Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 13.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Феназен показан для индукции ремиссии и консолидации у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (APL), которые невосприимчивы к или рецидивировали от ретиноидной и антрациклиновой химиотерапии и у которых APL характеризуется наличием транслокации t (15; 17) или экспрессия гена PML / RAR-альфа.
Рекомендуемая дозировка
График индукционной обработки
Администрирование Phenasen внутривенно в дозе 0,15 мг / кг в день, пока разделы или подразделы, не указанные в полной информации о назначении, не перечислены. ремиссия костного мозга. Не превышайте 60 доз для индукции.
График консолидации лечения
Начните консолидационное лечение через 3-6 недель после завершения индукционной терапии. Администрирование Феназена внутривенно в дозе 0,15 мг / кг в день в течение 25 доз в течение периода до 5 недель.
Корректировка дозы для негематологических побочных реакций
Если возникает тяжелая негематологическая побочная реакция (такая как неврологическая или дерматологическая токсичность), рассмотрите возможность отсрочки инфузии феназена до разрешения события (≤ 1-й степени).
Инструкции по приготовлению и внутривенному введению
Администрация
Администрирование Phenasen внутривенно в течение 1-2 часов. Продолжительность инфузии может быть увеличена до 4 часов, если наблюдаются острые вазомоторные реакции. Центральный венозный катетер не требуется.
Флакон Phenasen является однократным и не содержит консервантов. Неиспользованные порции каждого флакона следует выбросить правильно. Не смешивайте Феназен с другими лекарствами.
Восстановление
Развести Феназен с 100-250 мл 5% инъекции декстрозы, USP или 0,9% инъекции хлорида натрия, USP, используя правильную асептическую технику, сразу после извлечения из флакона. Не сохраняйте неиспользованные порции для последующего администрирования.
Процедуры безопасной обработки
Феназен является цитотоксическим препаратом. Следуйте применимым специальным процедурам обработки и утилизации.
Стабильность
После разбавления Phenasen химически и физически стабилен при хранении в течение 24 часов при комнатной температуре и 48 часов при охлаждении.
Феназен противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к мышьяку.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Синдром дифференциации APL
Девять из 40 пациентов с APL, получавших Phenasen, в дозе 0,15 мг / кг испытали синдром дифференциации APL. Высокие дозы стероидов вводились при первом подозрении на синдром дифференциации APL и, по-видимому, смягчают признаки и симптомы. При первых признаках, которые могут указывать на синдром (необъяснимая лихорадка, одышка и / или увеличение веса, аномальные аускультативные находки грудной клетки или рентгенологические нарушения) высокие дозы стероидов (дексаметазон 10 мг внутривенно в два раза в день) должно быть немедленно начато, независимо от количества лейкоцитов, и продолжалось не менее 3 дней или дольше, пока признаки и симптомы не уменьшились. Большинство пациентов не требуют прекращения терапии Феназеном во время лечения синдрома дифференциации APL.
Нарушения сердечной проводимости: Torsade de Pointes, полный сердечный блок и расширение QT
Сообщалось о пуантах Torsade и полном сердечном блоке. Может произойти удлинение QT / QTc. Шестнадцать из 40 пациентов (40%) имели по крайней мере одну трассировку ЭКГ с интервалом QTc более 500 мсек. Продление QTc наблюдалось между 1 и 5 неделями после инфузии феназена, а затем возвращалось к исходному уровню к концу 8 недель после инфузии феназена.
Перед началом терапии Феназеном следует провести ЭКГ с 12 свинцами и оценить сывороточные электролиты (калий, кальций и магний) и креатинин. Существующие нарушения электролита должны быть исправлены, и, если возможно, лекарства, которые, как известно, продлевают интервал QT, должны быть прекращены. Если невозможно прекратить взаимодействующее лекарство, часто выполняйте мониторинг сердца.
Мониторинг ЭКГ еженедельно и чаще для клинически нестабильных пациентов.
Для QTc более 500 мсек выполните корректирующие меры и пересмотрите QTc с серийными ЭКГ до начала Phenasen. Во время терапии Феназеном поддерживайте концентрации калия выше 4 мэкв / л и концентрации магния выше 1,8 мг / дл. Переоцените пациентов, которые достигают абсолютного значения интервала QT> 500 мсек, и немедленно исправьте сопутствующие факторы риска, если таковые имеются, в то время как следует учитывать риск / пользу продолжения и приостановки терапии Феназеном. Нет данных о влиянии феназена на интервал QTc во время инфузии.
Риск может быть увеличен при одновременном назначении Феназена с лекарственными средствами, которые могут привести к нарушениям электролита (таким как диуретики или амфотерицин В).
Канцерогенез
Активным ингредиентом феназена, триоксида мышьяка, является канцероген для человека. Мониторинг пациентов на предмет развития вторых первичных злокачественных новообразований.
Эмбрио-фетальная токсичность
Феназен может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Триоксид мышьяка был эмбриолетальным и тератогенным у крыс при введении в день беременности 9 в дозе, примерно в 10 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека в мг / м². Связанный трехвалентный мышьяк, арсенит натрия, вызывал тератогенность при введении во время беременности мышам в дозе, приблизительно в 5 раз превышающей прогнозируемую дозу для человека в мг / м², и у хомяков в внутривенной дозе, приблизительно эквивалентной прогнозируемой суточной дозе для человека на мг / м². Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам и мужчинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения феназеном.
Лабораторные тесты
Уровни электролита и глюкозы у пациента, а также печеночные, почечные, гематологические и коагуляционные профили следует контролировать не реже двух раз в неделю и чаще для клинически нестабильных пациентов во время фазы индукции и, по крайней мере, еженедельно во время фазы консолидации.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности с Phenasen не проводились при внутривенном введении.
Не было продемонстрировано, что триоксид мышьяка и трехвалентные арсенитные соли мутагенны для бактерий, дрожжей или клеток млекопитающих. Соли мышьяка являются кластогенными in vitro (фибробласт человека, лимфоциты человека, клетки яичника китайского хомяка, клетки легких китайского хомяка V79). Трехвалентный мышьяк вызывал увеличение частоты хромосомных аберраций и микроядер в клетках костного мозга мышей.
Влияние мышьяка на фертильность не было должным образом изучено.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Феназен может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Триоксид мышьяка был эмбриолетальным и тератогенным у крыс при введении в день беременности 9 в дозе, примерно в 10 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека в мг / м². Связанный трехвалентный мышьяк, арсенит натрия, вызывал тератогенность при введении во время беременности мышам в дозе, приблизительно в 5 раз превышающей прогнозируемую дозу для человека в мг / м², и у хомяков в внутривенной дозе, приблизительно эквивалентной прогнозируемой суточной дозе для человека на мг / м². Нет исследований у беременных женщин, использующих Phenasen. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Тем не менее, фоновый риск у населения США при серьезных врожденных дефектах составляет 2-4%, а выкидыш составляет 15-20% от клинически признанной беременности.
Данные
Человеческие данные
У одного пациента, который забеременел при приеме триоксида мышьяка, случился выкидыш.
Данные о животных
Исследования на беременных мышах, крысах, хомяках и приматах показали, что неорганические арсеналы пересекают плацентарный барьер при пероральном введении или инъекцией. Увеличение резорбции, дефектов нервной трубки, анофтальмии и микрофтальмии наблюдалось у крыс, которым вводили 10 мг / кг триоксида мышьяка в день беременности 9 (примерно в 10 раз больше рекомендуемой суточной дозы для человека в мг / м²). Аналогичные результаты были получены у мышей, которым вводили дозу 10 мг / кг соответствующего трехвалентного мышьяка, арсенита натрия (приблизительно в 5 раз превышающую прогнозируемую дозу для человека в мг / м²), в дни беременности 6, 7, 8 или 9. Внутривенная инъекция 2 мг / кг арсенита натрия (приблизительно эквивалентная прогнозируемой суточной дозе для человека в мг / м²) в день 7 беременности (наименьшая испытанная доза) привела к дефектам нервной трубки у хомяков.
Лактация
Мышьяк выделяется с грудным молоком. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от Phenasen, прекратите грудное вскармливание во время лечения Phenasen.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Женщины
Феназен может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения феназеном.
Мужчины
Мужчины с женщинами-сексуальными партнерами репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения феназеном.
Детская использования
Имеются ограниченные клинические данные о педиатрическом использовании феназена. Из 5 пациентов в возрасте до 18 лет (возрастной диапазон: от 5 до 16 лет), получавших Феназен, в рекомендуемой дозе 0,15 мг / кг / день 3 достигли полного ответа.
В дополнительном исследовании профиль токсичности, наблюдаемый у 13 педиатрических пациентов с APL в возрасте от 4 до 20 лет, получавших Феназен в дозе 0,15 мг / кг / день, был аналогичен наблюдаемому у взрослых пациентов. Ни один ребенок в возрасте до 4 лет не был зачислен в суд из-за редкости APL в этой возрастной группе.
Гериатрическое использование
Клинические испытания феназена (триоксида мышьяка) не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые субъекты. Внимательно следите за пожилыми пациентами, отражая большую частоту снижения функции печени и почек, сопутствующего заболевания или другой медикаментозной терапии в этой группе населения.
Пациенты с почечной недостаточностью
Воздействие триоксида мышьяка может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) должны контролироваться на токсичность, когда эти пациенты получают Феназен, и может потребоваться снижение дозы.
Использование Phenasen у пациентов на диализе не было изучено.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Поскольку ограниченные данные доступны по всем группам печеночной недостаточности, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Феназена у пациентов с печеночной недостаточностью. Мониторинг пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью), которых лечат феназеном от токсичности.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других местах маркировки.
- Синдром дифференциации APL
- Нарушения сердечной проводимости: Torsade de Pointes, полный сердечный блок и расширение QT
- Канцерогенез
- Эмбрио-фетальная токсичность
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Информация о безопасности была доступна для 52 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным APL, которые участвовали в клинических испытаниях Phenasen. Сорок пациентов в исследовании фазы 2 получили рекомендуемую дозу 0,15 мг / кг, из которых 28 завершили как циклы индукции, так и консолидации. Еще 12 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным APL получали дозы, обычно аналогичные рекомендуемой дозе. Большинство пациентов испытывали некоторую токсичность, связанную с наркотиками, чаще всего лейкоцитоз, желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, диарея и боли в животе), усталость, отек, гипергликемия, одышка, кашель, сыпь или зуд, головные боли и головокружение. Эти побочные эффекты не были постоянными или необратимыми, и при этом они обычно не требуют прерывания терапии.
Серьезные неблагоприятные события (SAE), класс 3/4 в соответствии с версией 2 Общих критериев токсичности NCI, были распространены. Эти SAE, приписываемые Phenasen в исследовании фазы 2 у 40 пациентов с рефрактерным или рецидивирующим APL, включали синдром дифференциации APL (n = 3), гиперлейкоцитоз (n = 3), интервал QTc ≥ 500 мсек (n = 16, 1 с torsade de pointes), атриальные дисритмии (n = 2).
В таблице 1 описаны побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов в возрасте от 5 до 73 лет, получавших APL с феназеном в рекомендуемой дозе в размере 5% или более. Подобные профили нежелательных явлений наблюдались в других группах пациентов, получавших Феназен.
Таблица 1: Неблагоприятные события (любой класс), происходящие у ≥ 5% из 40 пациентов с APL, которые получили феназен (триоксид мышьяка), инъекция в дозе 0,15 мг / кг / день
Системный класс органов Неблагоприятное событие | Все неблагоприятные события, любой класс | 3/4 класс События | ||
n | % | n | % | |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||||
Усталость | 25 | 63 | 2 | 5 |
Пирексия (лихорадка) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Отек - неспецифический | 16 | 40 | ||
Строгости | 15 | 38 | ||
Боль в груди | 10 | 25 | 2 | 5 |
Боль в месте инъекции | 8 | 20 | ||
Боль - неспецифическая | 6 | 15 | 1 | 3 |
Эритема в месте инъекции | 5 | 13 | ||
Отек в месте инъекции | 4 | 10 | ||
Слабость | 4 | 10 | 2 | 5 |
Кровотечение | 3 | 8 | ||
Увеличение веса | 5 | 13 | ||
Потеря веса | 3 | 8 | ||
Гиперчувствительность к лекарствам | 2 | 5 | 1 | 3 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Тошнота | 30 | 75 | ||
Анорексия | 9 | 23 | ||
Аппетит уменьшился | 6 | 15 | ||
Диарея | 21 | 53 | ||
Рвота | 23 | 58 | ||
Боль в животе (нижняя и верхняя) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Болит горло | 14 | 35 | ||
Запор | 11 | 28 | 1 | 3 |
Свободные табуретки | 4 | 10 | ||
Диспепсия | 4 | 10 | ||
Оральный вздутие живота | 3 | 8 | ||
Фекальное недержание | 3 | 8 | ||
Желудочно-кишечные кровоизлияния | 3 | 8 | ||
Сухой рот | 3 | 8 | ||
Нежность брюшной полости | 3 | 8 | ||
Диарея геморрагическая | 3 | 8 | ||
Вздутие живота | 3 | 8 | ||
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Гипокалиемия | 20 | 50 | 5 | 13 |
Гипомагниемия | 18 | 45 | 5 | 13 |
Гипергликемия | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT увеличился | 8 | 20 | 2 | 5 |
Гиперкалиемия | 7 | 18 | 2 | 5 |
АСТ увеличился | 5 | 13 | 1 | 3 |
Гипокальциемия | 4 | 10 | ||
Гипогликемия | 3 | 8 | ||
Ацидоз | 2 | 5 | ||
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 24 | 60 | 1 | 3 |
Бессонница | 17 | 43 | 1 | 3 |
Парестезия | 13 | 33 | 2 | 5 |
Головокружение (исключая головокружение) | 9 | 23 | ||
Tremor | 5 | 13 | ||
Convulsion | 3 | 8 | 2 | 5 |
Сонливость | 3 | 8 | ||
Кома | 2 | 5 | 2 | 5 |
Респираторный | ||||
Кашель | 26 | 65 | ||
Одышка | 21 | 53 | 4 | 10 |
Носовое кровотечение | 10 | 25 | ||
Гипоксия | 9 | 23 | 4 | 10 |
Плевральный выпот | 8 | 20 | 1 | 3 |
Пост носовой капли | 5 | 13 | ||
Хрипит | 5 | 13 | ||
Снижение звуков дыхания | 4 | 10 | ||
Крепитации | 4 | 10 | ||
Дождь | 4 | 10 | ||
Hemoptysis | 3 | 8 | ||
T achypnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Дерматит | 17 | 43 | ||
Зуд | 13 | 33 | 1 | 3 |
Экхимоз | 8 | 20 | ||
Сухая кожа | 6 | 15 | ||
Эритема - неспецифическая | 5 | 13 | ||
Повышенное потоотделение | 5 | 13 | ||
Отек лица | 3 | 8 | ||
Ночные поты | 3 | 8 | ||
Petechiae | 3 | 8 | ||
Гиперпигментация | 3 | 8 | ||
Неспецифические поражения кожи | 3 | 8 | ||
Urticaria | 3 | 8 | ||
Местное отшелушивание | 2 | 5 | ||
Отек век | 2 | 5 | ||
Сердечные расстройства | ||||
T achycardia | 22 | 55 | ||
ECG QT скорректированный интервал продлен> 500 мсек | 16 | 40 | ||
Сердцебиение | 4 | 10 | ||
ЭКГ ненормальный, кроме удлинения интервала QT | 3 | 8 | ||
Инфекции и заражения | ||||
Синусит | 8 | 20 | ||
Герпес симплекс | 5 | 13 | ||
Инфекция верхних дыхательных путей | 5 | 13 | 1 | 3 |
Бактериальная инфекция - неспецифическая | 3 | 8 | 1 | 3 |
Опоясывающий лишай | 3 | 8 | ||
Назофарингит | 2 | 5 | ||
Оральный кандидоз | 2 | 5 | ||
Сепсис | 2 | 5 | 2 | 5 |
Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные расстройства | ||||
Arthralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Миалгия | 10 | 25 | 2 | 5 |
Боль в костях | 9 | 23 | 4 | 10 |
Боль в спине | 7 | 18 | 1 | 3 |
Боль в шее | 5 | 13 | ||
Боль в конечности | 5 | 13 | 2 | 5 |
Гематологические нарушения | ||||
Лейкоцитоз | 20 | 50 | 1 | 3 |
Анемия | 8 | 20 | 2 | 5 |
Тромбоцитопения | 7 | 18 | 5 | 13 |
Фебрильная нейтропения | 5 | 13 | 3 | 8 |
Нейтропения | 4 | 10 | 4 | 10 |
Распространенная внутрисосудистая коагуляция | 3 | 8 | 3 | 8 |
Лимфаденопатия | 3 | 8 | ||
Сосудистые нарушения | ||||
Гипотония | 10 | 25 | 2 | 5 |
Промывка | 4 | 10 | ||
Гипертония | 4 | 10 | ||
Паллор | 4 | 10 | ||
Психические расстройства | ||||
Тревога | 12 | 30 | ||
Депрессия | 8 | 20 | ||
Агитация | 2 | 5 | ||
Путаница | 2 | 5 | ||
Глазные расстройства | ||||
Раздражение глаз | 4 | 10 | ||
Размытое зрение | 4 | 10 | ||
Сухой глаз | 3 | 8 | ||
Болезненный красный глаз | 2 | 5 | ||
Почечные и мочевые расстройства | ||||
Почечная недостаточность | 3 | 8 | 1 | 3 |
Почечная недостаточность. | 3 | 8 | ||
Олигурия | 2 | 5 | ||
Недержание мочи | 2 | 5 | ||
Расстройства репродуктивной системы | ||||
Вагинальное кровоизлияние | 5 | 13 | ||
Межменструальное кровотечение | 3 | 8 | ||
Нарушения слуха | ||||
Ушная боль | 3 | 8 | ||
Звон в ушах | 2 | 5 |
Сообщалось о следующих дополнительных нежелательных явлениях, связанных с лечением феназеном у 13 педиатрических пациентов (определяется как возраст от 4 до 20 лет): желудочно-кишечный тракт (дисфагия, воспаление слизистой оболочки / стоматит, ротоглоточная боль, цецит) нарушения обмена веществ и питания (гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, и липаза увеличилась) сердечная недостаточность застойная, дыхательный (острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, пневмонит, отек легких, дыхательная недостаточность, синдром капиллярной утечки) невралгия, и энурез. Отек легких (n = 1) и цецит (n = 1) считались серьезными реакциями.
Опыт постмаркетинга
Следующие реакции были зарегистрированы в клинических испытаниях и / или во всем мире послепродажного надзора. Поскольку о них сообщают из населения неизвестного размера, точные оценки частоты не могут быть сделаны.
Заказы кардиологов : желудочковая экстрасистолия в сочетании с пролонгацией QT и желудочковая тахикардия в сочетании с пролонгацией QT.
Расстройства нервной системы : периферическая невропатия
Гематологические расстройства : панцитопения
Расследования: гамма-глутамилтрансфераза увеличилась
Респираторные, грудной и средостения расстройства : Синдром дифференциации, такой как синдром ретиновой кислоты, был зарегистрирован при использовании Phenasen для лечения злокачественных новообразований, отличных от APL
Проявления
Проявления передозировки феназена (триоксида мышьяка) включают судороги, мышечную слабость и спутанность сознания.
Управление
Если симптомы передозировки феназена (триоксида мышьяка) развиваются, инъекцию следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность хелатирования.
Обычный протокол острой интоксикации мышьяком включает димеркапрол, вводимый в дозе 3 мг / кг внутримышечно каждые 4 часа, пока не уменьшится непосредственная опасная для жизни токсичность. После этого можно вводить пеницилламин в дозе 250 мг перорально, максимум до четырех раз в день (≤ 1 г в день).
Сердечная электрофизиология
Специальное исследование QTc не было выполнено с Phenasen. Однако в исследовании Phenasen на одной руке (0,15 мг / кг в день) у 16 из 40 пациентов (40%) интервал QTc превышал 500 мсек. Продление QTc наблюдалось между 1 и 5 неделями после инфузии феназена, а затем возвращалось к исходному уровню к концу 8 недель после инфузии феназена.
Неорганическая лиофилизированная форма триоксида мышьяка при попадании в раствор немедленно образует продукт гидролиза мышьяковой кислоты (AsIII). В видеIII является фармакологически активным видом триоксида мышьяка. Монометиларсоновая кислота (ММАV) и диметиларсиновая кислота (ДМАV) являются основными пятивалентными метаболитами, образующимися во время метаболизма, в дополнение к мышьяковой кислоте (AsV) продукт как окисление. Фармакокинетика мышьяковых видов ([AsIII], [КакV], [ММАV], [DMAV]) были определены у 6 пациентов с АПЛ после приема один раз в день 0,15 мг / кг в течение 5 дней в неделю. В общем диапазоне однократных доз от 7 до 32 мг (вводится в виде 0,15 мг / кг) системное воздействие (AUC) представляется линейным. Пиковые концентрации мышьяковой кислоты в плазме (AsIII), основные активные мышьяковые виды были достигнуты в конце инфузии (2 часа). Концентрация As в плазме снижается двухфазным образом со средним периодом полувыведения от 10 до 14 часов и характеризуется начальной фазой быстрого распределения, за которой следует более медленная конечная фаза элиминации. Ежедневное воздействие AsIII (среднее значение AUC0-24) составляло 194 нг · ч / мл (n = 5) в день 1 цикла 1 и 332 нг · ч / мл (n = 6) в день 25 цикла 1, что представляет собой приблизительно 2-кратное накопление. Первичные пятивалентные метаболиты, ММАV и DMAVмедленно появляются в плазме (приблизительно через 10-24 часа после первого введения триоксида мышьяка), но из-за более длительного периода полураспада накапливаются больше при многократном дозировании, чем AsIII Средние расчетные конечные периоды полувыведения метаболитов ММА.V и DMAV 32 часа и 72 часа соответственно. Приблизительное накопление варьировалось от 1,4 до 8 раз после многократного введения по сравнению с однократным введением дозы. В видеV присутствует в плазме только на относительно низких уровнях.
Распределение
Объем распределения (Vss) для AsIII большой (в среднем 562 л, N = 10), что указывает на то, что AsIII широко распространен по тканям организма. Vss также зависит от массы тела и увеличивается с увеличением массы тела.
Метаболизм
Большая часть какIII распределяется по тканям, где его метилируют, до менее цитотоксических метаболитов, монометиларсоновой кислоты (ММАV) и диметиларсиновая кислота (ДМАV) метилтрансферазами преимущественно в печени. Метаболизм триоксида мышьяка также включает окисление AsIII к какV, которые могут происходить в многочисленных тканях посредством ферментативных или неферментативных процессов. В видеV присутствует в плазме только на относительно низких уровнях после введения триоксида мышьяка.
Экскреция
Приблизительно 15% введенной дозы феназена выводится с мочой в неизмененном видеIII Метилированные метаболиты As.III (ММАV, DMAV) в основном из организма с мочой. Общий клиренс AsIII составляет 49 л / ч, а почечный клиренс - 9 л / ч. Клиренс не зависит от массы тела или дозы, вводимой в диапазоне 7-32 мг.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику АIII, КакVи пятивалентные метаболиты ММАV и DMAV был оценен у 20 пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Пациенты были классифицированы как имеющие нормальную почечную функцию (клиренс креатинина [CrCl]> 80 мл / мин, n = 6), умеренную почечную недостаточность (CrCl 50-80 мл / мин, n = 5), умеренную почечную недостаточность (CrCl 30-49 мл / мин, n = 3). После двухкратного еженедельного введения 0,15 мг / кг в течение 2-часовой инфузии среднее значение AUC0-∞ для AsIII был сопоставим среди нормальных, легких и умеренных групп почечной недостаточности. Однако в группе тяжелой почечной недостаточности среднее значение AUC0-∞ для AsIII был примерно на 48% выше, чем в нормальной группе.
Системное воздействие ММАV и DMAV как правило, больше у пациентов с почечной недостаточностью; однако клинические последствия этого повышенного воздействия не известны. В видеV уровни в плазме обычно были ниже предела количественного анализа у пациентов с нарушенной функцией почек. Использование триоксида мышьяка у пациентов на диализе не изучалось.
Печеночная недостаточность
Эффект фармакокинетики АIII, КакVи пятивалентные метаболиты ММАV и DMAV был оценен после введения 0,25-0,50 мг / кг триоксида мышьяка у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Пациенты были классифицированы как имеющие нормальную печеночную функцию (n = 4), легкую печеночную недостаточность (класс А по Чайлд-Пью, n = 12), умеренную печеночную недостаточность (класс по Чайлд-Пью B, n = 3) или тяжелую печеночную недостаточность (Чайлд-Пью класс C, n = 1). Нет четкой тенденции к увеличению системного воздействия AsIII, КакVММАV или DMAV наблюдалось с понижением уровня функции печени, что оценивалось по нормированной дозе (на мг) AUC в группах с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Тем не менее, у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью средние значения AUC0-24 и Cmax, нормированные по дозе, были на 40% и 70% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Средние дозонормализованные уровни в плазме для обоих ММАV и DMAV у этого пациента с тяжелыми нарушениями гепатита было в 2,2 и 4,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Педиатрические пациенты
После внутривенного введения 0,15 мг / кг / день триоксида мышьяка у 10 пациентов с APL (средний возраст = 13,5 года, диапазон 4-20 лет) ежедневное воздействие AsIII (среднее значение AUC0-24 ч) составляло 317 нг · ч / мл в первый день цикла 1.