за побочных реакций. Кроме того, 2 пациента в каждой дозированной группе прекратили прием препарата из-за недостаточной эффективности.

Побочные реакции, о которых сообщили 3% или более педиатрических пациентов в обеих группах лечения в исследовании фазы 3, представлены в таблице 2.

Таблица 2: Эмерджентные побочные реакции, о которых сообщили ≥ 3% Пациентов в обеих группах Лечения в Контролируемом исследовании 68 педиатрических пациентов

Опыт Постмаркетингового Применения

При последующем одобрении применения бальсалазида в клинической практике были выявлены следующие побочные реакции:

миокардит, перикардит, васкулит, зуд, плевральный выпот, пневмония (с эозинофилией и без нее), альвеолит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, панкреатит и алопеция.

Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Эти побочные реакции были выбраны для включения из-за сочетания серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с бальсалазидом.

Печени

Постмаркетинговые побочные реакции гепатотоксичности были зарегистрированы для продуктов, которые содержат (или метаболизируются) мезаламин, включая повышенные функциональные тесты печени (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, щелочная фосфатаза, билирубин), желтуху, холестатическую желтуху, цирроз печени, гепатоцеллюлярное повреждение, включая некроз печени и печеночную недостаточность.. Некоторые из этих случаев были смертельными, однако в клинических испытаниях КОЛАЗАЛА не сообщалось о летальных исходах, связанных с этими побочными реакциями. Был также зарегистрирован один случай синдрома Кавасаки, который включал изменения функции печени, однако эта побочная реакция не была зарегистрирована в клинических испытаниях КОЛАЗАЛА

Сообщается, что 3-летний мальчик проглотил 2 г другого препарата мезаламина. Его лечили ипекаком и активированным углем без каких-либо побочных реакций.

Если возникает передозировка КОЛАЗАЛОМ, лечение должно быть поддерживающим, с особым вниманием к коррекции электролитных нарушений.

Капсулы КОЛАЗАЛА содержат порошок динатриевого бальсалазида, нерастворимого в кислоте и предназначенного для доставки в толстую кишку в виде интактного пролекарства. По достижении толстой кишки бактериальные азоредуктазы расщепляют соединение, высвобождая 5-АСА, терапевтически активную часть молекулы, и 4-аминобензоил-аланин. 5-АСА далее метаболизируется с образованием N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (N-Ac-5-АСА), второго ключевого метаболита.

Поглощение

Фармакокинетика бальсалазида и его основных метаболитов в плазме крови, полученная в перекрестном исследовании у здоровых добровольцев, представлена в таблице 3. В этом исследовании однократная пероральная доза КОЛАЗАЛА 2,25 г вводилась здоровым добровольцам в виде интактных капсул (3 х 750 мг) в условиях голодания, в виде интактных капсул (3 х 750 мг) после обезжиренной еды и без капсул (3 х 750 мг) в виде посыпки яблочного пюре.

Таблица 3: Фармакокинетика плазмы для Бальсалазида и Ключевых метаболитов (5—АСК и Н-АЦ-5 - АСК) при введении КОЛАЗАЛА После голодания, Обезжиренной еды и Содержимого препарата, посыпанного Яблочным пюре (Среднее Значение ± SD для)

Относительно низкая системная экспозиция наблюдалась во всех трех введенных условиях (голодание, кормление жирной пищей, посыпка яблочным пюре), что отражает переменную, но минимальную абсорбцию динатриевого бальсалазида и его метаболитов. Данные показывают, что как Cmax, так и AUClast были ниже, в то время как tmax был заметно увеличен при кормлении (высокожирная пища) по сравнению с условиями натощак. Более того, полученные данные свидетельствуют о том, что дозирование бальсалазида динатриевого в виде посыпки или в виде капсулы обеспечивает весьма вариабельные, но относительно сходные средние значения фармакокинетических параметров. Невозможно сделать вывод о том, как различия в системном воздействии бальсалазида и его метаболитов в данном исследовании могут предсказать клиническую эффективность при различных условиях дозирования (i.е., натощак, кормят жирной пищей или посыпают яблочным пюре), так как клиническая эффективность после введения динатриевого бальсалазида, как предполагается, в первую очередь обусловлена местным воздействием 5-АСК на слизистую оболочку толстой кишки.

В отдельном исследовании взрослых пациентов с язвенным колитом, получавших бальсалазид по 1,5 г два раза в день в течение более 1 года, системное воздействие препарата, основанное на средних значениях AUC, было до 60 раз больше (от 0,008 мкг•ч/мЛ до 0,480 мкг•ч/мЛ) по сравнению с таковым у здоровых лиц, получавших ту же дозу.

Распределение

Связывание balsalazide с белками плазмы человека было ≥ 99%.

Метаболизм

Продукты азоредукции этого соединения, 5-АСА и 4-аминобензоил-аланин, а также их N-ацетилированные метаболиты были идентифицированы в плазме, моче и кале.

Устранение

После однократного введения 2,25 г КОЛАЗАЛА (три капсулы по 750 мг) в условиях голодания у здоровых лиц среднее восстановление мочи бальсалазида, 5-АСК и N-Ac-5-АСК составило 0,20%, 0,22% и 10,2% соответственно.

В нескольких дозе исследовании у здоровых субъектов, получающих COLAZAL дозе 750 мг по две капсулы два раза в день (3 г/сутки) в течение 10 дней, значит, мочевого взыскании balsalazide, 5-АСК и N-АЦ-5-АСК составила 0,1%, 0% и 11,3%, соответственно. Во время этого исследования испытуемые получали свою утреннюю дозу через 0,5 часа после того, как их кормили стандартной едой, а испытуемые получали свою вечернюю дозу через 2 часа после того, как их кормили стандартной едой.

В исследовании с участием 10 здоровых добровольцев 65% однократной 2,25-граммовой дозы КОЛАЗАЛА было выделено в виде 5-АСА, 4-аминобензоил-аланина и N-ацетилированных метаболитов в кале, в то время как < 1% дозы было выделено в виде исходного соединения.

В исследовании, в котором изучалась диспозиция бальсалазида у пациентов, принимавших 3-6 г КОЛАЗАЛА ежедневно в течение более 1 года и находившихся в ремиссии язвенного колита, менее 1% пероральной дозы было восстановлено в виде интактного бальсалазида в моче. Менее 4% дозы было выделено в виде 5-АСК, в то время как 4-аминобензоил-аланин практически не обнаруживался в моче. Среднее мочевого возврат N-АЦ-5-АСК и N-ацетил-4-aminobenzoyl-с-аланин в составе < 16% и < 12% дозы balsalazide, соответственно. Исследования по восстановлению кала в этой популяции не проводились.

Педиатрическая популяция

В исследованиях педиатрических пациентов с легким и умеренным активным язвенным колитом, получавших три капсулы КОЛАЗАЛА по 750 мг 3 раза в день (6,75 г/сут) в течение 8 недель, устойчивое состояние было достигнуто в течение 2 недель, как это наблюдалось у взрослых пациентов. Аналогичным образом, фармакокинетика бальсалазида, 5-АСК и N-Ac-5-АСК характеризовалась очень большой межпопуляционной вариабельностью, которая также сходна с таковой у взрослых пациентов.

Пролекарственная часть, бальсалазид, по-видимому, проявляла дозозависимую (i.е., доза-линейная) кинетика у детей, а параметры системного воздействия (Cmax и AUC0-8) увеличивались почти пропорционально дозе после 6.75 г/сут против 2.дозы 25 г/сут. Однако абсолютная величина этих параметров воздействия была больше по отношению к взрослым. Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 26% и 102% больше, чем у взрослых пациентов в возрасте 6 лет..дозировка 75 г/ сут. Напротив, параметры системного воздействия активных метаболитов, 5-АСК и N-Ac-5-АСК, у педиатрических пациентов увеличивались менее чем пропорционально дозе после 6.доза 75 г/ сут против 2.доза 25 г/сут. Кроме того, величина этих параметров воздействия была снижена для обоих метаболитов по сравнению со взрослыми. Для метаболита, представляющего ключевую проблему безопасности с точки зрения системного воздействия, 5-АСК, Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 67% и 64% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 6 лет..дозировка 75 г/сут. Аналогично, для N-Ac-5-ASA Cmax и AUC0-8, наблюдаемые у педиатрических пациентов, были на 68% и 55% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 6 лет..дозировка 75 г/сут

Все фармакокинетические исследования с КОЛАЗАЛОМ характеризуются большой вариабельностью профилей плазмаконцентрации в зависимости от времени для бальсалазида и его метаболитов, поэтому оценки периода полураспада этих аналитов являются неопределенными.